1、痤疮的炎症发生机制进展及痤痤疮的炎症发生机制进展及痤疮抗菌抗炎治疗疮抗菌抗炎治疗 上海交通大学医学院附属仁济医院皮肤科 鞠强皮研所上海校友会贺母校60年所庆！一、痤疮的炎症是如何发生的？一、痤疮的炎症是如何发生的？痤疮是如何发生的？雄激素介雄激素介导下的脂导下的脂质分泌质分泌 P.acnes毛囊皮脂腺导管的角化毛囊皮脂腺导管的角化，炎症及免疫反应炎症及免疫反应粉刺、丘疹、粉刺、丘疹、脓疱脓疱结节、囊肿及结节、囊肿及瘢痕瘢痕 遗传激素环境污染物精神饮食吸烟日光化妆品药物诱因诱因 病因病因 病理病理 临床表现临床表现？痤疮疾病病理和临床过程痤疮疾病病理和临床过程 早期？ 中后期？痤疮最早期的变化？
2、 毛囊皮脂腺导管的角化？ 微粉刺的形成？ 炎症反应炎症事件发生在角化之前炎症事件发生在角化之前Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.痤疮是炎症性皮肤疾病痤疮是炎症性皮肤疾病促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现表达表达Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG, et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J InvestDermatol. 2003;121:202
3、7. Layton AM, Morris C, Cunliffe WJ, Ingham E. Immunohistochemical investigation of evolving inflammation in lesions of acne vulgaris. Exp Dermatol. 1998;7:191197. CD3+ CD4T细胞和巨噬细胞。 E-selectin、血管粘附分子1、整合素、defensin-2 、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-、LTB4炎症因子也在痤疮皮损和/或非皮损中表达；体外正常毛囊添加IL-1 引起微粉刺样变化添加拮抗剂抵消了促角化作用G. Gu
4、y and T. Kealey, The effect of inflammatory cytokines on the isolated human sebaceous infundibulum. J Invest Dermatol 110 (1998), pp. 410415IL-1 与微粉刺毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子及角化及角化 C.C. Zouboulis. Pathophysiologie der Akne Der Hautarzt 4 2013 痤疮中的天然免疫是如何被激活的？ 痤疮丙酸杆菌？ 雄激素？ 脂质？ 其它？痤疮丙酸杆菌与痤疮 P.Acnes
5、与痤疮关系复杂：天然免疫反应：早期和后期。直接诱导：释放水解酶, 痤疮后期炎症。获得免疫：激活抗原抗体反应：痤疮后期炎症。 P.Acnes生物膜。p.Acnes的天然免疫反应Joanne Louise Selway，Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,15天然免疫反应：天然免疫反应：TLR2在皮肤毛囊及皮脂腺表达，并且在皮肤毛囊及皮脂腺表达，并且P.acnes激活导致激活导致IL-1 的产生的产生Joan
6、ne Louise Selway，Toll-like receptor 2 activation and comedogenesis: implications for the pathogenesis of acne.BMC Dermatology 2013,P.Acnes在痤疮皮损中的表达在痤疮皮损中的表达38个痤疮患者, 18 (47%) P. acnes 是阳性，对照组只有10%；70%的皮损中痤疮丙酸杆菌在存在生物膜现象。Oleg A. Alexeyeva，et al.JPattern of tissue invasion by Propionibacterium acnes in
7、acnevulgarisournal of Dermatological Science 67 (2012) 617617P.Acne生物膜 中枢雄激素代谢中枢雄激素代谢 皮脂腺细胞内外周雄激素代谢皮脂腺细胞内外周雄激素代谢下丘脑下丘脑垂体垂体卵巢卵巢 雄烯二酮雄烯二酮DHEA和和DHEAs睾酮睾酮睾酮睾酮雄酮雄酮糖苷雄酮糖苷雄酮雌二醇雌二醇CRH LH ACTHSHBG ，血清转运，血清转运肾上腺肾上腺DHTARDHT-AR雄烯二酮雄烯二酮5a-还还原酶原酶117-HSD3-HSD芳香酶芳香酶DHEAs胆固醇胆固醇17 17 羟羟孕烯醇酮孕烯醇酮StARStAR p450scc p450sc
8、c类固醇生长因子类固醇生长因子3 雄烷二醇雄烷二醇 3-HSD 皮肤内雄激素的代谢Chen W et al. Exp Dermatol 19:470-2, 2010；TOBECHI L，J Clin Aesthetic Dermatol. 2009;2(12):1622 19雄激素在痤疮中的作用雄激素在痤疮中的作用 刺激皮脂腺细胞分化及脂质变化； 诱导毛囊皮脂腺导管角化。 直接诱导炎症？Marisa TAYLOR. Pathways to inflammation: acne pathophysiology，Eur J Dermatol 2011; 21(3): 323-3320IGF升高的原
9、因及其促皮脂和炎症作用Melnik B, Schmitz G. Exp Dermatol 18:833-41, 2009DHEA lymphocytesTh1 Th2CRHPOMCa a -MSHAETAEDIL-1IL-6 TNF-a amacrophagesSKINDHEA 诱导炎症反应机制Bradlow HL et al. Ann N Y Acad Sci 876:91-101, 1999脂质成分的改变与痤疮密切相关脂质成分的改变与痤疮密切相关与痤疮有关的脂质成分 游离脂肪酸 鲨烯和过氧化鲨烯 亚油酸 十八碳烯酸（sebaleic acid，18:25, 8)、棕榈酸 (Sapienic
10、 acid ，C16:1D6) 和 油酸(C18:1D6+8) ：天然免疫作用。 花生四烯酸。食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤疮疮磷脂酶-A2花生四烯酸IL-1bFFA合成IL-1bTNF-aLTB4 15-HETEPPARaPPARg前列腺素 E2脂质、LTB4、PPAR和炎症痤疮的疾病过程 P.acne和异常脂质通过天然免疫反应或其它方式导致促炎症因子释放。 促炎症因子释放诱导毛囊皮脂腺导管角化及炎症级联。 脂质蓄积，炎症放大，获得性免疫被激活。 毛囊壁断裂，引起巨大外来体反应，炎症加重，导致结节和囊肿出现。二、痤疮的抗炎抗菌治疗二、痤疮的抗炎抗菌治疗抗雄激素、抗脂
11、质分泌 改善毛囊皮脂腺导管角化异常 抗痤疮丙酸杆菌 抗炎痤疮的治疗靶位29痤疮的抗菌抗炎治疗 抗生素（口服外用） 过氧化苯甲酰（班赛） 维甲酸（口服外用） 糖皮质激素(口服）抗生素的耐药问题 耐药通常在12-24周发生。 红霉素为82%，强力霉素为30-40%。 痤疮丙酸杆菌的耐药主要通过人与人之间的传播，家庭传播的比例41%-86%,皮肤科医师更高。 抗生素治疗对其它病原菌的耐药产生影响，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌等。限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略 口服和局部抗生素不应作为单独治疗。 抗生素和维甲酸联合使用-快速起效。 抗生素短期使用后没有明显改善停止使用-6-8周是评价的关键时间。 和BP
12、O联合使用。 避免同时口服和外用抗生素。 没有充足的理由不要更换抗生素 使用局部维甲酸作为维持治疗，需要抗微生物时加用BPO。 避免在维持治疗中使用抗生素。 使用亚剂量抗生素。Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.1、苯甲酸的衍生物，氧化剂：苯甲酸的衍生物，氧化剂：释放出新生氧，从而氧化细释放出新生氧，从而氧化细胞原生质，起到杀菌和非特胞原生质，起到杀菌和非特异性抗炎的作用。异性抗炎的作用。2、化学杀菌，无诱导细菌耐药、化学杀菌，无诱导细菌耐药性，并可降低其他抗生素耐性，并可降低其他抗生素耐药性的产生药性的
13、产生3、亲油特性，渗透皮肤后，很、亲油特性，渗透皮肤后，很容易的高浓度的聚集在发病容易的高浓度的聚集在发病部位毛囊皮脂腺，部位毛囊皮脂腺，48小时内小时内起效。起效。非极性的亲油基团非极性的亲油基团过氧苯甲酰（班赛）过氧苯甲酰（班赛）33 33班赛治疗痤疮的三重机制毛囊皮脂腺导管角化皮脂分泌过度粉 刺痤疮炎性皮损痤疮丙酸杆菌繁殖1.溶解角质2.杀菌3. 减少游离脂肪酸及致炎因子而减少炎症Sanjay KR. Acne Vulgaris Treatment: The Current Scenario. Indian J Dermatol. 2011. 56(1): 71334 34具亲脂性可渗入
14、毛囊皮脂腺分解成苯甲酸和新生态氧，破坏痤疮杆菌群生物膜*破坏细胞膜，直接杀灭痤疮丙酸杆菌,不易产生耐药Tanghetti EA, Popp KF. A Current Review of Topical Benzoyl Peroxide: New Perspectives on Formulation and Utilization.Dermatol Clin.2009 Jan:27(1):17-24 Burkhart CN, Burkhart CG. Microbiologys principle of biofilms as a major factor in the pathogenes
15、is of acne vulgaris International Journal of Dermatology. 2003,42: 925927. 郭宁如,吴绍熙. 寻常痤疮与生物膜. 国外医学皮肤性病学分册. 2005. 31(3): 169-170.班赛独特的杀菌机制痤疮丙酸杆菌菌群生物膜形成物理性屏障，导致抗生素治疗疗效下降且疗程增长；过氧苯甲酰可破坏菌群生物膜，直接杀菌。35 35Log10菌落形成单位/cm2 48小时（两天）起痤疮丙酸杆菌数量显著减少表皮丙酸杆菌Log10菌落形成单位/cm2 毛囊丙酸杆菌较基线*P0.01一项为期28天的研究，纳入12名轻度痤疮患者，每天一次全脸
16、使用5%过氧苯甲酰凝胶，旨在评估过氧苯甲酰对于表皮及毛囊的微生物群的治疗效果。*Bojar RA, Cunliffe WJ, Holland KT.The short-term treatment of acne vulgaris with benzoyl peroxide: effects on the surface and follicular cutaneous microflora.Br J Dermatol. 1995 Feb;132(2):204-8.使用5%过氧苯甲酰凝胶治疗48小时后，表皮及毛囊的P. Acne数量均显著减少。同时测定的表皮及毛囊的微球菌也显著减少。36以BP
17、O为基础的联合用药BPO+抗生素快速强效杀菌强化抗炎效力降低抗生素的耐药性对耐药菌亦有效减少BPO可能出现的不良反应BPO+维甲酸针对多种发病机制加强抗炎和抗角化更快起效不明显增加不良反应2012年欧洲痤疮治疗指南推荐：以BPO为基础的联合用药作为外用药联合治疗的首选。Nast A,Dreno B,Bettoli,et al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne.J Eur Acad Dermatol Venereol.2012 Feb;26 Suppl 1:1-29. Leyden JJ. Res
18、istant Propionibacterium acnes Suppressed by a Benzoyl Peroxide Cleanser 6%. Therapeutics for the Clinician Antibiotic. 2008, 82(6): 417-423. Langner A, Chu A, Goulden V. A randomized, single-blind comparison of topical clindamycin + benzoyl peroxide and adapalene in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. British Journal of Dermatology, 2008, 158(1): 122-129. 傅雯雯, 方雯, 顾军等. 阿达帕林凝胶联合过氧苯甲酰凝胶治疗寻常痤疮的多中心随机对照研究. 中华皮肤科杂志. 2003, 36(6): 310-312 37Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50.祝大会圆满成功！祝大会圆满成功！
