1、 Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine概述概述n病毒性肝炎（病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起）由多种肝炎病毒引起的一组传染病的一组传染病n以肝脏炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主n主要通过口或体液而传播主要通过口或体液而传播n主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见n甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎n乙、丙、丁型
2、肝炎：慢性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化肝硬化重型肝炎重型肝炎/肝肝细胞癌细胞癌Viral Hepatitis - Historical Perspective病原学：病原学：HBV一般情况一般情况 n嗜肝嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus）科）科n动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型）、鸭乙型肝炎病毒（肝炎病毒（DHBV）n易感动物：黑猩猩易感动物：黑猩猩n对外界抵抗力很强对外界抵抗力很强病原学：病原学：HBV结构结构 nHBV颗粒形式颗粒形式 小球形颗粒小球形颗粒，直径约，直径约22n
3、m，由，由HBsAg组成组成 柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约22nm，长度约，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成 大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒颗粒），完整的病毒体，直径），完整的病毒体，直径42nmn包膜包膜：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚厚7nmn核心核心：直径：直径28nm，含环状双股，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和和HBV DNAP 图图 HBsAg的发现者的发现者Blumberg教授教授图图 血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图图图 血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图图图 血液中血液中HB
4、V颗粒电镜图颗粒电镜图中中表面表面抗原抗原核壳体核壳体DNA多聚酶多聚酶被膜被膜基因组基因组DNA小小表面抗原表面抗原RNA引物引物大大表面抗原表面抗原HBV模式图模式图图图 HBV基因组结构图基因组结构图图图 HBV基因组结构图基因组结构图图图 HBV HBsAg结构图结构图病原学：病原学：HBV DNA及其编码抗原及其编码抗原n约约3.2kb，环状部分双股，环状部分双股DNAn4个开放读码区（个开放读码区（S、C、P、X 区）区）nS区：前区：前S1、前、前S2、S基因基因前前S1、前、前S2蛋白、蛋白、HBsAgnC区：编码区：编码HBcAgn前前C区：编码区：编码HBeAgnP区：编码
5、区：编码DNAPnX区：编码区：编码HBxAg 反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录n传染性标志：传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前、前S1蛋白蛋白、前、前S2蛋白（后蛋白（后2项已趋于否定）项已趋于否定） HBV标志物的俗称标志物的俗称n“大三阳大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）n“小三阳小三阳”：HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“大小三阳大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗- HBc（+）n“小二阳小二阳”： HBsAg、抗、抗-HBc（+）HBeAg半定量与半定量与HBsAg定量定量 n半定量：半
6、定量： - 样本吸光度与临界值比值（样本吸光度与临界值比值（S/CO） - 临界值指数（临界值指数（COI）n定量：定量： - HBsAg/抗抗- HBs：分别用：分别用IU和和mIU - HBeAg半定量半定量：保罗埃利赫研究所（：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，参考物质制定标准曲线， 称称PEIUnHBsAg亚型亚型 - ad (1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml)HBV基因型（基因型（A-H）：地理分布）：地理分布nA
7、型型 北欧、西欧、美国北欧、西欧、美国nB型型 东南亚东南亚nC型型 远东远东nD型型 地中海区、中东、印度地中海区、中东、印度nE型型 南美、中美、印度南美、中美、印度nG型型 美国、法国美国、法国nH型型 墨西哥、南美墨西哥、南美n我国我国 北方以北方以C型为主，南方以型为主，南方以B型为主型为主病原学：病原学：HBV DNA复制过程复制过程n正股（短链）在正股（短链）在DDDP作用下先延伸成作用下先延伸成共价闭合环状共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA）n以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录
8、成复制中间复制中间体体（前基因组前基因组RNA）n以此为模板在病毒以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代作用下逆转录成第一股子代DNAn前基因组前基因组RNA模板即被病毒模板即被病毒RNA酶酶H降解降解n在在DDDP作用下以第一股子代作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股为模板合成第二股子代子代DNAn双股双股DNA部分环化部分环化图图 HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前前S2; LHBsAg: HBsAg+前前S2+前前S1病原学：病原学：HBV基因组的变异基因组的变异 nmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中
9、间体进行逆转录缺乏校对酶nHBV DNA序列易发生变异序列易发生变异nS区变异：区变异：HBsAg亚型转变及血清亚型转变及血清HBsAg阴阴性性CHBnP区变异：区变异：HBV复制停止，复制停止，YMDD变异变异nX区变异：区变异：HBxAg合成障碍合成障碍n前前C区变异：区变异：HBeAg阴性抗阴性抗-HBe阳性阳性CHB30年前30年以来预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA 1981-11-17）认知与监测HBV感染与HCC密切相关首次发现HBV DNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBV DNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法30年前：乙肝研究大事记1981年美国FD
10、A批准首个HBV疫苗 名为Heptavax-B 该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为可以有效的预防HBVSchmeck HM Jr. New York Times. November 17, 1981.THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of researc
11、h and development. It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus, a major cause of liver disease throughout the word.预防30年前30年以来1981年HBsAg携带者发生HCC风险显著增高Beasley RP, et al. Lancet. 1981;2:1129-1133. 1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者 至1980.12.31随访
12、结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者 HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223死亡原因及入组时不同死亡原因及入组时不同HBsAg情况情况RR=223认知与监测HBsAg status on recruitmentCause of deathPopulationat riskPHC incidence*PHCCirrhosisOtherHBsAg-positive40174834541158HBsAg-negative12199192355Total411924722707181*Incidence of death from PHC pe
13、r 100 000 during the time of the study.30年前30年以来1982年首次发现HBV DNA复制的逆转录过程含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒进入细胞、DNA形成转录的DNA模板转录全长+RNA链“前基因组”装配含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体含全长负链的过渡期核壳体逆转录负链DNA，前基因组降解含有装配信号的核壳体延长链合成、装配信号细胞外病毒颗粒获得包膜、释放Summers J, Mason WS. Cell. 1982;29:403-415.30年前30年以来认知与监测1987年应用分子杂交定量技术检测HBV DNAn1987年Urdea
14、等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branched DNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组n基于bDNA的第一代Bayer Versant HBV DNA 1.0检测系统的下限仅为 100,000 Eq/mL（相当于106 copies/mL左右）1. Urdea MS, et al. Gene. 1987;61:253-264. 2. Hendricks DA, et al. Am J Clin Pathol. 1995;104:537-546.3. Tsongalis GJ. Am J Clin Pathol. 2006;126:448-453. 4. Gr
15、etch DR, et al. Ann Intern Med. 1995; 123: 321-329.类似的分子杂交定量技术还包括双抗体夹心法（Digene Hybrid Capture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1 pg/mL（5.5105 copies/mL）认知与监测1. Hoffnagle JH, et al. Annals of Internal Medicine. 1981;94:744-748. 2. Yim HJ, Lok AS. Hepatology. 2006;43:S173-S181.慢性HBV感染的自然病程可以划分为两个阶段 25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线
16、时所有患者HBsAg及HBeAg阳性 随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者治疗与管理CASE NUMBERAnti-HBeHBeAgNormal ALTAbnormal ALTYEARS FOLLOWED251110916151413121918172024232221876543210 1 2 3 4 5 6 7Seroconversion from Hepatitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hep
17、atitis1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到抑制30年前30年以来1980s慢乙肝缺乏有效的治疗方式n休息n饮食n肝移植？n药物？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂治疗与管理30年前30年以来?预防疫苗预防的长期成果？?认知与监测HBV导致乙肝疾病进展的机制？能监测疾病进展/指导临床管理的替代指标？高灵敏度，宽动态范围的HBV DNA检测技术？?治疗与管理能延缓疾病进展的有效治疗药物？30年前30年前：遗留的待解决问题30年前30年以来30年前30年以来30年前30年以来30年以来：乙肝研究大事记预防预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对
18、疾病进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展2004年乙肝疫苗显著降低HBsAg阳性率台湾HBV疫苗接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划 1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行 接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。 乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护 在疫苗计划实施后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗1999：15岁以下接种疫苗2004：20岁以下接种
19、疫苗Ni YH, et al. Gastroenterology. 2007;132:1287-1293.预防30年前30年以来11-23-45-67-89-1011-1213-1415-1718-1920-2122-2324-2526-2728-29Age（years）HBsAg阳性率1989198420041994199920151050HBsAg Positivity(%)预防2004年乙肝疫苗的普及降低HCC发生率HCC发生率/每100000患者年出生时间Chang MH, et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101:1348-1355. 乙肝疫苗的普及降低
20、儿童及年輕成人的HCC发生率HCCHCC发生率发生率预防30年前30年以来预防2000s 更深入了解HBV与HCC的关系 直接因素直接因素HBV -DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能细胞基因附近HBx 蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子 间接因素间接因素与慢性HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化Blum HE, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(Suppl 3):S413-S420.认知与监测30年前30年以来 2010sH
21、CC多因素风险模型及评分Yang HI, et al. Lancet Oncol. 2011;12(6):568-74.台湾研究，将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列，纳入1505例慢乙肝患者对性别、年龄、ALT水平、HBeAg情况及HBV DNA水平进行风险预测指标评分，以期在临床中评估患者发生HCC的风险认知与监测30年前30年以来Hazard ratio(95%Cl) coefficientp valueRisk scoresexFemale1.001.00.0Male2.2(1.4-3.4)0.787980.00042Age(years)Per 5years1.64(1.4
22、8-1.81)0.492950.0001130-34.035-39.140.44.245.49.350-54.455-59.560-65.6ALT(U/L)151.001.00.015-441.5(1.0-2.2)0.388230.05591452.6(1.5-4.4)0.963110.00032HBeAgNegative1.001.00.0Positive2.3(1.3-3.8)0.813080.00262HBV DNA level(copies per mL)300(undetectable)1.001.00.0300-99991.1(0.4-2.9)0.116480.8063010 00
23、0-99 9993.7(1.6-8.5)1.314670.00173100 000-999 9999.7(4.4-21.3)2.270280.000151068.1(3.5-19.0)2.092580.00014*亚洲HBeAg阴性患者随访的建议路线图(含HBsAg水平) 研究显示了研究显示了HBsAgHBsAg水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息台湾台湾HBV DNAHBV DNA 2000 IU/mL 2000 IU/mL的的HBeAgHBeAg阴性患者，平均随访阴性患者，平均随访1313年年 (n=106
24、8)(n=1068)2000 IU/mL2000 IU/mLHBV DNAHBV DNA2000 IU/mL2000 IU/mLALTALT正常正常异常异常HBsAgHBsAg1000 IU/mL1000 IU/mL1000 IU/mL1000 IU/mL7.3%7.3%49.3%49.3%19.2%19.2%22.9%22.9%Tseng TC, et al. Hepatology. 2013;57:441-450.亚洲亚洲HBeAg(-)HBeAg(-)HBVHBV感染者感染者认知与监测在HBV DNA低水平(2000 IU/mL)患者中HBsAg水平是一项重要的风险因素Tseng TC,
25、 et al. Gastroenterology. 2012;142:1140-1149. Chan HL. Gastroenterology. 2012;142:1057-1060.ERADICATE-B (2688名HBV感染者)单变量分析显示风险升高5倍认知与监测重新划分重新划分21652165名名HBeAg(-)HBeAg(-)患者的患者的HCCHCC风险等级风险等级Tseng TC and Kao JH. J Infect Dis 2013 (in press)认知与监测Group低低中高中高高高中中HBsAg(IU/mL)HBV DNA(IU/mL)20002000-19,9992
26、000-19,9992000-19,999200010001000100-1000100020,000-199,999200,000P.0013025201510500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22随访年数肝细胞癌累积发生率(%)累累计风险评计风险评分分HCC风险风险At 3rd yearAt 5th year At 10th year 00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.0%20.0%0.0%0.0%30.0%0.0%0.0%40.0%0.0%0.1%50.0%0.0%0.1%60.0%0.1%0.2%70.0%0.1%0.4%80.1%0.2%0.7
27、%90.1%0.4%1.2%100.2%0.7%2.1%110.4%1.2%3.5%120.7%2.1%5.9%131.2%3.5%9.9%142.1%5.9%16.4%153.6%9.9%26.4%166.1%16.4%40.9%1710.2%26.4%59.4%REACH-B II风险评分及其对应HCC风险风险风险因素因素风险评风险评分分性性别别 女性女性0 男性男性2年年龄龄 30-340 35-391 40-442 45-493 50-544 55-595 60-65 6ALT, U/L 150 15-441 452HBeAg/HBV DNA/HBsAg Negative/104/10
28、00 Negative/104/100-9993 Negative/104/10003 Negative/104-106/=F1(0.90)=F2(0.88)=F3(0.91)=F4(0.99)1990s2000s慢乙肝抗病毒治疗药物发展史IFN 1998LAM200220052008PegIFNADVETVLdTTDF20061991Lai M, Liaw YF. Clin Liver Dis. 2010;14:531-546.治疗与管理30年前30年以来1998年LAM治疗慢乙肝1年临床结果公布LAM可有效抑制HBV，标志着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生Lai CL, et al.
29、N Engl J Med. 1998;339:61-68.LAMLAM治疗治疗1 1年年HBV DNAHBV DNA水平显著降低水平显著降低HBV DNA下降比例（P0.001 vs LAM 100mg/25mg）治疗与管理30年前30年以来LAMLAM有效改善患者炎症坏死及纤维化有效改善患者炎症坏死及纤维化改善比例（%）恶化比例（%）炎症坏死活性纤维化LAM, 100mg（P0.001 vs 安慰剂）LAM, 25mg （P=0.001 vs 安慰剂）安慰剂2000sLAM耐药问题出现 数据来自回顾性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治疗6年，200例接受安慰剂治疗1年
30、 治疗过程中，发生LAM耐药突变的患者比例逐年增加，且影响患者的预后Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722.患者比例治疗与管理30年前30年以来2000s更强效、低耐药的ETV/TDF上市带来新希望30年前30年以来治疗与管理1321%LAM48-52周ADV48周ETV48周LdT52周TDF48周7172%6371%3640%6771%8890%60%88%76%93%血清HBV DNA不可测的患者比例非头对头比较Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6(3):531-561.疾病进展定义为：进展
31、为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起的死亡下降下降55.6%疾病进展发生率（）疾病进展发生率（）P = 0.001拉米夫定7.8%安慰剂17.7%月0612363024185101520250Liaw YF,et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-31.30年前30年以来治疗与管理2004年4006研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展2010s核苷类药物长期治疗可以降低HCC风险对照 (n=316)ETV (n=316)P 0.001治疗期(年)HCC累积发生率 (%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.
32、7%2.5%1.2%0.7%ETV组和非治疗对照组HCC累积发生率比较 Hosaka T, et al. Hepatology. 2012. Epub ahead of print入组472例ETV0.5mg治疗的慢乙肝患者，平均随访3.2年,回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，ETV长期治疗可以显著降低慢乙肝患者HCC发生风险治疗与管理30年前30年以来2000s慢乙肝临床实践指南的发展20012005200720042006200820032000200920102012APASLAASLD中国指南中国指南美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范APASLAASLD
33、美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范APASL美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范AASLDEASLAPASLAPASL 2012 EASLAASLDEASL 2012治疗与管理30年前30年以来2000s指南对于治疗目标的更新变化总体治疗目标总体治疗目标短期目标短期目标长期长期/最终目标最终目标清除或持续抑制HBV减少肝炎活动，防止肝脏失代偿，确保HBeAg血清学转换和/或HBV DNA消失及ALT复常防止ALT复燃、肝硬化和/HCC，最终延长生存期减少肝炎活动，防止肝脏纤维化和/失代偿，确保持续HBV DNA的消失及ALT的正常防止ALT复燃(可导致肝脏失代偿)、肝硬化和/HCC，最终延长生存期确
34、保HBV DNA的持续抑制、ALT复常及防止失代偿减少肝脏炎症坏（初始应答），炎症坏死及纤维化（持续应答）防止肝脏失代偿、减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期(持久应答)持续抑制HBV复制达到“初始应答”的HBeAg血清学转换和/或HBV DNA抑制、ALT复常并防止失代偿；确保“持续应答”减少肝脏炎症坏死及纤维化达到“持久应答”从而防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/HCC，延长生存期防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期APASL 2000APASL2003APASL 2005APASL 2008APASL 201230年前30年以来治疗与管理200
35、0s达到治疗终点需要持续的病毒学应答满意终点满意终点HBeAg(-)及HBeAg(+)持续持续抗HBe血清学转换的患者，停药后持续持续的病毒学及生化学应答的病毒学及生化学应答现实终点现实终点未获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者及HBeAg(-)患者，长长期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（HBV DNA不可测）不可测）理想终点理想终点停药后持续的持续的HBsAg消失消失，伴或不伴HBs抗体出现European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012;57(1):167-185
36、.治疗与管理30年前30年以来HCC风险分层:定性分析HBV因素定量分析HBV因素HCC风险干预:慢性乙型肝炎治疗指南HCC风险的改变:长期抑制HBV DNA (NAs)降低HBsAg水平 (IFN)改变临床结局:预防HCC的发生HCC风险因素的评估与改变Lin CL, Kao JH. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28:10-17.治疗与管理?预防是否能够消灭乙肝？?认知能否更早预知HCC风险？?治疗慢乙肝是否需要终生治疗？新靶点药物？?监测与管理更好的监测疾病进展/指导临床管理的指标？30年后30年后：本世纪遗留的待解决问题30年前30年以来结论30年来慢乙肝
37、防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物的长期治疗可以改善患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来尚有很多未解决的问题待进一步研究慢性乙型肝炎患者的免疫评估慢性乙型肝炎患者的免疫评估问题与展望问题与展望 主要内容主要内容一一. .背景背景二二. .三三. .CHB患者免疫评估指标患者免疫评估指标四四. .CHB患者免疫评估策略患者免疫评估策略 CHB患者的免疫特点患者的免疫特点q我国是乙肝高发区, HBV的携带率在7.2%左右。q90%的肝癌病人与HBV的感染有关。q目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足
38、。q提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。 背景背景nHBVHBV感染后的不同结局感染后的不同结局: :nsomesome 有效控制感染有效控制感染 清除血液中的病毒清除血液中的病毒 临床表现临床表现 无症状肝病无症状肝病/ /急性肝炎急性肝炎nsomesome 不能有效清除病毒不能有效清除病毒 慢性感染慢性感染 大多数大多数 无症状、无生命威胁的肝病无症状、无生命威胁的肝病 10-30% 10-30% 发展为肝硬化，发展为肝硬化，有可能进展为肝癌有可能进展为肝癌nHBVHBV慢性感染在成人感染中比例低（慢性感染在成人感染中比例低（5%5%或更低）或更低） n年龄和感
39、染途径会影响结果年龄和感染途径会影响结果 n新生儿感染新生儿感染（垂直传播）（垂直传播） 引起高比率的引起高比率的HBVHBV背景背景慢性感染慢性感染（%）有症状的有症状的感染感染（%）感染时的年龄感染时的年龄出生出生1 6月月712月月1 4年年年龄较大的年龄较大的儿童以及成年人儿童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响感染时年龄的影响慢性感染慢性感染有症状的感染有症状的感染Natural history of CHBnThe immune tolerant” phasenThe immune reactive ph
40、ase”nThe inactive HBV carrier state”nHBeAg-negative CHB”nIn the HBsAg-negative phase” dynamic processEASL clinica practice guidelines: management of chronic hepatits B. Journal of Hepatology 50 (2009) 227-242CHBdynamic process免疫分期免疫分期HBV-DNAALTHBsAgHBeAgHBeAb肝组织炎症肝组织炎症immune-tolerant phase高载量正常+-无或轻
41、度immune-reactive phase较高载量升高+-中度或重度inactive HBV carrier state阴性正常+-+无或轻度HBeAg-negative CHB较低载量升高+-+中度或重度HBsAg-negative phase阴性正常-/+无或轻度EASL clinica practice guidelines: management of chronic hepatits B. Journal of Hepatology 50 (2009) 227-242EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic he
42、patitis BEuropean Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50 (2009) 227242慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(CHB)治疗的现状治疗的现状问题的提出问题的提出n不同年龄感染HBV结局不同n感染后的血清学(免疫）状态不同n治疗后应答不同n应答停药后的复发率不同n为什么？Natural History of Chronic HBV Infection30 50 YearsDeath长期病毒复制与免疫清除的过程长期病毒复制与免疫清除的过程Liver Transplatationresection提
43、高宿主的特异性免疫水平提高宿主的特异性免疫水平-是清除病毒的关键是清除病毒的关键n 宿主对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答, 即免疫耐受; 共性n APC功能不足, 特异性CTL不足或缺失; 共性n 疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异; 个性CHB患者的共同免疫特征患者的共同免疫特征:背景背景图图 HBV感染的免疫应答过程感染的免疫应答过程急性感染及恢复急性感染及恢复慢性感染慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子急、慢性急、慢性HBV感染
44、的免疫应答过程感染的免疫应答过程Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151急、慢性乙型肝炎患者的急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点特点n急性乙型肝炎急性乙型肝炎 - CTL应答是强烈应答是强烈多克隆性多克隆性，针对多个抗原位点，针对多个抗原位点 - HLA-类分子的识别位点众多类分子的识别位点众多n慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 - 病毒抗原特异性的病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈应答很弱，呈单特异性或单特异性或 寡特异性寡特异性 - 受染的肝细胞受染的肝细胞HLA-分子的表达低下分子的表达低下CHBCHB的细胞免疫特点的细胞免疫特点nNK细胞活化受限，r-IF
45、N生成减少固有免疫适应性免疫nDC细胞数量减少，抗原提呈功能障碍nCD4+T细胞Th1/Th2细胞比例失衡nCD8+T细胞增殖、活化、功能明显下降n调节性T细胞数量增加，抑制T细胞功能nB细胞HBsAb缺失PD-1NK细胞亚群Chang JJ, et al. Immunol Cell Biol. 2007, 85(1): 16-23 Antonio Bertoletti et al.Journal of General Virology, 2006CHB的免疫特点的免疫特点Journal of Hepatology 2011 vol. 54 12861296n不同免疫状态NK细胞亚群的变化组组
46、 别（别（n）HBV DNA（log10 copies/ml）ALT（U/L）CD56bright NK细细胞占胞占淋巴细胞比例淋巴细胞比例 （%）CD56dimNK细细胞占胞占淋巴细胞比例淋巴细胞比例 （%）健康对照组健康对照组（10）11.51土土2.470.546土土0.17312.507土土5.344免疫耐受期免疫耐受期组（组（25）8.18土土0.4423.77土土6.21*0.647土土0.29412.943土土6.287免疫清除期免疫清除期组（组（21）6.00土土1.46#143.97土土105.03*#0.877土土0.493*#11.849土土5.481吴静，吴超等. 慢性
47、乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义. 胃肠病学, 2010, 15(5): 271-274CHBCHB的免疫特点的免疫特点NK细胞亚群Wu Chao et al. Journal of Hepatology. 2010; 52: s286-287. nCD56bright NK细胞与血清HBV-DNA载量呈负相关CHB的免疫特点NK细胞亚群Chao Wu, et al Journal of Hepatology. 2010, 52: s399.吴静，吴超等. 慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义. 胃肠病学, 2010, 15(
48、5): 271-274CD56bright NK cells can be consider as one of the indexes for immune clearance status in CHB patientsPD-1 expression on CD4+, CD8+T cells in different immune status of CHB patientsGroupHBV-DNA (log10copies/ml)ALT(U/L) PD-1+ cells on CD4+T cells(%)PD-1+ cells on CD8+T cells(%)Healthy-contr
49、ol(n=12)-12.414.52 4.021.59 3.792.20 Immune-tolerance Phase (n=23)8.190.4423.075.73 3.682.97 4.363.51 Immune-reactive Phase (n=30)7.270.70 #223.16164.51 *# 6.162.92 # 7.323.76 *# HBeAg-negative CHB (n=21)5.601.37 #181.80129.16 *# 7.684.84 *# 10.297.79 *# The values were reported as meansstandard dev
50、iation.* significant statistical difference with healthy-controls group.(P0.05)# significant statistical difference with immune-tolerance phase group.(P0.05) significant statistical difference with immune-reactive phase group.(P0.05)李新慧, 吴超. 慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达. 江苏医药 2011 PD-1, a new indi
