1、 自主神经系统与心脏节律的关系自主神经系统与心脏节律的关系 苏州大学附属第一医院 心内科 刘志华 心脏的节律主要决定于心脏自身节律点的自律性,自主神经通过释放相应的神经递质对心脏节律实施调控。 正常的心脏节律体现着心脏自主神经的动态平衡，一旦平衡遭到破坏，则会出现节律改变，引起心律失常。 实验动物中的多项研究及对猝死复苏病人临床经验的积累表明，自主神经与致命性心律失常之间有深刻联系。自主神经系统对心律失常的发生，维持具有重要作用。 主要内容 1. 心脏的自主神经分布 2. 自主神经对心脏节律的调控 3.自主神经平衡失调与心律失常 4.自主神经重构与心律失常 5. ?受体阻滞剂在心肌梗死和心力衰
2、竭中应用 心脏的自主神经分布心脏的自主神经分布 支配心脏的交感神经节前纤维起源于胸脊髓1_5节灰质的侧角神经元，在脊椎旁的颈、胸交感神经节中与节后神经元发生突触联系，发出节后纤维至干间神经丛(Intertruncal Plexus)，再分支分布于心脏。干间神经丛位于心底部主动脉根部和肺动脉之间的脂肪垫中。 心副交感神经起源于延髓的迷走神经背核和疑核，发出节前纤维构成迷走神经主干，自颈静脉孔出颅后沿两侧颈部下行，经胸上口进入胸腔，发出心支至干间神经丛 ,交换神经元后分布于心脏。 心脏有许多神经丛，位于心外膜的脂肪垫中，形态各异，大小差异也非常大。心脏神经丛内不同神经元之间功能相互协调，对心脏传入
3、和传出信息起局部整合作用。 位于右上肺静脉前略靠下的神经丛主要支配窦房结及其附近的心房肌，刺激该处可致窦性心动过缓或窦性停搏，并可使其支配区心房肌ERP缩短； 位于右下肺静脉与左房交界处的神经丛，主要支配房室结及其附近心房肌，刺激该区可引起房室传导组滞，并可使其附近心房肌ERP缩短。 自主神经在心脏各部的分布不均匀自主神经在心脏各部的分布不均匀 ?窦房结和房室结自主神经纤维分布很丰富，心房次之，心室肌中分布较少； ? 心底部神经末稍分布多于心尖部，心室内传导系统分布稀少。 ? 四根肺静脉口部神经纤维的密度显著高于其远端部分，左上肺静脉显著高于右下肺静脉。 ? 右侧交感神经主要支配心脏右侧和心室
4、前壁，左侧交感神经主要支配心脏左侧和心室后壁区域。 ?迷走神经节后纤维释放的递质是乙酰胆碱，和心肌细胞上的M2受体结合后发挥效应。 ? M2受体广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应细胞上。 ?交感神经节后纤维释放的递质为去甲肾上腺素，与肾上腺素能受体结合后发挥作用。 ?心脏的肾上腺素能受体有受体和受体，受体又分为1受体和2受体。 ?窦房结内1受体、2受体密度均高于周围心房肌，而以1受体为主。房室结、希氏束也是以1受体为主。 ? 受体有1和2受体。 ? 2受体为突触前受体，2受体兴奋后抑制神经末稍释放去甲肾上腺素，通过反馈机制减少其对1受体和受体的刺激 ? -1受体为突触后受体，心脏中-1受体
5、远少于受体，左右心室1受体基本相同，心外膜和心内膜的 -1受体分布也无多大差别。 自主神经对心脏节律的调控自主神经对心脏节律的调控 ?自主神经对心脏节律的调控，主要是通过释放相应的神经递质与相应的受体结合后调节心肌细胞膜离子通道的通透性。 ?自主神经对心脏节律的间接调控 肾上腺髓质 肾素-血管紧张素系统 冠状动脉 周围血管 、和 亚单位聚合成G?-GDP；?受体激活后， Gs在GTP的作用下分解为G和有活性的Gs GTP复合体，激活腺甘酸环化酶（AC），使细胞内的cAMP水平升高； M2激动后与Gi蛋白偶联， Gi在GTP的作用下分解为G和有活性的GiGTP复合体，抑制腺甘酸环化酶（AC），使
6、细胞内的cAMP水平降低 ? cAMP ? 活化的PK PKA 蛋白质O4 蛋白质 磷酸化L- 钙通道 Ica-L 内流，SR的Ca2+释放 磷酸化肌浆网受磷蛋白提高SR对Ca2+的摄取 Ik磷酸化 Ik 加快其衰减，缩短动作电位时程 1.自主神经对自律性的影响 ?受体激动对窦房结自律性的影响受体激动对窦房结自律性的影响 ?受体刺激通过Gs蛋白激活ACcAMP增加，cAMP激活蛋白激酶A，促使钙通道磷酸化，Ca2+内流(Ica-L和Ica-T)，引发起搏频率上升 ?受体刺激增加Ik幅值，加快其衰减过程， ?受体刺激 可使If离子流的曲线右移，降低If离子流的阈电位，使之易于兴奋激活，幅值 增大
7、； 通过上述机制，加快起搏频率。 ?受体激动受体激动对浦氏纤维自律性的影响对浦氏纤维自律性的影响 可使浦氏纤维起搏离子流If曲线右移，即在同样的膜电位水平，If激活程度明显增加，幅度增大，舒张期除极速率增加， 另一方面又使浦氏纤维的阈电位下移，自律性增加，严重时可诱发室性早搏。 迷走神经对自律性的影响迷走神经对自律性的影响 ?迷走神经末稍释放乙酰胆碱，乙酰胆碱和细胞膜上M2受体结合，通过G蛋白也可直接作用于乙酰胆碱敏感性钾通道，使之激活开放，加大Ik-Ach，造成SAN、AVN、心房肌细胞膜过度极化，最大舒张电位更负，离开阈电位更远； ? 抑制腺苷酸环化酶，抑制钙通道，减少钙内流；使肌浆网释放
8、Ca2+减少 ?乙酰胆碱也可使If离子流的激活曲线左移，使If幅度降低，通过这些机制降低自律性。 迷走神经对浦氏纤维自律性的影响迷走神经对浦氏纤维自律性的影响 ? 通过增加Ik-Ach和减小If离子流幅值引起自律活动减慢。 2.自主神经对传导性和不应期的影响自主神经对传导性和不应期的影响 ? 交感兴奋和儿茶酚胺使慢反应细胞Ica-L增加，0期除极速率和幅度增加，因而加快房室传导作用，促进复极时钾外流，加快复极，缩短动作电位时间，相应缩短有效不应期。 ?乙酰胆碱作用于M2受体，抑制细胞膜上的Ca2+通道，钙内流减少，使AVN的动作电位波幅降低，0期除极速率减慢，因而传导减慢； ? 心房肌在迷走神
9、经张力升高或乙酰胆碱作用下，钙内流减少，复极时K+外流增加而加快复极，动作电位时程缩短，有效不应期缩短，ERPA离散度增加，由于KAch在左右房的分布密度不均一 ,导致心房肌复极离散度增加,使心房内发生传导阻滞和折返,这是诱发房颤的基础。 心脏自主神经功能左右不对称 刺激右交感神经或右侧星状神经节，导致心率增快，降低对心律失常的易感性。 刺激左侧交感神经或左侧星状神经节导致血压升高，收缩力加强，增加对心律失常的易感性 自主神经在心肌各部的分布不均匀，心肌组织内神经递质释放不均匀，产生心肌复极的离散； 。 心肌复极离散度、不应期的离散度增加心肌复极离散度、不应期的离散度增加 易形成折返易形成折返
10、 3. 自主神经对心室复极离散度的影响自主神经对心室复极离散度的影响 ?方法：12条开胸制造心肌缺血模型，同时记录左室游离壁内膜、中层及外膜的MAP，比较自主神经刺激前、刺激期间的跨壁心室复极离散度（TDP） ?结果： 交感刺激时TDR 558ms 86 15ms P0.05 EAD 2 例（17%） ? 结论：急性心肌缺血时交感刺激增加TDR和EAD；迷走刺激对TDR无明显影响。 Zhang C et al.J Huazhonguniv Sci Technolog Med Sci 2002;22(2):96-99 4对触发活动的影响 有些患者心肌细胞存在离子通道异常,细胞内钙循环异常 ,在自
11、主神经平衡失调时引发心律失常。 儿茶酚胺敏感性室速患者心肌细胞肌浆网钙释放通道 (RYR2)功能异常 ,交感神经兴奋时钙渗漏增加 ,形成延迟后除极 ,DAD达到阈值时引起细胞除极,如连续发生,即表现为室速. Schematic illustration of intracellular Ca2+ cycling and associated second messenger pathways in cardiomyocytes (figure modified from ref Rubart, M. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:2305-2315 Fact
12、ors contributing to arrhythmogenesis in hearts with heterogeneous sympathetic innervation Rubart, M. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:2305-2315 5对室颤阈值的影响对室颤阈值的影响 ?Lonshardi研究冠状动脉阻塞、开放再灌注过程中交感神经活动与室颤的关系，他们分别在前降支阻塞前，阻塞10分钟内及开放再灌注时，确定心脏节前交感纤维冲动活动，发现: ?在阻塞后2分钟内，VF的阈值显著降低，与心脏节前交感纤维最大激动时间相当。 在阻塞开放、血液再灌注时，
13、VF阈值瞬间显著降低，但不伴有交感神经冲动放电的增加。 Lonbardi F,et al.AM Heart J 1983;105:958 ? 双侧星状神经节切除使冠脉阻塞过程中观察到的VF阈值变化消失; 再灌注过程中，星状神经节切除并没有改变VF阈值的瞬时显著降低，反而增加对VF的易感性 Lonbardi F,et al.Am Heart J 1983;105:958 ? Kent及Epstein在缺血犬心肌中发现迷走神经刺激可显著增加VF阈值，降低对室颤的敏感性。但在再灌注过程中，胆碱能刺激未能显示有益作用 自主神经功能失调与心律失常自主神经功能失调与心律失常 1、自主神经活动、电生理特性、
14、心脏事件、自主神经活动、电生理特性、心脏事件呈昼夜起伏变化。呈昼夜起伏变化。 自主神经活动呈昼夜起伏变化自主神经活动呈昼夜起伏变化 对24小时血浆儿茶酚胺浓度的测定表明，自主神经活动呈现昼夜起伏变化，早晨迷走张力降低，而交感神经张力明显增高，处在一天的高峰期； Quyyumi AA.Am Heart J 1990;120:726-32 Jung BC,et al.Heart Rhythm 2006;3:78-85 Jung等连续（平均41.5天）同步记录了6条正常活动狗的心电图和星状神经节的电活动，发现心率和星状神经节的放电均呈昼夜节律性,且密切相关； Nadolol可减慢心率,但对星状神经节
15、的放电活动的影响不明显 心肌电生理特征也呈昼夜节律心肌电生理特征也呈昼夜节律 心室不应期测定显示清醒时缩短，而睡眠时延长，与血中去甲肾上腺素及儿茶酚胺水平一致。用心得安阻滞后，这种变化规律消失，说明心室不应期受自主神经调节。 Kong TO,et al.Circulation1995;92:1507-16 Kong TO,et al.Circulation 1995;92:1507-16 心律失常、心源性猝死呈昼夜起伏变化心律失常、心源性猝死呈昼夜起伏变化 大量的研究表明严重心律失常和心源性猝死的发生具有昼夜起伏规律，发病高峰在早晨，这和自主神经张力的变化一致，提示自主神经调节失衡在触发VT/
16、 VF中发挥了重要作用 1019例院外心脏骤停患者发病时间分布 Levine RL et al.JAMA 1992;267:2935-37 390例植入ICD病人，随访628285天，发生VT/VF事件2692次，高峰时间为10-11点。 Mallavarapu C,et al. Am J Cardiol. 1995;75:1140-1144 Huikuri等观察了22例院外心脏骤停存活者和22例配对的对照组的HRV，发现心脏骤停存活者24小时RR同期的标准差和高频段面积明显低于对照组 提示这部分病人存在自主神经功能受损，迷走张力降低，而交感张力增高 Huikuri HV，et al.Am J
17、 Cardiol 1992;70:610-615 Peters等研究了683例植入ICD病人发生需电击的心律失常的频率分布特点。发现：周一是发病高峰， 他们认为这与周一第一天上班，工作紧张，情绪激动因而儿茶酚胺水平增高有关;接受阻滞剂后周一的发病高峰消失。 Peters RW,et al.Circulation 1996;94:1346-1349 2、自主神经平衡失调是发生心律失常的重自主神经平衡失调是发生心律失常的重要原因要原因 迷走张力和猝死易感性 ?目的：研究迷走张力和猝死易感性关系 ?方法：记录单根迷走神经纤维在对照及 LAD闭塞60分钟期间的活动性 ?结果：LAD闭塞30分内9只动物
18、VF，8只无VF； LAD闭塞前 VF组 1.480.30 无VF组 1.580.35 P0.05 血压升高时 VF组 80 14% 无VF组 246 66% P0.05 CA闭塞后 VF组 18% 无VF组 +100% P0.05 结论：迷走活动性增强降低猝死易感性。 Cerati D,et al.Circ Res 1991;69:1389-1401 ? Pozzati等12对在作动态心电图检查时 猝死8人进行分析，其中4人不稳定心绞痛， 4人稳定型心绞痛，均未服抗心律失常药物； 对照组20人为稳定型心绞痛，动态心电图检查时出现心肌缺血；对心律失常、 ST变化、HRV进行分析，结果：显示8人
19、中3人室颤、2人室速、3人房室传导阻滞或窦性静止， 8人均显示死前ST移位，持续4134分钟，ST段移位前SDNN由平时8933ms4810ms 299ms（ST明显移位前5分钟）；而对照组SDNN由10239ms 5630ms （ST明显移位前5分钟），提示急性心肌缺血时交感迷走失衡触发致死性心律失常，导致死亡。 ? Ozdemir等25对16例运动诱发VT而冠状动脉正常病人进行HRV分析，并和正常人比较，发现运动诱发VT与HRV中LF、LF/HF比值增高密切相关，表明这部分病人存在交感张力增高，迷走张力降低。作者认为这部分病人存在自主神经张力不平衡。 ?急性心肌梗死时心肌组织中去甲肾上腺素
20、大量聚集,且其对去甲肾上腺素的敏感性明显增加; ?已证实去甲肾上腺素可增加正常心肌细胞钙电流，缺血时心肌细胞受体发生改变，心肌细胞在低氧状态下5-6分钟外向电流明显增加，为ATP依赖性钾电流。缺血心肌细胞内钙超负荷可加速心肌细胞坏死，故认为去甲肾上腺素增加心肌细胞钙内流为其促发缺血再灌注性VF及加速缺血心肌坏死的机制之一。 LQTS的重要发病机制是由于左、右交感神经活动不平衡，应激，如强烈的精神刺激可以引发恶性室性心律失常；应用 受体阻滞剂或切除左侧星状神经节可缩短QT间期，预防发作恶性心律失常。 自主神经重构与心律失常自主神经重构与心律失常 ? 心肌缺血时，心室的神经可能受损。使用123I-
21、MIBG(碘标记?-碘苯胍）扫描发现人或狗MI后心室相应部位存在去神经支配状态和神经重分布现象。Vracko等认为心脏神经分布的异常可引起室性心律失常。 Zhou等将NGF注入心梗后合并完全性AVB的狗的左右两侧星状神经节后，两侧心室均出现交感神经生长和过度分布，说明外源性NGF通过作用于星状神经节促进心脏交感神经的生长; 同时发现注入左侧者可引起QT间期延长和室性心动过速、室颤、心脏性猝死的发生；而注入右侧者则作用相反。 Zhou S,et al.J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:1068-73 ? Cao等研究了53个心脏移植接受者的心脏，根据病史分为
22、存在室性心律失常(包括VT和SCD)组和无室性心律失常组，免疫细胞化学染色S100蛋白，神经丝蛋白，酪氨酸羟化酶及9.5 蛋白基因产物，研究交感神经的分布和密度；在有在有VA 30个病人中，心肌损伤病灶周围个病人中，心肌损伤病灶周围有非常密集的再生交感神经分布。有室速组神经纤维有非常密集的再生交感神经分布。有室速组神经纤维分布密度明显高于无分布密度明显高于无VT组组 ? 作者的结论是严重心衰病人中，室性心律失常与交感作者的结论是严重心衰病人中，室性心律失常与交感神经分布和密度的异常有关神经分布和密度的异常有关。 _ Cao,et al.Circulation 2000;102:1960-69
23、? Chen等对9条狗用射频消融方法阻断AVN造成 度AVB, 结扎前降支造成心肌梗死，植入ICD以便检测VT/VF，再将神经生长因子(NGF)输注到狗的左侧星状神经节中， ?另外6条狗也有AVB和心肌梗死，但不输注NGF作为对照组。 ?实验组出现VT的频率明显高于对照组，且具昼夜起伏节律，早晨到早中午为VT高发时间段； 实验组4条狗猝死于VF；对照组无死亡。 ?免疫细胞化学染色显示：免疫细胞化学染色显示： 两组均出现神经重构；两组均出现神经重构； 实验组比对照组神经重构更明显。实验组比对照组神经重构更明显。 -Chen P-S ,et al.Cardiovasc Res 2001;50:40
24、9-416 ?由此可见，交感神经重构及其程度在心衰及MI后恶性心律失常和SCD发生中具重要作用。 ?同时提示抑止心交感神经的异常生长，可能是预防陈旧性心梗及其他心肌慢性损伤性疾患发生心律失常及心源性猝死的有效措施之一. 受体阻滞剂受体阻滞剂 在心梗和在心梗和/或心衰病人中的应用或心衰病人中的应用 AMI后抗心律失常药物后抗心律失常药物(AAD)预防性应用预防性应用的荟萃分析的荟萃分析 （ 。，（）：。，（）：） 受体阻滞剂 ?随机试验有55项，共53268例， 治疗组26973例中死亡1464例(5.4%)， 安慰剂组26295例中死亡1727例(6.6%)， ?治疗组死亡率明显低于对照组(P
25、=0.0001） ?类药物降低死亡率，其有利作用并不主要与心律失常抑制有关，而与减慢心率、降低交感活性及心肌氧耗有关。 阻滞剂对阻滞剂对AMI及及MI后后SCD的作用的作用 Hjalmarson A .Am J Cardiol1997;80:35J-39J . 受体阻滞剂在充血性心力衰竭中应用受体阻滞剂在充血性心力衰竭中应用 ? 受体阻滞剂对室性心律失常的抑制作用不大，受体阻滞剂对室性心律失常的抑制作用不大，但大规模临床试验证实，它显著降低心衰病人但大规模临床试验证实，它显著降低心衰病人总死亡率及心脏性猝死的发生率总死亡率及心脏性猝死的发生率 . 受体阻滞剂对心衰病人死亡率的影响受体阻滞剂对心
26、衰病人死亡率的影响 临床试验临床试验 病例数病例数 药物组药物组 (%) 安慰剂组安慰剂组(%) 相对危险相对危险比比 95%CI P 美托洛尔美托洛尔 MDC Merit-HT 比索洛尔比索洛尔 CiBiS-1 CiBiS-2 卡维地络卡维地络 ANZ US卡维地络卡维地络 综合综合 383 2200 641 2647 415 2094 9171 11.8 7.3 16.5 11.7 9.7 3.2 8.8 11.1 10.8 20.9 17.3 12.5 7.8 13.3 NA 0.66 NA 0.66 0.76 0.35 0.67 035-0.81 0.54-0.81 0.42-1.36
27、 0.20-0.61 0.57-0.76 0.63 0.0062 0.22 0.001 NS 0.001 0.001 受体阻滞剂对心衰病人猝死率的影响受体阻滞剂对心衰病人猝死率的影响 ? 临床试验临床试验 病例数病例数 药物组药物组(%) 安慰剂组安慰剂组(%) 相对危险比相对危险比(95%CI） P 美托洛尔美托洛尔 MDC Merit-HT 比索洛尔比索洛尔 CiBiS-1 CiBiS-2 卡维地络卡维地络 ANZ US卡维地络卡维地络 综合分析综合分析 383 2200 641 2647 415 2094 9171 9.3 7.3 4.9 3.6 4.8 1.7 3.8 6.3 10.8
28、 5.3 6.3 5.3 3.8 6.1 NA 0.59(0.45-2.78) NA 0.56(0.39-0.80) 0.90(0.38-2.11) 0.48(0.0-0.98) 0.62(0.47-0.77) 0.36 0.0002 NS 0.0011 NS 0.05 0.001 小结 ?心脏有丰富的自主神经纤维分布； ?自主神经对心脏的调控，主要是通过释放相应的神经递质与相应的受体结合后调节心肌细胞膜离子通道的通透性,改变心肌的电生理特性; ?自主神经失平衡易触发心律失常；维持自主神经平衡对预防危重心律失常有重要价值。 ? ?受体阻滞剂对降低过高的交感神经活动性、减少危重心律失常有较大作用。 谢谢大家
