1、儿童哮喘的远期儿童哮喘的远期影响影响目录儿童哮喘对成人肺功能的影响儿童哮喘对成人慢阻肺，哮喘的影响儿童哮喘的长期治疗对远期的影响目录儿童哮喘对成人肺功能的影响儿童哮喘对成人慢阻肺，哮喘的影响儿童哮喘的长期治疗对远期的影响v 正常人在青春期晚期及成年早期肺功能FEV1发育达高峰，并且保持稳定数年（平台期），再慢慢下降。v 儿童期及成年早期肺功能的增长及下降模式对于成年晚期肺功能影响非常大。v 肺功能增长减少到一定程度及早期的下降都会导致慢性气流受限的发生。肺功能的发展轨迹N Engl J Med 2016;374:1842-52儿童期的不利因素对成人肺功能的影响Thorax2010 Jan；65
2、（1）：）：14-20影响成人肺功能的儿童期主要因素是v 母亲哮喘v 父亲哮喘v 儿童期哮喘v 一年小于5次的严重呼吸道感染v 母亲吸烟儿童期的不利因素对成人肺功能的影响Thorax2010 Jan；65（1）：14-20v 儿童期的不利因素与儿童期的不利因素与FEVI的下降密切相关的下降密切相关（ 3 factors: 2.2 ml/每年 ）v COPD发生增加与儿童期不利因素的增加密切相关发生增加与儿童期不利因素的增加密切相关(3 factors, men: OR 6.3, women: OR 7.2）ECRHSII 研究是ECRHS I的随访研究，ECRHS I研究是1991-3在29个
3、地区入组了13359名年龄20-44岁患者，进行了肺功能检查。其中7738名患者在1998-2002年又进行了肺功能检查。平均随访时间8.9年，随访年龄26-56岁。Am J Respir Crit Care Med. 2005 Nov 15;172(10):1253-8.Never Wheeze: no wheeze from birth to age 6 yr Transient Early: wheezing LRI before age 3 yr only Late Onset: wheeze at age 6 yr only Persistent: wheezing LRI befo
4、re age 3 yr and at 6yr与无哮喘者相比，与无哮喘者相比，6岁前有哮喘症状者至青少年和成人期，岁前有哮喘症状者至青少年和成人期，平均平均FEV1和和FEV1/FVC分别比预计值下降分别比预计值下降10%和和5%学龄前儿童哮喘与成人肺功能J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:658-63COASTCOAST哮喘高危患儿出生队列研究哮喘高危患儿出生队列研究幼儿时期哮喘高危患儿显著影响学龄后肺功能J Allergy Clin Immunol 2011;128:532-8.COASTCOAST哮喘高危患儿出生队列研究哮喘高危患儿出生队列研究诱发喘息的
5、病原学差异对肺功能的影响不同儿童哮喘表型对肺功能发育影响 Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):510-9. 不同儿童哮喘表型的肺功能不同 延长早期和持续的儿童哮喘表型与肺功能关系密切不同儿童哮喘表型对肺功能发育影响 v 与没有哮喘的患儿对比，早发暂时型哮喘，早发持续型哮喘和晚发哮喘表型患儿，较低的FEV1水平（-119ml,-410ml ,-148ml) ,其中早发持续型哮喘有统计学差异（P0.001)v 早发持续性哮喘和晚发哮喘患儿，FEV1 增长减慢Allergy 2015; 70: 667673儿童期哮喘对成人21岁肺功能的影响无哮喘的男性受试者对比哮喘男性受试者，
6、FVC和FEV1有统计学差异（P0.05），无哮喘的女性受试者对比哮喘女性受试者，FEV1有统计学差异（P0.05）较晚发作的儿童哮喘（14岁以上) 对肺功能差异产生的影响最小 。研究表明，出生前几年哮喘发作对肺功能产生显著的影响，其中对研究表明，出生前几年哮喘发作对肺功能产生显著的影响，其中对FEV1参数产生的迎喜那个最大，其次为对参数产生的迎喜那个最大，其次为对FVC参数产生的影响参数产生的影响 Am J Respir Crit Care Med 193;2016:A38276 68 84 4例例C CA AM MP P研研究究入入组组哮哮喘喘儿儿童童根根据据从从儿儿童童时时期期到到成成年
7、年期期肺肺功功能能的的生生长长、下下降降模模式式进进行行分分类类，平平均均支支气气管管舒舒张张剂剂前前FEV1的的轨轨迹迹图图不同模式肺功能轨迹N Engl J Med 2016;374:1842-52四四组不同肺功能模式患者在以下方面存在统计学差异组不同肺功能模式患者在以下方面存在统计学差异：入：入组时支气管舒张反应组时支气管舒张反应(P0.001), 入组入组时气道高反应时气道高反应(P0.001)、入组时肺功能、入组时肺功能 (P0.001)。 肺功能模式影响因素N Engl J Med 2016;374:1842-52儿童期哮喘对成人肺功能的影响 仅7岁前喘息的受试者相比其他短暂的，持
8、续的，没有喘息的受试者，FEV1 每年改变更明显 短暂的，持续的喘息受试者FVC相比没有喘息者，下降明显，有统计学差异（P=0.04） 持续喘息受试者肺功能（FVC)下降明显（每年34.9 ml/yr）Am J Respir Crit Care Med : 2007 Feb 15;175(4):355-9儿童期哮喘对成人肺功能的影响Thorax 2014;69:80581050岁时诊断为COPD的患者肺功能下降与童年时代的肺功能下降相关。儿童期肺功能逐渐的恶化导致成年期不可逆的气道阻塞。1957年在澳大利亚进行的研究，年在澳大利亚进行的研究，筛查了筛查了3000030000名名7 7岁儿童，招
9、募了岁儿童，招募了479479名哮喘儿童（通过问卷确诊）和对照名哮喘儿童（通过问卷确诊）和对照组组儿童儿童，每每7 7年进行一次临床评估、问卷调查和肺功能年进行一次临床评估、问卷调查和肺功能检测检测，到患者，到患者5050岁时，评估有无岁时，评估有无COPDCOPD可能可能哮喘儿童气道平滑肌增厚 哮喘儿童气道平滑肌较无哮喘儿童增厚（P=0.007） FENO值与气道平滑肌厚度呈正相关（r=0.58，P=0.01）J Allergy Clin Immunol 2013;131:1024-32儿童哮喘气道平滑肌增厚哮喘儿童气道平滑肌增厚学龄前喘息与气道重塑 在16例视频问卷调查确认的学龄前喘息患儿
10、、14例家长报告的喘息患儿和10例对照组中，检测支气管上皮网状基底膜（RBM）厚度和炎症反应细胞。结果表明，喘息越重，气道重塑（基底膜厚度越厚）越明显；气道嗜酸性粒细胞越多，气道重塑越明显Am J Respir Crit Care Med. 2007 ;176(9):858-64. 学龄前喘息与气道重塑学龄前喘息与气道重塑 在16例视频问卷调查确认的学龄前喘息患儿、14例家长报告的喘息患儿和10例对照组中，检测支气管上皮网状基底膜（RBM）厚度和炎症反应细胞。结果表明，与对照组相比，学龄前喘息患儿气道重塑明显（基底膜厚度增厚）、炎症反应明显（嗜酸性粒细胞浸润）。Am J Respir Crit
11、 Care Med. 2007 ;176(9):858-64. 学龄前喘息与气道重塑目录儿童哮喘对成人肺功能的影响儿童哮喘对成人慢阻肺，哮喘的影响儿童哮喘的长期治疗对远期的影响儿童哮喘，喘息性支气管炎与成人COPD的风险Am J Respir Crit Care Med 2016;193(1):23-30WHEASE Cohort-A 50-Year Cohort StudyAssociations between 1964 and 2001 Wheezing Groups and Chronic Obstructive Pulmonary Disease at Ages 35 to 65 Y
12、ears: Discrete Time Logistic Model Using All Data Collected between 1989 and 2014相较相较于健康对照儿童，儿童哮喘、喘息性支气管炎患者COPD风险显著增加，OR分别为6.37，1.87于健康对照儿童，儿相较于健康对照儿童，儿童哮喘、喘息性支气管炎患者COPD风险显著增加，OR分别为6.37，1.87童哮喘、喘息性支气管炎患者COPD风险显著增加，OR分别为6.37，1.87相较于健康对照儿童，儿童哮喘、喘息性支气管炎患者COPD风险显著增加，OR分别为6.37 1.87儿童哮喘，喘息性支气管炎与增加成人COPD的发
13、生密切相关OR（95% CI）严重哮喘37.1（4.6-301）哮喘9.1（1.1-76.4）喘息性支气管炎3.5（0.4-35.2）轻度喘息性支气管炎2.1（0.1-35.8）男性2.4（0.9-6.3）曾经吸烟者1.0（0.5-2.3）目前吸烟者1.1（0.5-2.4）童年花粉病1.0（0.3-3.8）相比7岁时无喘息症状的患儿：严重哮喘患儿发展为慢阻肺的风险增加近32倍哮喘患儿发展为慢阻肺的风险增加近10倍一项纵向、前瞻性研究，研究目的：评估儿童哮喘与成年慢阻肺之间的关联。纳入484名6-7岁哮喘儿童，每7年进行一次临床评估，直至50岁。共346名儿童完成研究，其中197人同时完成呼吸问
14、卷和肺功能检测。50岁时，将其分为不同亚组：非哮喘、哮喘缓解、当前哮喘和慢阻肺。结果显示：哮喘儿童在成年期发展为慢阻肺的风险显著升高。Thorax. 2014;69(9):805-10成年成年COPD患者儿童时期的预测因子患者儿童时期的预测因子与无喘息症状的儿童相比，哮喘患儿到成年期发展为慢阻肺的风险升高儿童哮喘与成人COPD儿童哮喘与GOLD定义的COPDIntern Med J 2012; 42:8388.研究表明，研究表明，儿童期哮喘与COPD密切相关儿童哮喘与成人COPD儿童哮喘与成人COPDThorax2010 Jan；65（1）：）：14-20 儿童期哮喘，父亲患有哮喘与成人COP
15、D的发生关系密切 儿童期不利因素增加，男性和女性COPD的发生随之增加 于健康对照儿童，儿童哮喘、喘息性支气管炎患者COPD风险显著增加，OR分别为6.37，1.87于健康对照儿童，儿相较于健康对照儿童，儿童哮喘、喘息性支气管炎患者COPD风险显著增加，OR分别为6.37，1.87童哮喘、喘息性支气管炎患者COPD风险显著增加，OR分别为6.37，1.87肺功能模式与成人COPDv CAMPCAMP研究入研究入组儿童哮喘人群根据从儿童时期到成年期肺功能的生长、下降模式进行分类：正常生长组儿童哮喘人群根据从儿童时期到成年期肺功能的生长、下降模式进行分类：正常生长（达到了正常平台或未达到最大值）（
16、达到了正常平台或未达到最大值）, 正常生长早期下降型，生长减少型，生长减少早期下降型正常生长早期下降型，生长减少型，生长减少早期下降型v 肺肺功能生长减少型较正常生长者更有可能达到功能生长减少型较正常生长者更有可能达到GOLD指南中指南中COPD诊断的肺功能诊断的肺功能标准标准v 36%肺功能生长减少型肺功能生长减少型 满足满足GOLD肺功能标准中支气管扩张剂后肺功能标准中支气管扩张剂后FEV1:FVC 低于正常下限值低于正常下限值 (P0.001)。N Engl J Med 2016;374:1842-52儿童哮喘与成人COPD儿童哮喘与成人期哮喘1/4以上（26.9%）的儿童哮喘持续至成年
17、期或在成年期复发对照儿童，儿童哮喘、喘息性支气管炎患者COPD风险显著增加，OR分别为6.37，1.87N Engl J Med 2003;349:1414-22儿童哮喘与成人COPD儿童期喘息与成年哮喘儿童早期严重的喘息，成年哮喘的风险增加了儿童早期严重的喘息，成年哮喘的风险增加了10倍倍Pediatr Pulmonol. 2015;50:789797儿童哮喘与成人COPD儿童期喘息表型与成年哮喘Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):510-9儿童时期间歇发作的喘息和持续发作的喘息与成年后哮喘发作风险关系密切。（儿童时期间歇发作的喘息和持续发作的喘息与成年后哮喘发作风险关
18、系密切。（OR值值10.9 ，9.13 ）以人群为中心的前瞻队列研究，入组6841名儿童，使用潜类分析法在7岁前确定儿童喘息的类型，在14-15岁由医生诊断是否发展为哮喘，肺功能检查和Feno测定目录儿童哮喘对成人肺功能的影响儿童哮喘对成人慢阻肺，哮喘的影响儿童哮喘的长期治疗对远期影响一项荟萃分析结果来自7项发表的已发表的研究，其中4项为美国研究，3项为欧洲研究。Meta分析哮喘稳定时间不少于4个星期的患者停用ICS和继续ICS治疗至少3个月的差异1。J Allergy Clin Immunol.2013;131(3):724-9哮喘加重相对风险值增加2.35倍肺功能指标：FEV1降低130m
19、L晨间PEF降低18L/min平均标准哮喘症状评分增加0.43倍停续VS停用ICS可使哮喘急性发作风险增加2.35倍儿童哮喘长期治疗的重要性 一项回顾性队列研究，研究目的：评估年龄增长对哮喘治疗失败的风险。纳入1200例中重度哮喘患者，分析年龄因素对治疗失败的影响，结果显示：治疗失败率和年龄增加有关，每增加1岁（OR 1.02， 95%CI 1.011.04 ）；每增加5岁（ OR 1.13，95%CI 1.041.22 ） ； 每增加10岁（OR 1.27，95%CI 1.091.49）p=0.003。即失败的几率随着年龄逐步增加。年龄每增加1岁，几率增加2%；年龄每增加5岁，几率增加13%
20、；年龄每增加10岁，几率增加27%。Am J Respir Crit Care Med.2015.192(5):P551-558.每增加1岁每增加5岁每增加10岁2%13%27%5%15%25%10%20%30%治疗失败风险增加比例：%年龄的增长会使哮喘治疗失败风险增加提示应尽早干预.Respiratory Medicine.(2013, 107：1133-1140.一项meta分析研究，研究目的：比较每日ICS和间歇ICS治疗哮喘的疗效。纳入7项研究共1367例患者，包括学龄前儿童，儿童和成人的数据，结果显示：相比间歇ICS，每日ICS能显著增加哮喘不发作的天数，RR=0.91（95%CI：
21、0.83-0.99，P=0. 03）。治疗哮喘，每日ICS比间歇ICS疗效好ICS治疗能减缓肺功能下降低剂量ICS治疗能减缓因哮喘急性加重引起的肺功能下降P=0.042BUD/SARE VS Plac/SAREAm J Respir Crit Care Med 2009;179:1924注：SARE：severe asthma-related event，哮喘相关严重事件，指因哮喘导致急诊治疗、住院或死亡 ICS治疗能减缓肺功能下降START 研究入组了7241名患儿，3年随访研究，分析哮喘急性加重对肺功能的影响是依据6767名患儿的数据（布地奈德组3,399; 安慰剂3,368)。其中至少一
22、次SARE发生（布地奈德组115，安慰剂组190），结果显示，布地奈德组经历SARE支气管扩张剂后FEV1对比安慰剂组经历SARE，FEV1有统计学差异（P=0.042） 一项病例对照研究，研究目的是：评估哮喘治疗对哮喘控制良好患儿日常活动的影响。纳入55例新诊断且未经治疗的哮喘儿童和154例健康儿童对照，哮喘儿童组采用ICS治疗，健康组不采用干预手段，两组在基线、治疗半年和1年后测定每日活动的状况。结果显示，与对照组相比，哮喘患儿经过治疗得到良好控制后每周活动时间增加了2.8小时（P0.001）。Allergy 2010;65(11): 1464-1471.#：活动水平根据强烈程度分为1-4
23、级，1级为静止状态，4级最强烈，2-4级均为活动状态蓝色框为哮喘患儿组，绿色框为健康对照组*：与4周和6个月时相比，P0.00012 4级活动的改变#与基线相比活动时间的改变值(min/d)30.0025.0020.0015.0010.005.000.00-5.004周6个月12个月*D使用ICS控制良好并维持治疗一年哮喘患儿活动时间对比健康儿童显著增加项目项目n治疗前治疗前治疗后治疗后3月月治疗后治疗后1年年治疗后治疗后2年年F值值PFEV13871.6229.5180.3038.2791.3411.9294.1711.556.280.001MMEF3869.9332.4782.6521.3
24、695.1714.83105.3023.7615.580.001PEF3873.5826.8285.3440.5293.2620.5197.1913.785.550.001项目项目治疗前治疗前治疗后治疗后3月月治疗后治疗后1年年治疗后治疗后2年年激发试验阳性例数（%）38（100）38（100）30（78.9）22（57.9）激发试验阴性例数（%）008（21.1）16（42.1）PC35sGaw（mg/ml）-0.7350.5731.471.2893.8272.258表1：哮喘患儿治疗前后肺功能情况表2：哮喘患儿治疗前后气道反应性测定情况注： PC35sGaw8mg/m为激发试验阳性，治疗后
25、PC35sGaw浓度比较，经秩和检验，H=61.24，P0.05 一项前瞻性研究，研究目的：探讨长期雾化吸入布地奈德对哮喘患儿成年身高的影响。纳入211例儿童，包括142例接受布地奈德干粉治疗（每日平均剂量412 g，平均治疗时间平均治疗时间9.29.2年年）的哮喘儿童，18例未接受ICS治疗的哮喘儿童和51例接受布地奈德治疗患儿的健康的兄弟姐妹。主要研究终点即比较实际测量的成年身高与预测成年身高间的差异。次要终点为影响实际与预测身高差异的因素（包括布地奈德平均每日剂量、累计剂量、治疗疗程等）。结果表明，接受长期布地奈德治疗的哮喘患儿达到了正常的成年身高。推荐剂量布地奈德长期治疗可使哮喘患儿达
26、到成年预期身高5.74.15.10123456骨折发生率(/100人年)布地奈德组（n=311）安慰剂组（n=418）0.170.170.1800.050.10.150.2布地奈德组奈多罗米组安慰剂组骨密度改变值(g/cm2)P=0.59P=0.53一项随机对照研究，研究目的：探讨ICS等抗炎药对儿童生长发育的影响。纳入1041例轻中度哮喘儿童，随机分为布地奈德治疗组（200g，bid，311例）、奈多罗米组（8mg，bid，312例）和安慰剂组（418例），治疗4-6年，比较三组患者的哮喘控制状况。结果表明，与安慰剂组相比，布地奈德组患者骨密度和骨折发生率并无差异。 N Engl J Med
27、, 2000, 343:1054-63.布地奈德长期治疗，与安慰剂相比，既不影响骨密度，也不增加骨折发生率（n=311）（n=418）（n=312）奈多罗米组（n=312） 2016指南借鉴GINA，控制药物分为“优选方案”及“其他方案” 6岁哮喘患儿起始长期治疗优选方案： 低剂量ICS 低剂量ICS/LABA 中高剂量ICS/LABA 联合其他药物治疗中华儿科杂志，中华儿科杂志，54（3）：）：167-181儿童哮喘的长期治疗方案（ 6岁）岁） 6岁儿童哮喘的长期治疗，最有效的治疗药物是吸入性糖皮质激素 6岁哮喘患儿长期治疗优选方案：低剂量ICS(起始) 双倍低剂量ICS 中高剂量ICS+LTRA(第四级) 部分间歇发作或轻度持续哮喘患儿可按需间歇使用高剂量ICS/SABAICS：吸入性糖皮质激素，LTRA：白三烯受体拮抗剂，LABA：长效2受体激动剂；ICS/LABA：吸入性糖皮质激素与长效2受体激动剂联合制剂 中华儿科杂志，中华儿科杂志，54（3）：）：167-181儿童哮喘的长期治疗方案（6岁）岁）Thank you for listening
