1、 肝、胆、胰腺肿瘤内科治疗进展肝、胆、胰腺肿瘤内科治疗进展 北京肿瘤医院消化内科 李燕 肝癌肝癌 肝癌 继发性 原发性 肝细胞癌 混合型 胆管细胞癌 （90%） 流行病学流行病学 全球全球 高发高发: :东南亚与非洲撒哈拉沙漠以南（新加坡、泰国、菲律宾、东南亚与非洲撒哈拉沙漠以南（新加坡、泰国、菲律宾、 中国、日本、莫桑比克、南非、马来西亚、印尼等）中国、日本、莫桑比克、南非、马来西亚、印尼等） 中发中发: : 意大利、西班牙、东欧南部；意大利、西班牙、东欧南部； 低发低发: : 英、美英、美( (阿拉斯加除外阿拉斯加除外) )、北欧、加拿大、澳大利亚等。、北欧、加拿大、澳大利亚等。 中国中国
2、 高发于江苏、福建、广东、广西等东南沿海地区高发于江苏、福建、广东、广西等东南沿海地区 如江苏的启东，福建的同安，广东的顺德，广西如江苏的启东，福建的同安，广东的顺德，广西 的扶绥等。的扶绥等。 死亡率死亡率 全球：全球： 男男 第第3 3位，女位，女 第第7 7位，位，2525万万/ /年年 中国：中国： 第第3 3位，位，1111万万/ /年（占全球年（占全球45%45%）病因病因过去 营养、饮酒、肝吸虫等现在： 病毒性肝炎(乙型、丙型、丁型)-我国 HCC 90%有乙肝背景 黄曲酶毒素和饮水污染等。 饮水污染（塘水或宅沟水）、吸烟、 饮酒、遗传因素等。 病理分类病理分类 1901年Egg
3、el分类： 巨块型 结节型 弥漫型HCC生物学特性小肝癌： 直径 2cm 66.7%为二倍体（diploid） 突破包膜少、癌栓少 切除后5年生存率高大肝癌： 直径 2cm 92.3%为异倍体（aneuploid） 癌栓多、切除后5年生存率低 发展与病程发展与病程 HBV感染10年 AFP增高 1年 临床定位（肿瘤2cm） 8月临床症状4月功能失代偿2月死亡 干预、治疗干预、治疗： 早期肝功能代偿期，肿瘤2cm 90% 可手术切除， 5年生存率90%； 中期临床症状，肝功能失代偿 20% 可手术切除， 5年生存率20%。 临床表现 早期多无症状。 晚期：腹痛多为首发症状，纳差、消瘦、腹胀、发热
4、、黄疸； 其它：出血倾向牙龈出血，鼻纽； 腹泻、右肩痛（易忽略） 体征： 肝硬化 肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、脾大、腹水、黄疸 进行性肝肿大或上腹肿块 旁癌综合症 红细胞增多症（510%）肝癌细胞产生促红素 低血糖症（1030 %）肝癌细胞异位分泌胰岛素 或胰岛素样活性物质。 其它 男性乳房发育、高血钙、高纤维蛋白原血症、高胆固醇血症、 血小板增多症、高血压、高血糖等。实验室诊断实验室诊断AFP:AFP: 1956年首次在胎儿血清中发现，1964年在HCC患者血中检测到， 正常情况下，出生后一年内应降至正常，我国HCC病人约6070AFP 。急慢性肝炎、肝硬化的阳性率2050，但一般1000
5、g/L ，有大片肝坏死的急慢性肝炎阳性率较高。 意义意义： 早诊-肿瘤越大，阳性率越高，可早于症状8个月； 亚临床复发早诊； 与肿瘤大小相关； 与病理分级相关，分化程度越低浓度越高； （胆管细胞癌阳性率3.65.2，混合细胞癌阳性率17.137.4， 纤维板层型肝癌很低；肝母细胞瘤84.6100）； 疗效评价-术后，一般在2个月内降至正常，若虽有下降但未降至正常则提示手术不彻底。 预后-GT-GT：阳性率2255，有助AFP阴性的诊断，但假阳性较多。 AKP:AKP: 阳性率24.8，AFP阴性者，阳性率16.7 ， 有一定特异性，但敏感性不高。 肝功能指标肝功能指标：胆红素、A/G倒置 肝功
6、能失代偿； 凝血酶原时间低于50%N 不能耐受手术； GGT 肿瘤巨大、肝内静脉瘤栓、活动性肝病； 病毒性肝炎感染指标乙肝五项全阴性，可排除肝癌。 影像学诊断影像学诊断USUS：确定肝内占位，确定占位性质（实性或液性），排出血管瘤； 确定位置及周围血管的关系；病检易行。长处：无创、价廉、敏感、无放射性、方便易重复。不足：盲区（右膈下、左外叶上段）、易受其它肝病影响、 人为因素影响大。CTCT：能显示直径1cm肿瘤 MRIMRI：能获得横、冠、矢状面图像；对软组织分辨率高； 无放射性、对血管瘤诊断优于CT；无需增强即可显示静脉分枝。肝癌的转移血道转移血道转移肝细胞癌主要转移方式 门静脉 肝内播散
7、 肝静脉 肺及全身转移淋巴转移淋巴转移 胆管细胞癌主要转移方式直接蔓延、浸润、种植直接蔓延、浸润、种植 肝外转移以肺最常见（492 ），其次为骨（脊椎、髂骨、 股骨、肋骨）； 淋巴结（肝门、肝周、胰周、主动脉旁、腹膜后、锁骨上）、 肾上腺、横膈、腹膜、胃、结肠、肾、脑、脾、纵隔、甲状腺等 并并 发发 症症 上消化道出血、 肝癌结节破裂出血、 肝功能衰竭、胸腹水、 感染、发热、 肝性昏迷、肺梗塞。肝细胞癌与胆管细胞癌的共同点：肝细胞癌与胆管细胞癌的共同点： 中晚期临床症状和体征； 影象学检查表现实质性占位病灶； 相近的实验室检查结果（AFP除外）肝细胞癌、胆管细胞癌的不同点： 肝肝细胞癌细胞癌东
8、南亚、非洲东南部多发；病因：黄曲酶素、污水、吸烟、饮酒等； 发病率男女；90%有乙肝、肝硬化背景，常伴门脉高压；AFP多，（70 ）；上腹局限包块不明显，黄疸出现晚；动脉血管造影示癌灶内血供丰富；病理：大结节、有包膜质软、梁型或腺泡 型、血窦多而结缔组织少；常侵犯血管(肝静脉与门静脉)；血行转移为主；癌结节破裂出血多见；病程长、进展慢、手术切除率高、预后好。 胆胆管细胞癌管细胞癌无明确地理分布；病因：避孕药、胆石症、胆管囊性扩张等；发病率男女，发病年龄大10岁；常无HBV、HCV感染、肝硬化背景；AFP多，（20），CEA、CAl9-9；上腹局限包块明显，黄疸出现早；动脉血管造影示癌灶内血供不
9、丰富；病理：小结节、无包膜质硬、梁型或腺管型、 血窦少而结缔组织多；常侵犯周围组织器官，很少侵犯血管；淋巴转移为主；癌结节破裂出血少见；病程短、进展快、手术切除率低、预后差。特殊类型的肝癌特殊类型的肝癌 纤维板层型肝癌： 多见于青年，多无肝炎、肝硬化背景， AFP多阴性，CT可示肝内钙化灶， 肿瘤单发、生长慢， 手术切除率高、预后良好， 诊断主要靠病理组织学结果。 肝母细胞瘤： 恶性胚胎源性上皮组织的肿瘤， 好发于婴幼儿，多无肝炎、肝硬化背景， 肝肿大明显，腹痛、黄疸不明显， AFP阳性率高，CT可示肝内钙化灶，诊断标准诊断标准 病理、细胞学确诊。 临床诊断： AFP 400 g/L，持续1月
10、以上； AFP 200 g/L，持续2月以上； （无活动性肝病证据、可排除妊娠或胚胎生殖腺肿瘤） HBV、HCV感染证据； 影像学示肝占位。HCC 分分期期 UICC or NCCNT1：肿瘤单发，最大径 2 CM，不累及血管；T2：肿瘤单发，最大径 2 CM，累及血管； 肿瘤多发、局限在一叶内，最大径 2 CM，不累及血管； 肿瘤单发，最大径 2 CM，不累及血管。 T3：肿瘤单发，最大径 2 CM，累及血管； 肿瘤多发局限在肝一叶内，最大径 2 CM，累及血管； 肿瘤多发在一叶内，最大径 2 CM，有或无血管受侵。T4：肿瘤多发超过一叶，累及血管或邻近器官（胆囊除外）； 脏层腹膜穿孔。N0
11、：无区域淋巴结转移； N1： 有区域淋巴结转移M0： 无远处转移； M1： 有远处转移 HCC Stage 期 T1 N0 M0 期 T2 N0 M0 A期 T3 N0 M0 B期 T1-3 N1 M0 A期 T4 Any N M0 B期 Any T Any N M1HCC治疗治疗 早癌少，晚期难，疗效差； 无统一标准化治疗模式； 以手术为主的综合治疗； 目标： 一为根治， 二为延长生命， 三为减轻痛苦。 手术原则手术原则 早期5cm，5年生存率 6070%，术后5年复发率 61.5； 不能切除的肝癌缩小后手术 5年生存率达62； 术后复发再切除 亚临床期复发小肝癌再手术， 5年生存率自第一次
12、手术起算，49.5，自第二次手术起算3。 肺内单病灶转移可切除； 黄疸经治疗消退后可手术。 放疗 HCC对放疗不甚敏感，但3DCRT、肝移动条照射、超分割放射加化疗增敏可明显提高疗效。 各组各组3DCRT 3DCRT 治疗报告治疗报告 ReporternPat.RR %1y SR% 2y SR%3y SR%PFS mLiu44不能手术介入61.460.540.332.015.2Zeng29腹腔淋巴结M10043.510.58King59门脉癌栓45.840.720.710.7 激光激光: : 热、压、 光、电磁场效应； 微波：微波： 热效应 超声聚焦：超声聚焦：热效应；破坏肿瘤滋养血管 射频消
13、融：射频消融：热效应 无水酒精注射无水酒精注射 冷冻冷冻n4y SR%射频11874酒精11457东京大学东京大学HCC治疗随机对照研究（治疗随机对照研究（232232例）例）n1y SR% 3y SR%5y SR%23578.454.139.88097.277.155.4复旦大学医学院冷冻治疗复旦大学医学院冷冻治疗HCC研究研究 肝移植肝移植 适应证：适应证：原则上，一切终未期肝病和未播散的肝恶性肿瘤。 并发症并发症-胆道狭窄、阻塞、胆瘘、感染是术后死亡的主要原因。 进展与评价：进展与评价： 预后改观，术后1年存活率可达8090，5年存活率达 6070； 步出临床试用阶段，已成为常规有效的方
14、法； 肝与其他脏器联合移植； 异种肝移植研究已开展。 肝动脉插管化疗（肝动脉插管化疗（TACE)肝动脉结扎（肝动脉结扎（HAL)/)/栓塞（栓塞（HAE）/ /肝内门脉支栓塞（肝内门脉支栓塞（PVE）适应证适应证: :不宜手术的中晚期原发性、转移性肝癌； 早、中期HCC术前治疗，以提高根治率，降低术后复发； 术后降低复发率； 基础病不能耐受手术者； 手术不彻底，或者其他治疗方法效果欠佳者； 癌结节破裂出血者。禁忌证：禁忌证： 严重的肝肾功能不全，重度腹水； 骨髓造血功能抑制，凝血功能障碍； 肿瘤占肝脏体积80； 门静脉主干癌栓或被广泛浸润致完全闭塞； 重度的门脉高压，活动性胃肠溃疡； 全身广泛
15、转移或临终期。TACE常用药物常用药物联合化疗选药原则： 单药有效；机制各不相同； 毒性互不叠加；个体最大耐受剂量。 常用药物： 5-FU、FuDR、MTX 代谢类抗癌药； EPI、ADM 抑制DNA、RNA合成；为周期特异性 MMC、DDP、CBP 直接破坏DNA结构； HCPT 拓扑异构酶抑制剂 全身静脉化疗全身静脉化疗国内国内期临床研究：期临床研究：治疗组治疗组 洛拉曲克（洛拉曲克（ 740 mg d1740 mg d15 5 ）+ DDP + DDP （75mg d175mg d1）对照组对照组 ADM ADM （40 mg40 mg） + DDP + DDP （75mg d175mg
16、 d1） 其它免其它免疫基因疫基因综合综合治疗：治疗：酪氨酸激酶抑制剂ST1571IFN-2bCOX-2抑制剂雌激素拮抗剂（阳性率2040%）亚砷酸（三氧化二砷 AS2O3） 1y SR%PFS d治疗48.5261对照9.1172TAMTAM治疗治疗HCCHCC随机对照研究随机对照研究 AS2O3 AS2O3治疗治疗HCC IIHCC II期临床研究：期临床研究： 78mg/m2，ivgett，QD 14d /周期，休2周，2CS后评价。 结果 102例,PR 6例，NC 72例，PD 24例，客观缓解率5.9%;获益 率76.5%;生活质量改善率22.5%;疼痛缓解率73.6%， 太多的问
17、题有待探索太多的问题有待探索 化疗与各项局部治疗的疗效差别； 联合治疗还是序贯治疗以及其顺序； 手术时机选择及术前术后的综合治疗。 胆囊癌、胆管癌 胆囊癌：胆囊癌： 胆囊是胆系恶性肿瘤最常见的部位，胆囊癌占消化系腺癌的20； 50岁以上多发，发病率为59（50 以下发病率0.3一0.7）； 发病率女性是男性的3倍多； 5年生存率低（约25）； 不能手术者生存时间仅1.52 个月，80以上死于1年之内。 胆管癌：胆管癌： 分化良好、期， 5年生存率较高， 分化不良、期，5年生存率很低。 病因 确切病因不明，可能与胆囊结石引起慢性感染有关。 胆囊结石胆囊结石80胆囊癌伴有结石，且与其大小有关，直径
18、10mm者癌发生的机率为1.0，直径2022mm者的机率为2.4，直径在30mm以上者机率可高达10。 胆囊息肉样病变胆囊息肉样病变胆汁中的胆固醇和胆酸盐在感染、特别在厌氧菌梭形芽孢杆菌感染时可演变为致癌物质如甲基胆蒽。 粘膜肠上皮化生粘膜肠上皮化生胆总管下端和主胰管的汇合连接处存在畸形，胆汁内的胰液浓度提高，引起胆囊的慢性炎症，以致发生 癌变。病理病理 胆囊癌胆囊癌 腺癌75-90；未分化癌l0；鳞癌5； 胆囊底部多发，恶性度高，生长快、转移早； 淋巴血管丰富，易扩散、转移； 易浸润周围脏器。 胆管癌胆管癌多为分化好的腺癌；少数为未分化癌、乳头状癌、鳞癌、类癌、肉瘤 临床表现：临床表现： 症
19、状不典型，易误诊为胆囊结石、胆囊炎、胆管炎，大多在手术时确诊。 腹痛、消化不良、嗳气、纳差、黄疸、上腹包块、体重减轻等； 侵犯十二指肠出现幽门梗阻症状； 实验室检查：实验室检查： 梗阻性黄疸表现 TB、AKP、-GT 诊断：诊断： B超、CT 胆囊内实质性光团，胆囊壁增厚、不规则。 B超、CT引导下病检。 胆囊癌分期胆囊癌分期胆囊癌分期胆囊癌分期胆管癌分期胆管癌分期期 病变局限于管壁；期 病变侵犯到管外、十二指肠腔粘膜、肌层者；期 病变侵犯胰腺；期 有远处转移。治疗治疗 手术是首选的治疗手段，期术后预后较好，5年生存率可达40-64，期以上预后均较差，一般5年生存率5%。 其它治疗其它治疗 化
20、疗化疗化疗效果很差，无标准化方案， 5-FU、MMC、ADM、Gen 等可选择。 放疗放疗胆道肿瘤大多对放射抗拒，放疗价值一直存有争议。PTCD、胆管内支架术后放疗可扩大适应症。适形放疗可望提高疗效。姑息放疗缓解症状，改善中位生存率,平均生存时间4个月。 介入可采用介入可采用 生物疗法、亚砷酸（As2O3）在临床试验研究中胰腺癌 Pancreatic Cancer 概述：概述：发病率在全球呈上升趋势。 欧美- 4th位，2%，占恶性肿瘤死亡的45%； 中国- 9th位, 死亡率，男 1.65/10 万；女 1.29/10万， 占恶性肿瘤死亡的1.38%。 手术切除率1015%，术后5年生存率1
21、124 %，5年生存 率13%，中位生存期约6个月，治疗效果差。 病因不明，吸烟、饮酒、高脂肪和高动物蛋白饮食、咖啡、 糖尿病等可能有关。 发病男女，男/女 1.7201； 老年多发，40岁以上者占80。 解剖、生理 十二指肠与脾之间，腹膜后、第12胸推至第1腰椎水平。 分头、颈、体及尾，周围有许多重要血管(下腔静脉、腹主动脉、肠系膜上动静脉、门静脉及脾静脉)，易扩散难手术。 50一80的主胰管与胆总管形成壶腹，开口于十二指肠。 外分泌系统-浆液腺细胞，分泌胰液（胰淀粉酶、胰脂肪酶、胰蛋白酶及其酶原等） 内分泌系统-胰岛细胞团，胰体尾部较多 A细胞-分泌胰高糖素；B细胞-分泌胰岛素；D细胞分泌
22、胃泌素。病理导管细胞癌最多（90%）-乳头状腺癌、管状腺癌、囊腺癌、鳞形上皮癌、腺鳞癌、粘液癌等；腺泡细胞癌；胰岛细胞癌；其他：末分化癌、胰母细胞癌、癌肉瘤等 癌肿位于胰头部居多（70一80）,肿瘤可沿胰管或胰内淋巴网扩散，在胰内可能存在多个癌中心。约20初诊时已有淋巴结转移。易侵及周围脏器（十二指肠、胃、脾、结肠、肾及肾上腺、输尿管）。血管易受累，门静脉、肝动脉也可受侵犯。 临床表现临床表现症状体征：症状体征： 早期多无症状,初诊时肿瘤常5cm，胰体、尾部常达10cm。 腹痛是最常见的首发症状，上腹部不适、腰痛。 梗阻性黄疸，大便色淡。 胆囊肿大-上腹包块，提示壶腹周围癌。实验室检查：实验室
23、检查： 梗阻性黄疸表现-血TB、AKP，尿胆红素试验+； 血淀粉酶测定，早期可有一过性升高，后期多正常； 空腹血糖 ，糖耐量异常，这是胰腺组织受损的结果； CEA（70）； CA19-9 敏感性91.7，特异性87.5，诊断正确率90。 CTCT 胰腺局灶性肿块，胰腺轮廓不规则，病变区密度不均匀。 ERCP、 PTC、PTCD 适于梗阻性黄疸患者-胰管中断、狭窄、扩张，胆管下端充 盈缺损、狭窄、受压等，此为壶腹周围癌的征象。 选择性动脉造影 细胞学检查 十二指肠引流液阳性率很低； CT、B超引导下经皮肿瘤穿刺细胞学检查 Stage NCCN 治疗现状：治疗现状： 手术根治率低，胰头癌的切除率1
24、5左右，胰体尾部癌5， T1期 5年生存率3，平均17个月。 胰腺癌MDR1高表达使其对化疗不敏感。 无有效药物，以健择为主的化疗能缓解症状，但生存率未见明显提高； 支持姑息治疗仍是主要的手段。 治疗原则治疗原则： 能手术尽量手术； 健择仍是首选、为主的化疗药； 各种综合治疗并用； 临床试验用药 缓解症状、减轻痛苦、力求延长生存期。 期：手术- 随诊- 放化疗; 期(T3N0M0 , T3N1M0)：手术- 放化疗or术前化疗- 手术- 放化疗; 期： 放化疗。化疗化疗 常用药物：5-FU、Gen、TXL、DDP、 新药： OXA、Xeloda、CPT-11、S-1 联合化疗的疗效提高，但生存
25、期无延长。 2004 年ASCO报道：分组 n化疗方案1ySR%3ySR%切除率% PalmerA 50 Gen46BGen+DDP61Gnant 61Gen+ TXL856975Gen 是首个美国FDA批准用于治疗晚期胰腺癌的一线药物，并被视作临床研究的金标准。CPT11、TXL也有报道，但疗效不佳。靶向治疗靶向治疗方案nPR%SD%获益率% 1ySR% OS%KindlerGen+ avastin422145Porterfield Gen+Tarceva14763Marini Gen+celecoxib 324636XiongGen+C2254112.21239部分研究结果国际多中心临床研
26、究(正进行)： 治疗组 Gen + Avastin + Tarceva 对照组 Gen +安慰剂+ Tarceva其它治疗措施其它治疗措施 动脉灌注化疗- Gen、DDP、5-FU、MMC等有报道， Gen+DDP可提高有效率、延长生存期。 三维适形放疗 光动力（PDT）-不宜接受手术的局限性肿瘤。 造血干细胞移植103钯放射性粒子植入 高能聚焦超声热疗联合化疗 无水乙醇注射 放化疗联合 Moore 等: Gen 1g/m2 d1、846CS + 放疗1.8Gy/次 (总量5014Gy),PR 21% , SD 57% , 1年生存率31.1%。 Pipas等： 24 例患者(期) ，Gen+
27、 TXL2CS放疗 + Gen 50mg/m2,次/周12，RR 57% , 14 例患者进行了手术, 11 例完全切除。 治疗新动向治疗新动向 激素类药物激素类药物- -生长抑素能抑制激素分泌和细胞增殖 雄激素受体阻断剂 雌激素受体阻断剂(tamoxifen) （他莫西酚+奥曲肽） （GEN+他莫西酚） 蛋白转移酶(farnesyltransferase) 抑制剂 自杀基因 肿瘤疫苗 单克隆抗体edrecolomab (1721A) 白细胞介素(interleukin , IL) 干扰素(interferon , IFN）NCCN 胰腺癌治疗指南? Question 胰腺癌是否值得化疗? 晚期患者化疗和最好的支持治疗(BSC) 相比是否有优势? 化疗+手术的结果是否优于手术? 局部晚期难以手术根治的患者路在何方?生命会把我们所要求的给与我们，如果你只要求一点点你就会得到一点点，但不要惊讶你只得到一点点，毕竟那就是你所要求的。
