1、结直肠癌肝转移 -外科治疗进展浙江大学附属第一医院浙江省结直肠外科诊治中心 陈 文 斌保守估计我国每年有结直肠癌肝转移新病保守估计我国每年有结直肠癌肝转移新病例例.万，全世界约万。万，全世界约万。中国结直肠癌肝转移率高020406080100初诊时初诊时术后术后尸解尸解205070结直肠癌肝转移临床病理特点 高发。初诊高发。初诊15-20%肝转移，原发灶根治性切除后仍有肝转移，原发灶根治性切除后仍有50%肝转移。肝转移。 治疗效果好，手术后治疗效果好，手术后5年生存率年生存率30-40%，甚或达，甚或达50%。 局限肝内转移多（约占局限肝内转移多（约占1/3），术后复发局限肝脏），术后复发局限
2、肝脏1/2，可，可考虑再手术。考虑再手术。 结肠静脉回流存在流线型分流，右半结肠癌肝转移主要转结肠静脉回流存在流线型分流，右半结肠癌肝转移主要转移至右肝；左半结肠癌肝转移则随机转至肝左右两叶；乙移至右肝；左半结肠癌肝转移则随机转至肝左右两叶；乙状结肠癌肝转移最多。状结肠癌肝转移最多。 直肠癌肝转移预后较结肠癌肝转移差。直肠癌肝转移预后较结肠癌肝转移差。 结直肠癌肝转移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的结直肠癌结直肠癌肝转移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的结直肠癌患者极少发生肝转移。患者极少发生肝转移。肝转移治疗进展肝转移治疗进展1927年 6月内死亡，无超过1年1987年 年内死亡，无超过年1997年
3、5Fu/Lv+手术 ，年生存率2007年单用 现代化疗，年生存 现代化疗手术，年生存20新辅助化疗靶向药物手术年生存 ？影像学诊断52.362.871.466.175.997.8 B超 螺旋CT 1.0-T-MRI 1.5-T-MRI FDG-PET 术中超声 单个转移灶检出敏感性（）单个转移灶检出敏感性（） 检查方法检查方法对肝转移诊断敏感性术中超声 FDG-PETMRICT 海绵状血管瘤 弥漫型肝细胞癌 巨块型肝癌 肝囊肿 肝脓肿 转移性肝癌 肝转移治疗进展肝转移治疗进展l外科手术治疗外科手术治疗l新辅助化疗l局部化疗 肝动脉灌注化疗（肝动脉灌注化疗（HAI） 经导管肝动脉栓塞化疗经导管肝
4、动脉栓塞化疗(TACE) 区域性肝脏灌注（区域性肝脏灌注（IHP）l物理治疗 射频消融（射频消融（RFA）；冷冻治疗；放射治疗；无水乙醇注射；冷冻治疗；放射治疗；无水乙醇注射； 高能聚焦超声（高能聚焦超声（HIFU）；激光、微波）；激光、微波结直肠癌肝转移外科治疗历史结直肠癌肝转移外科治疗历史ictor von Bruns(1888?) ：首例肝转移切除（肝右叶边缘）oster JG(1977)： 肝转移切除115例 手术死亡 17.3% 5年生存率 21%肝转移登记处（1988） 859例肝转移切除-确立切除首选治疗 5年生存率为33。 5年无瘤生存为21。外科治疗的相关问题外科治疗的相关问
5、题 p 外科切除的地位和技术认识外科切除的地位和技术认识地位地位 手术切除是使患者获得治愈的最佳选择手术切除是使患者获得治愈的最佳选择 术前和术中影像学技术的提高术前和术中影像学技术的提高 肝脏解剖和肝血管的认识肝脏解剖和肝血管的认识 新的设备和技术的应用新的设备和技术的应用 手术的死亡率已降低到手术的死亡率已降低到3 3以下以下 结直肠癌肝转移切除的效果结直肠癌肝转移切除的效果53281.6423Wei(2006)740.9557Pawlik(2005)190Abdalla(2004)1100Mernandez(2004)33585Kato(2003)34181Belli(2002)4626
6、1226Choti(2002)260.85235Minagawa(2000)42362.81001Fong(1999)中位生存期（月）生存率（%）手术死亡率（）例数第一作者（年份）摘自Kuvshinoff B and Fong Y. Semin Oncol 2007,34:17822385年10年39.8335858584740012345678910YearsUpdate: Adam R, et al. Ann Surg (2004)Paul Brousse Hospital: 740 例患者例患者 (Apr 88 Dec 03)可切除者可切除者: 535例例最初不可切除者最初不可切除者:
7、205例例90%92%67%46%49%30%31%18%pcm cm预后差，但仍可争取切除大小70岁亦可切除年龄岁新观点传统选择标准肝转移外科切除观念转变肝转移外科切除观念转变肝切除的方式肝切除的方式：共识：只要切缘阴性，即可被认为是转移性癌的根治性切除，解剖性切除既没有必要也没有益处 解剖性肝切除（标准肝叶、肝段切除） 不规则肝切除 甚至多处楔形切除 21世纪外科外科微创化 21世纪外科主旋律 内镜、腔镜、介入、导管、 机器人辅助、远程手术结直肠癌伴肝转移的微创手术 方法探讨 浙江大学邵逸夫医院对同时性结直肠癌伴肝转移的病例,采用了腹腔镜辅助下切除、完全腹腔镜下切除及腹腔镜下切除+射频消融
8、等尝试 中华医学杂志中华医学杂志2009年年32期期切缘1cm并非手术禁忌 Elias(2005)报告196例 其中 切缘1cm 5年生存27.8% Pawlik(2005)报告557例 其中 切缘1cm与1cm 5年生存无显著差异 切缘阳性(R1切除) 5年生存17.1% n只要切缘无癌细胞侵犯，其多少不影响预后只要切缘无癌细胞侵犯，其多少不影响预后 不必苛求不必苛求“1 cm法则法则” 肝外转移 Elias(2005)报告84例肝内外转移（肝、肺、卵巢、肝门淋巴结） 同时切除5年生存率28% 同期无肝外转移224例，术后5年生存34%肝门淋巴结转移肝门淋巴结转移 Jack(2003)报告
9、肝门淋巴结转移的肝切除 术后3年生存19% 肝门无淋巴结转移的肝切除 术后3年生存62% P0.001 肝十二指肠韧带淋巴结转移肝切除术后3年生存38% 肝总动脉、腹腔动脉周围淋巴结转移术后3年生存0% P0.001同时性肝转移同时性肝转移 -同期切除还是延时切除同期切除还是延时切除？ 美国的结直肠癌肝转移美国的结直肠癌肝转移治疗指南提出：治疗指南提出：“若可若可以完整切除肝移灶且切以完整切除肝移灶且切缘大于缘大于1cm；切口适宜；切口适宜肝切除，肝切除量小于肝切除，肝切除量小于50，则建议行，则建议行I期手期手术术。”2008年年4月中华医学会外科分会胃肠学组和结直月中华医学会外科分会胃肠学
10、组和结直肠肛门学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会在肠肛门学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会在杭州联合发起制定了中国第一个杭州联合发起制定了中国第一个结直肠癌肝转结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）移诊断和综合治疗指南（草案） 指南指南建议，肝转移灶建议，肝转移灶I期同步切除患者的年龄应期同步切除患者的年龄应70岁，且应由有经验的肝脏外科医师谨慎选择。岁，且应由有经验的肝脏外科医师谨慎选择。能在结直肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适能在结直肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择I期期同步切除的依据之一，但在两
11、切口内（如直肠和乙同步切除的依据之一，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）状结肠癌）I期同步切除并非不允许，只是应更为慎期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。重。 同期切除优于分期切除同期切除优于分期切除230例结直肠癌肝转移患者，同期切除70例，分期切除160例。两组患者的肝转移病灶大小（中位直径分别为4 cm与3.7 cm）及数量（中位数均为3个）相似。肝脏切除及结肠切除手术方式相同。 两组的并发症发生率和严重程度相似，同期切除组中，39例患者（56%）发生了63例次并发症，分期切除组中，88例患者（55%）发生了162例次并发症（P = 0.24）。 同期切除组的术后住院天数较少（中位数分
12、别为10天与18天，P=0.001）。 多因素分析显示，输血是并发症发生的显著预测因素。 美国外科学会杂志（J Am Coll Surg 2009，208：842） 提高手术切除率的方法提高手术切除率的方法 u 放宽适应症，提高手术切除率放宽适应症，提高手术切除率u 新辅助治疗新辅助治疗 -新辅助化疗新辅助化疗 -HAI-HAI - -门静脉栓塞（门静脉栓塞（PVEPVE） -射频消融射频消融 u 经验丰富的肝脏外科专家协作经验丰富的肝脏外科专家协作 37FOLFOXIRI74Masi(2006)2667FOLFOX442Alberts(2005)19CPT/5Fu/CF40Pozzo(200
13、4)3952CPT/5Fu/CF+HAI1104Adam(2004)31Zelek(2003)65Oxaliplatin+5Fu/CF701Adam(2001)中位生存期（月）生存率（%）新辅助化疗方案例数第一作者（年份）3年5年Oxaliplatin+5Fu/CFR0切除 例/（%）94(14)9(29)138(13)13(32)15(37)19(26)353337（4年）注： Oxaliplatin=奥沙利铂；Cpt-11=伊立替康（开普拓）；CF=醛氢叶酸摘自Kuvshinoff B. et al. Semin Oncol 2007;34:177-185新辅助化疗使原来不能切除的肝新辅助
14、化疗使原来不能切除的肝 转移变为可切除的效果转移变为可切除的效果13072055352050200400600800100012001400Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:64465872%28%切除切除: 740例例86%14%化疗化疗: 1512例例 (74%)Paul Brousse Hospital: 2047 例患者 Unresectable最初不可切除最初不可切除可切除可切除一项欧洲多中心临床试验（一项欧洲多中心临床试验（EPOC） 研究研究 (N=364)随随机机分分组组FOLFOX4手术手术手术手术FOLFOX4 6
15、 6周期周期（3 3月）月） 6 6周期周期（3 3月）月）结果：手术前后化疗组结果：手术前后化疗组PFS 9.2%PFS 9.2%，复发风险，复发风险 27% 27% （HR=0.73HR=0.73，p=0.025p=0.025） 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前 化疗前 化疗后 化疗后化疗前、后化疗前、后CEA变化变化FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI + 靶向药物靶向药物 (C225 avastin)不能切除能切除不能切除能切除爱必妥 + 化疗用于mCRC患者一线治疗 的转移灶切除率-4.6%2%12%11%5%PD49%Both + C33%FOLFIRI/ FOL
16、FOX1212006Venook_41%vs71%CCI vs CCO922006Heinemann22.7%72.7%FOLFOX4 + C472006Colucci17%81%FOLFOX4 + C432004Tabemero45%43%FOLFIRI + C522004Rougier41%48%IFL + C292002Rosenberg21%74%AIO + C212002LutzSD CRPR方 案例数年份作 者P=0.014爱必妥一线与化疗合用有很高疗效爱必妥一线与化疗合用有很高疗效(81%); 控制率控制率98%; 病人易耐受病人易耐受. CELIM试验：西妥昔单抗联合试验：西妥
17、昔单抗联合FOLFOX / FOLFIRI显著提高肝转移切除率显著提高肝转移切除率来自德国的CELIM研究旨在评价西妥昔单抗联合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU +亚叶酸钙，55例）一线治疗初始不可切除的结直肠癌肝转移的疗效，主要研究终点是转化性化疗后肝切除率。在化疗8个疗程（4个月）后行切除术，仍不能切除者每4个疗程评估一次可切除性。 结果发现，治疗有效率为75%（FOLFOX组85%，FOLFIRI组66%），KRAS野生型的有效率高达79%，肝切除率为42%（FOLFOX组40%，FOLFIRI组43%），R0切除率为35%（FOLFOX组37%，FOLFIRI
18、组34%）。 2009 ASCO GI(胃肠肿瘤胃肠肿瘤) 警惕新辅助化疗负面效应警惕新辅助化疗负面效应 新辅助化疗肝损害 化疗相关性脂肪性肝炎 （CPT-11） 肝窦阻塞综合征 （Oxaliplatin）靶向药物治疗药物如贝伐单抗（Avastin）可能增 加器官穿孔和出血的风险，也会延迟伤口愈合， 所以肝切除前6-8周应停用此药。 一旦转移灶可切除应尽快手术不要错失“最佳治疗窗”: 一旦肿瘤进展，尽管还有可能进行根治性手术，但患者预后不良不要“过度治疗”患者完全缓解 对外科医师来说一个主要的问题是：影像学完全缓解的患者中仅有少数为病理完全缓解需要让肿瘤内科医师与外科医师很好的协作需要让肿瘤内
19、科医师与外科医师很好的协作化疗后选择适当的手术时机 术前化疗时间研究术前化疗时间研究 来自美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心的一项研究探讨了术前化疗对结直肠癌肝转移切除术治疗结局（病理缓解率和肝功能储备）的影响，219例患者在FOLFOX（奥沙利铂+5-FU静滴+亚叶酸钙）贝伐单抗化疗后接受肝转移瘤切除术，评价术前不同疗程的化疗（18程，157例；9程以上，62例）对治疗结局的影响。 研究结论认为，化疗方案的组成是影响疗效的关键，在FOLFOX基础上联合贝伐单抗可显著提高化疗缓解率；而术前的长疗程化疗不但不能提高缓解率，而且由于化疗所致的肝毒性增加了术后肝功能不全的发生风险，因此，
20、结直肠癌肝转移的术前化疗不宜超过4个月。 2009 ASCO GI(胃肠肿瘤胃肠肿瘤) 巩固手术治疗的效果和预防肝脏的复发巩固手术治疗的效果和预防肝脏的复发 术后术后单纯的单纯的HAIHAI对降低复发和提高生存并没有优越对降低复发和提高生存并没有优越性性，而，而联合系统的全身静脉化疗联合系统的全身静脉化疗对降低复发有益对降低复发有益处处 l LorenzLorenz等比较了等比较了单纯手术组单纯手术组和和术后术后5-FU/FA5-FU/FA的的HAIHAI组组的的效果效果l单纯的单纯的FUDRFUDR肝动脉灌注和肝动脉灌注和HAIHAI联合全身静脉应用联合全身静脉应用5-FU/FA5-FU/F
21、A （美国（美国Memorial Sloan Kettering 癌症中心癌症中心 ） 结直肠癌肝转移围手术期用药提倡使用结直肠癌肝转移围手术期用药提倡使用FOLFOXFOLFOX方方案案结直肠癌肝转移切除术后的辅助化疗结直肠癌肝转移切除术后的辅助化疗p门静脉栓塞和二期肝切除 原理原理 让切除肝脏萎缩让切除肝脏萎缩 而残留肝脏代偿而残留肝脏代偿 性肥大，提高了性肥大，提高了 手术的切除率和手术的切除率和 安全性，有效地安全性，有效地 缓解了残余肝不缓解了残余肝不 足足3030的问题的问题 门静脉栓塞和二期肝切除Azoulay（2000）：PVE后二期切除1年生存率81 3年生存率67 5年生存
22、率40Adam（2007） ：117例PVE后二期成功肝切除率78Abulkhir（2008） 对大范围肝切除前PVE以增加残余肝 量作了Meta分析（入组1088例） 手术死亡率为0 930例（85）接受了肝切除 23例（2.5%）发生一过性肝衰竭 7例（0.8%）发生急性肝衰竭而死亡-PVE是安全有效的 -美国美国NCCN2007年结直肠癌治疗指南中，年结直肠癌治疗指南中， 将术前将术前RFA列入降期手段列入降期手段射频消融（射频消融（RFA）术前术前术后术后肝肝转移转移灶不能灶不能切除切除者者原原发发灶灶切切除除全全身身化化疗疗？选择适当的时机切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗 Arch
23、 Surg. 2008 Apr;143(4):352-8; discussion 358.3年生存率（）年生存率（）中位生存（月）中位生存（月）原发灶切除再化疗 （N42）35 26直接化疗（N23）13 17p0.05 肝转移切除后复发的再切除 25%50%结直肠癌肝转移术后出现局限于肝的复发 Lange报告146例肝转移切除术后肝内再发再切除 1年生存 78% 3年生存 30% 5年生存 16% 10年生存 16%05101520()5年生存率年生存率1927年年2007年现代化疗手术年现代化疗手术1987年年1997年年5Fu/Lv+手术手术 2007年单用现代化疗年单用现代化疗结直肠癌肝转移的治疗目标结直肠癌肝转移的治疗目标 新辅助化疗靶向新辅助化疗靶向 药物手术药物手术谢谢！
