1、药物性肝损伤定义药物性肝病（drug induced liver disease）简称药肝，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前至少有多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的，占暴发性肝功能衰竭中的。慢性肝炎中的1到属药肝，其中以老年人为多见。临床表现 药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。 严重者类似急性或亚
2、急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。 它的肝外表现，可有溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。药物性肝病病理表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响；而所有类型的肝损伤均可由药物引起。药物性肝损伤的发病机制药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。药物性肝损伤的发病机制 固有毒性固有毒性 药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和或化
3、学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。直接毒性作用 某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和或脂肪变性。间接毒性作用 某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。药物固有毒性引起肝损害的特点：1、给
4、予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害；2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现；3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。药物性肝损伤的发病机制 特异体质特异体质 有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。免疫因素 有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些
5、用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关 。 代谢因素 多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。特异体质者药物性肝损害特点：1不可预测性 ;2仅发生在某些人或人群(
6、特异体质 ) ,或有家族集聚现象;3与用药剂量和疗程无关 ;4在实验动物模型上常无法复制 ;5具有免疫异常的指征 ;6可有肝外组织器官损害的表现。药物性肝病的诊断l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：“肝损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高达正常上限2倍以上(ALT2N)，或AST、AP溶血磷脂酸极性相似的磷脂（AP）和总胆红素(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限2倍以上；若单纯AST、AP或TBil2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示，若其
7、比值R(ALTALP)5或ALT2N，则诊为“肝细胞性肝损伤”；若ALP2N或R2，则诊为“胆汁淤积性肝损伤”；若ALT2N，ALP升高，且2R5，则诊为“混合性肝损伤”。药物性肝病的诊断该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类：药物相关性肝损害：具有下述四点中的前三点中的其中两点及第四点：1用药后590天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害，用药后90天出现症状或发现化验检查异常，停药后15天内出现肝细胞损害，30天内出现淤胆与药物性肝损害相符；2停药后8天内转氨酶超过正常上限的部分下降50 以上强烈支持药物性肝损害；肝细胞型停药后3O天内转氨酶超过正常上限的部分下降50以上，淤
8、胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降50 以上支持药物性肝损害；3排除其它致病因素；4再次用药，转氨酶升高达正常上限两倍以上。药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤诊断标准：符合以下诊断标准1+2+3，或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤。1、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：一般 590d特异质反应 90d停药后出现 15天停药后胆汁淤积 30d2、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：ALT 8d内下降 50% 高度提示ALT30d下降 50% 提示ALP/TB 峰值下降50% （180d）3、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；4、再次用药反应阳性。
9、非药物相关性肝损害：具有下述三点中前两点的任何一点及第三点：1用药前即出现症状及化验检查异常，或在除外药物代谢慢等因素的情况下，停药15天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害；2肝细胞型停药后30天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50 ，淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50不支持药物性肝损害；3存在其它致病因素。药物性肝损伤排除标准：具备以下第药物性肝损伤排除标准：具备以下第3项，且具备项，且具备1、2中的任何中的任何1项，则认为项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤1、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期
10、；、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；2、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复3、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。213 不确定性药物性肝损害：1在存在其它致病因素的情况下，用药与出现症状或发现化验检查异常的时间支持药物性肝损害；2无其它致病因素，但用药与出现症状或发现化验检查异常的时间不支持药物性肝损害。1997年，Maria等 提出了“药物性肝损害诊断临床评分”系统：I用药与临床表现的时间关系：A用药至出现症状或发现化验检查异常的时间：4天一8周(再次用药时小于4天)加3分；8周加1分；B停药至出现症状或发现
11、化验检查异常的时间：0 7天加3分；815天不加分；15天(需除外胺碘酮等停药后在体内的持续作用)减3分；C停药至转氨酶降至正常上限两倍以下的时间：6个月(淤胆型或混合型)；6个月(淤胆型或混合型)或2个月(肝细胞型)不加分。排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠，急性低血压)完全排除加3分；部分排除不加分；可能存在减1分；很可能存在减3分。肝脏外表现：皮疹、发热、关节痛、嗜酸性粒细胞增多(6)、血细胞减少，有=4项加3分；有23项加2分；仅有1项加1分；无不加分。再次用药：再次出现症状或发现化验检查异常加3分；未再出现症状或发现化验检查异常不加分。V既往有关该药引起药
12、物性肝损害的报道：有加2分；无且该药上市不足5年不加分；无且该药上市超过5年减3分。总分17可确诊为药物性肝损害；1417很可能为药物性肝损害；1013可能为药物性肝损害；69药物性肝损害的可能性很小；300 IU/L或BIL 3 mg/dl时，建议减量25%。亚硝脲类药物亚硝脲类药物亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备，增加肝脏的氧化损伤风险。出现严重肝损害时需调整亚硝脲类药物的剂量，但尚无规范可供参考。卡莫司汀：20%25%使用卡莫司汀的患者会出现BIL、ALP和AST的升高，肝功能损害有可能延迟至治疗后4个月出现。应用常规剂量时，肝功能异常通常是轻度的，并且在短时间内即可恢复正常。链
13、佐星：使用链佐星的患者出现肝损害的比例为15%67%，通常表现为肝细胞损伤，可在治疗后数日至数周出现，肝损害通常无症状，可迅速完全地恢复。抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素：代表药物阿霉素，在肝脏代谢，80%经胆汁排泄。胆汁淤积可延迟阿霉素及其代谢产物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢，也不增加肝脏毒性。肝功能异常时，按如下标准减量：BIL 1.23 mg/dl或AST 24倍ULN，减量50%；BIL 3 mg/dl或AST 4倍ULN，减量75%。米托蒽醌：在肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌的清除减少，可引起转氨酶一过性升高。轻度肝功能异常
14、时（BIL 1.53mg/dl）建议减量50%，严重肝功能损害时（BIL 3 mg/dl）减量75%。博来霉素：50%经尿排泄，其余在多种组织内灭活，较少引起肝功能异常。丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒性少见，但有大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。BIL 1.53 mg/dl减量50%，BIL 3.1 mg/dl减量75%。达卡巴嗪：在肝微粒体代谢，肝功能异常会增加肝毒性风险。该药有肝脏血管毒性，可累及中小血管，表现为急性血管闭塞，与典型VOD有所不同。抗代谢类药物抗代谢类药物该类药物主要在肝脏代谢，所致肝损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量该类药物主要在肝脏代谢，所致肝
15、损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量。阿糖胞苷：大部分经肝脏代谢，严重肝功能不全时须减量，以避免治疗相关中枢神经系统毒性。37%85%的白血病患者使用该药时出现肝功能损害，但往往由多因素混杂（如同时存在溶血、脓肿等）引起。该药较少引起胆汁淤滞。氟尿嘧啶和卡培他滨：氟尿嘧啶氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢，因此在肝功能衰竭时血清胆红素（BIL）5 mg/dl应避免静脉用药。其导致的肝损害罕有报道，肝功能异常多出现在与其他药物（如奥沙利铂等）合用时。卡培他滨主要经小肠吸收，在肿瘤组织内转化为氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影响其代谢，应用中无须减量，亦不引起肝损害。脱氧氟尿苷
16、：多用于肝动脉灌注化疗，其肝毒性较静脉氟尿嘧啶有所增加，可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。所致肝毒性呈时间和剂量依赖性，大多可于停药后减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，则病情不可逆转。吉西他滨吉西他滨：通常引起一过性转氨酶升高，一般无须减量。BIL升高时肝毒性风险增加，建议减量。甲氨蝶呤：应用标准剂量时，大多以原形从尿中排泄；大剂量应用时部分经肝脏代谢。该药通常引起转氨酶和（或）乳酸脱氢酶（LDH）一过性升高，每日连续给药所致的肝损害比间隔给药重，但停药一个月内均可恢复。大剂量应用可引起60%80%的患者转氨酶急剧升高为正常上限（ULN）的210倍，但通常于12周内自行恢复。长期小剂量使用可引起肝硬化
17、和纤维化，偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。肝功能不良时不一定减量，出现大量胸腹水时应先行引流，否则须减量。作用于微管的抗肿瘤药作用于微管的抗肿瘤药在肝功能异常时，该类药物须减量。长春碱类及依托泊甙：主要在肝脏代谢，通过胆汁排泄。肝功能不全时须按下述标准调整剂量：BIL 1.23 mg/dl或天冬氨酸氨基转移酶（AST）60180 IU/L，减量50%；BIL 35 mg/dl，减量75%；BIL5 mg/dl或AST 180 IU/L，停药。长春碱类可引起一过性转氨酶升高。依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性；大剂量时可引起BIL、转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）升高，约在用药3周后出现，一般于1
18、2周后缓解，无永久损害。紫杉类：通过肝细胞色素P450代谢，胆汁排泄。转氨酶、ALP轻度升高可降低紫杉醇清除，增加药物毒性。减量原则：BIL1.5 mg/dl、AST2倍ULN，总剂量1.5倍ULN，同时ALP2.5倍ULN时，禁用多西他赛。该类药物的肝毒性非剂量相关，且无蓄积。铂剂铂剂主要经肾脏排泄。严重肝功能异常时，奥沙利铂无须减量。标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积。伊立替康该药在肝脏代谢，主要以原型从肝脏清除。BIL异常时须调整剂量：BIL 1.01.5 mg/dl，须减量；BIL 1.53.0 ULN，剂量应减至200 mg/m2，以减轻不良反应（腹泻、中性粒
19、细胞减少）。转氨酶升高不增加该药肝毒性。门冬酰胺酶该药的清除不依赖于肝肾功能，因此肝功能异常时一般不须调整剂量。42%87%的患者出现肝脂肪变性，该药还可引起转氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。 靶向药物伊马替尼：通过细胞色素P450代谢，1%5%的患者出现ALT/AST升高，多见于治疗第1年。有严重肝毒性的报道。中重度肝功能异常时无须减量，最大推荐剂量仍为500 mg/d。拉帕替尼：严重肝损害时须由1250 mg/d减至750 mg/d。索拉非尼： BIL 1.53.0 ULN，减至200 mg，每日2次；BIL3.0 ULN时，不建议使用。厄洛替尼：主要在肝脏代谢，肝毒性罕见。肝功能异常
20、时建议由150 mg/d减至75 mg/d。抗肿瘤药物引起肝损害的治疗抗肿瘤药物引起肝损害的治疗对于抗肿瘤药物导致肝损害者，出现黄疸时预后较差；出现急性肝衰竭、未接受移植者，死亡率高达80%以上。因此在临床应用抗肿瘤药物时，应警惕药物性肝损害的可能，其判断的总体原则为，具备下述条件者应于1周后复查：ALT23倍ULN或ALP1.25倍ULN或总胆红素（TBil）1.5倍ULN；出现下述情况时停药：ALT35倍ULN或ALP1.5倍ULN或TBil2倍ULN。一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害的程度决定下一步的治疗策略。大多数患者的肝功能在停药后可恢复正常。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝类药物。目前保肝药物种类繁多，根据其作用机制可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、利胆保肝类、中草药类、维生素及辅酶类等。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化的作用，在对乙酰氨基酚引起肝损害的临床试验中，被证实对药物性肝损害有效。此外皮质激素在治疗超敏反应引起的肝损害中具有一定的作用，但在其他肝损害中尚缺乏足够的疗效证据。
