1、所有的低分子肝素都相同吗？所有的低分子肝素都相同吗？低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制低分子肝素不同的原因低分子肝素不同的原因低分子肝素的循证证据低分子肝素的循证证据总结总结低分子肝素通过与抗凝血酶结合低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子使凝血因子Xa和凝血因子和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用失活而起到抗凝作用低分子肝素低分子肝素以及超低分子肝素以及超低分子肝素肝素（普通肝素）肝素（普通肝素）使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比
2、=34:1不同的LMWHs有不同的生产工艺导致特殊的化学特征，且每种LMWH具有唯一性引起生物学/药理学的不同临床疗效和安全性的差异*因此，每一种因此，每一种LMWH都应该根据自己的临床研究证据来使用都应该根据自己的临床研究证据来使用低分子肝素不同的原因低分子肝素不同的原因: 生产工艺和化学结构的生产工艺和化学结构的差异带来不同的临床疗效和安全性差异带来不同的临床疗效和安全性好的低分子肝素的特征是什么？好的低分子肝素的特征是什么？l 抗Xa和抗IIa活性之外的药理学活性具有良好的重现性重现性 尽管： 分子结构高度复杂 源自生物体l 不同临床情况下应用的可靠性可靠性 在足够多的患者中进行了研究
3、在特定患者中进行了研究依诺肝素依诺肝素 独特的独特的1,6-脱水环脱水环“指纹结构指纹结构”6Fareed J,et al. Semin Tromb Hemost.2004;30:703-13LMWH不同不同，端基结构不同，端基结构不同1525%1,6-脱水环，产生更好的抗炎脱水环，产生更好的抗炎抗凝效能抗凝效能依诺肝素依诺肝素15-25%1,6-脱水环脱水环LMWH40-50%1,6-脱水环脱水环LMWH7%1,6-脱水环脱水环半抑制浓度半抑制浓度IC50（mg/kg）Http:/www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup000
4、2-01-vol3.pdf.Last accessed July 27,2007l1,6-脱水环出现频率的差异，是依诺肝素与其他相似化合物的差异所在脱水环出现频率的差异，是依诺肝素与其他相似化合物的差异所在l不仅是识别依诺肝素的标志，也对药理学作用有很大影响，不仅是识别依诺肝素的标志，也对药理学作用有很大影响， 克赛有效减少脂多糖（LPS）产生，更佳抗炎效能更佳，(vWF 48 h - vWF 0 h)vWF (%)100806040200P=0.0006NS依诺肝素依诺肝素 1 mg/kg (100 IU anti-Xa/kg) 每日二次每日二次 达肝素达肝素 120 IU anti-Xa/
5、kg 每日二次每日二次 UFH UFH 5000 IU anti-Xa i.v. 静注，随后静注，随后 aPTT监测下持续静滴监测下持续静滴 wvWF血清水平是NSTE-ACS患者1月时临床结局 的独立预测因子wARMADA研究：依诺肝素组vWF因子释放最少， 更好地抑制血小板聚集（vs.UFH和达肝素）依诺肝素，与众不同的依诺肝素，与众不同的LMWH 良好的药理学特性良好的药理学特性良好的生物利用度和清除半衰期良好的生物利用度和清除半衰期8-118Jinhaxh RJ, et al. J.Med. Chem;1990;33;1630-16459Collionon F, et al. Thro
6、mb Haemost 1995;73(4):630-64010Http:/www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup0002-01-vol3.pdf.Last accessed July 27, 200711Adapted Fareed J, et al. Clin Pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057克赛克赛具有更强及更长的抗具有更强及更长的抗Xa抑制作用抑制作用12,13依诺肝素，与众不同的依诺肝素，与众不同的LMWH 良好的药理学特性良好的药理学特性12Adapted Fareed J, e
7、t al. Clin Pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057.13Adapted from Fareed J et al. Seminars in thrombosis and hemostasis 2004 volume 30, supplement 1,88-104依诺肝素，与众不同的依诺肝素，与众不同的LMWH 最充分的循证医学证据最充分的循证医学证据抗凝领域超过抗凝领域超过10年的循证医学证据年的循证医学证据14-2014Cohen M, et al. Circulation. 2000;102:-826.15Cohen M, et al. J Thro
8、mb Thrombolysis.2000; 10:241-246.16Simoons ML, et al.Eur Heart J. 2001 ; 22 :13.17Montalescot G, et al. N Eng J Med 2006;355(10):1006-17.18 The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999; 20:1553-62. 19Sherman DG, et al. Lancet 2007;369:1347-55.20The SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54最充分的循证医
9、学证据最充分的循证医学证据FRAXIS (那屈肝素那屈肝素) n=3468FRIC (达肝素达肝素) n=1482TIMI 11B (依诺肝素依诺肝素) n=3910ESSENCE (依诺肝素依诺肝素) n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9% -14.9%-16.2%低分子肝素占优低分子肝素占优UFH占优占优相对风险比相对风险比(RRR)显著性显著性 NSP=0.03P=0.02NS14天的复合终点天的复合终点 从不同的生产工艺到不同的临床效果，从不同的生产工艺到不同的临床效果，依诺肝素是唯一在依诺肝素是唯一在NSTE ACS随机对照研究中被证明
10、优于随机对照研究中被证明优于UFH的的 LMWH21-2521Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21.22 The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 23 Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 24Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 25Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52. TIMI 11B(n=3910)w
11、48小时即显著减少复合终点事件发生危险小时即显著减少复合终点事件发生危险死亡、死亡、MIMI或紧急血运重建或紧急血运重建相对风险降低相对风险降低显著降低显著降低NSTE ACS患者近期临床风险患者近期临床风险w显著降低显著降低14天复合终点危险天复合终点危险ESSENCE(n=3171)死亡死亡/MI/MI/再发心绞痛再发心绞痛相对风险降低相对风险降低TIMI 11B(n=3910)死亡死亡/MI/MI/紧急血运重建紧急血运重建相对风险降低相对风险降低ESSENCE(n=2915)INTERACT(n=639)TESSMA-PCI(n=445)w短期使用，在短期使用，在UA/NSTEMI患者中
12、的显著获益可持续患者中的显著获益可持续1年或以上年或以上：1 1年时死亡年时死亡/MI/MI/再发心绞痛再发心绞痛相对风险降低相对风险降低1 1年时死亡或年时死亡或MIMI相对风险降低相对风险降低2.52.5年时死亡年时死亡/ /非致死性非致死性MIMI相对风险降低相对风险降低显著降低显著降低NSTE ACS患者远期临床风险患者远期临床风险TESSMA(n=6646)1 1年时死亡年时死亡/MI/UR/MI/UR相对风险降低相对风险降低ESSENCE(n=3171)INTERACT(n=746)w显著降低显著降低30天时终点事件天时终点事件死亡、死亡、MIMI或再发心绞痛或再发心绞痛相对风险降
13、低相对风险降低死亡和非致死性死亡和非致死性MIMI相对风险降低相对风险降低死亡死亡/再发心梗再发心梗/严重出血严重出血STEMI抗凝治疗多项临床研究抗凝治疗多项临床研究(27,000例患者例患者)的荟萃分析：的荟萃分析：权衡有效性和安全性权衡有效性和安全性,依诺肝素优于普通肝素依诺肝素优于普通肝素P=0.018Murphy SA,et al.Eur Heart J. 2007 Sep;28(17):2077-86. l 与与UFH相比，每相比，每1000例接受依诺肝素治疗的例接受依诺肝素治疗的STEMI患患者：者： 减少各种缺血事件减少各种缺血事件28次次 减少非致死性减少非致死性MI15次次
14、 减少紧急血运重建减少紧急血运重建7次次 减少死亡减少死亡6次次 仅增加非致死性大出血仅增加非致死性大出血4次次 不增加非致死性颅内出血不增加非致死性颅内出血转化为实践转化为实践: :依诺肝素依诺肝素较较UFH显著降低主要终点事件，显著降低主要终点事件，且优势在早期且优势在早期48小时即显示出来小时即显示出来相对风险相对风险: 0.83 (0.770.90)p0.0001 依诺肝素依诺肝素UFH天天主要终点事件主要终点事件(%)(%)相对风险相对风险: 0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险相对风险: 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8天天 RRR17%051
15、015202530036912159.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% 2 8 仅3例失访主要终点事件：死亡主要终点事件：死亡/非致死性非致死性MI依诺肝素较依诺肝素较UFH显著降低死亡显著降低死亡/MI的优势持续至的优势持续至1年年时时 024681012141618050100150200250300350400依诺肝素依诺肝素UFH HR0.92 (0.86 to 0.98)P=0.01 15.8% 17.0% 9.9% 12.0% RR0.83 (0.77 to 0.90)P0.0001 主要主要终终点事件点事件 (%) 天天 获取获取 99%的的ITT人群人群1年
16、随访资料年随访资料(依诺肝素依诺肝素 N = 10,153; UFH = 10,122) 主要研究终点：死亡/MI VTE防治领域，克赛防治领域，克赛与其他与其他LMWH相比相比更多循证，更多适应证更多循证，更多适应证1-3 l 用于VTE预防 制动的内科急症患者 接受大型骨科、普外科及腹部手术的患者l 用于治疗DVT/PE1.Lovenox(enoxaparin sodium injection) Prescribing information. Bridgewater, NJ:Aventis Pharmaceuticals Inc;20072Fragmin (dalteparin sodi
17、um injection). Prescribing information. Kalamazoo. Mich:Pharmacia &Upjohn Company;20043. Fraxiparine (nadroparin calcium injection) Product Monograph. GlaxoSmithkline Inc;20071996 PRIME内科住院患者内科住院患者1999 MEOENOX内科急症患者内科急症患者2002 Hillbom急性缺血性脑卒中患者急性缺血性脑卒中患者2004 PRINCE心肺疾病患者心肺疾病患者2006 PREVAIL急性缺血性脑卒中患者急性
18、缺血性脑卒中患者2007 EXCLAIM 内科急症患者内科急症患者最广泛的适应症最广泛的适应症低分子肝素是不同的，低分子肝素是不同的， 只有依诺肝素拥有以下特征：只有依诺肝素拥有以下特征：独特的指纹结构，无法仿制良好的药理学特性最广泛的循证医学证据最广泛的适应症权威共识权威共识美国药品与食品管理局（美国药品与食品管理局（FDA）1 “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸内科医师学会（美国胸内科医师学会（ACCP）2 “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”国际血管医学联盟国际血管医学联盟2006专家共识（专家共识（ICS）3 “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）4 “本机构认为所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等 ”l谢谢！
