1、环境因素诱导痤疮及其机制环境因素诱导痤疮及其机制上海交通大学医学院附属仁济医院上海交通大学医学院附属仁济医院鞠强鞠强皮研所上海校友会贺母校60年所庆！痤疮是如何发生的？痤疮是如何发生的？脂质分泌脂质分泌 P.acnes毛囊皮脂腺导管的角化毛囊皮脂腺导管的角化，炎症及免疫反应，炎症及免疫反应粉刺、丘疹、脓疱粉刺、丘疹、脓疱结节、囊肿及瘢痕结节、囊肿及瘢痕 遗传遗传激素激素精神精神饮食饮食化妆品化妆品药物药物吸烟吸烟日光日光环境污环境污染物染物诱因诱因 病因病因 病理病理 临床表现临床表现？与痤疮可能有关的环境因素？l物理因素温度、湿度（季节）紫外线（UV）l化学因素吸烟环境污染职业接触饮食。汇报
2、内容1. 紫外线与痤疮2. 环境污染物与痤疮3. 吸烟与痤疮4. 环境因素诱导痤疮的机制。紫外线（UV）与皮肤l红斑l光老化l皮肤肿瘤l色素沉着l.Claire Battie .Cutaneous solar ultraviolet exposure and clinical aspects of phot,JEADV,2012,78:9-14UV 与痤疮 朋友还是敌人?季节因素与痤疮1/3痤疮冬天加重, 1/3痤疮夏天加重， 1/3痤疮没有变化.Gfesser M, et al.Seasonal variations in the severity of acne vulgaris.Int
3、J Dermatol. 1996 Feb;35(2):116-7.9UV 抑制皮脂分泌？SUH,et al.Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients European Journal of Dermatology. Volume 12, Number 2, 139-4410UVA 和皮脂腺老化Hyperplasia of sebaceous gland with descresed activityUV-过氧化脂质-粉刺lUVA 诱导鲨烯和油酸形成过氧化物。l
4、过氧化物和毛囊皮脂腺导管角化和粉刺形成关系密切。Chiba K,J Comedogenicity of squalene monohydroperoxide in the skin after topical application. Toxicol Sci.,2000 May;25(2):77-83.Chiara De Luca.Surface Lipids asMultifunctionalMediators of Skin Responses to Environmental Stimuli. Hindawi Publishing Corporation.Mediators of Inf
5、lammationVolume 201012UV and cytokines in patients with acne SUH,et al.Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients European Journal of Dermatology. Volume 12, Number 2, 139-44UV 用于痤疮治疗lBlue light(420nm)lRed light (632nm)lPhotodynamic therapylUVR? Kill P.a
6、cne Anti-inflammationZeichner JA,Arch Dermatol. 2011 May;147(5):537-9. Narrowband UV-B phototherapy for the treatment of acne vulgaris during pregnancyp. acnesAcne Diagnosis by UV p. acnes produce porphyrinsDobrev H. Fluorescence diagnostic imaging in patients with acne. Photodermatol Photoimmunol P
7、hotomed.2010 Dec;26(6):285-9.15环境污染在中国中国：每两天发生一起环中国：每两天发生一起环境污染事故。境污染事故。PM2.5主要成分：芳香烃类主要成分：芳香烃类化合物（苯并芘）、持续化合物（苯并芘）、持续有机污染物（二恶英）及有机污染物（二恶英）及重金属。重金属。16环境污染与痤疮“氯痤疮” l 1887年由 Von Bettman首先描述; l 系统性吸收某些环境污染性氯化烃类化合物如二恶英等“致氯痤疮原”。l 临床上表现为非炎症性的粉刺和囊肿。Panteleyev AA et al. Arch Dermatol Res 292: 573576, 2000鞠强
8、等，中华皮肤科杂志，2008，41（6）：68-70.陈启红 等，中华皮肤科杂志， 2011 44 (9): 671-672 l二噁英是最重要的致氯痤疮原l来源环境污染职业暴露l氯痤疮是二噁英中毒最“可信赖的标志”Suskind RR. Environ Health 11:165171, 1985氯痤疮 -二噁英中毒的标志President of Ukraine Mr. Yuschenko, 10,000 ppt TCDD18油痤疮l接触部位发生多数毛囊性损害，表现为毛孔扩张、毛囊口角化及黑头粉刺。偶见炎性丘疹、毛囊炎、结节及囊肿。l多发生于眼睑、耳廓、大腿和前臂等与油类浸渍的衣服摩擦的部位。
9、环境污染与寻常痤疮的关系？?吸烟的危害l心脑血管、肺、癌症等。l皮肤老化、创口愈合，红斑狼疮、银屑病、皮肤癌、痤疮等。吸烟与痤疮“吸烟者痤疮”lAPAA （atypical post-adolescent acne)是一种以非炎症性的粉刺为主的青春期后痤疮（NIA)。l多见女性Capitinia, et al.British Journal of Dermatology 2007 157, pp10401085“吸烟者痤疮”l尼古丁诱导微循环变化。l脂质构成和氧化压力改变：过氧化鲨烯增加和维生素E的降低。l 其它机制？Capitinia, et al.British Journal of De
10、rmatology 2007 157, pp10401085环境因素诱导痤疮的机制环境因素诱导痤疮的机制芳香烃受体信号途径芳香烃受体信号途径 什么是芳香烃受体？l 芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR) ，又称为二噁英受体，是一种配体激活的转录因子，可以激活外源性代谢酶细胞色素P450；l 最早作为外来环境污染物多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs）的配体被发现并命名。l 该受体不仅介导各种环境毒物如卤代芳烃、杂环胺和多环芳烃等的毒性作用；还参与了许多重要的生物学过程，如细胞增殖和分化、免疫调节、机体生长发育
11、及生理稳态的维持。为什么芳香烃受体会成为热点？l环境污染。l受体新功能的发现。AHR配体l外源性：二噁英家族、多氯联苯、苯并芘、日光及药物等。l内源性：染料靛青、2-（1H-吲哚-3-羰基）噻唑-4-羧酸甲酯、马萘雌酮、花生四烯酸代谢物、血红素代谢物、色氨酸代谢物、天然黄酮类化合物，以及一些食物中的成分如吲哚-3-甲醇衍生物等。Linh P. Nguyen and Christopher A. Bradfield. Chem Res Toxicol. 2008,21(1): 102116.芳香烃受体与皮肤l皮肤肿瘤、l变态反应性皮炎、l光敏性疾病、l自身免疫性疾病、l炎症性疾病、l色素性疾病等
12、有关。l。芳香烃受体信号途径与痤疮有关系吗？l2010年6月，广州，中华医学会皮肤科年会The skin as a metabolizing organ of environmental xenobiotics: the paradigm of dioxin . .J H SAURAT教授 。l 2012.11中国医师年会，diet and acne. J H SAURAT教授 。近几年开展的芳香烃受体及其信号途径相关工作1.Qiang Ju and Christos C Zouboulis. Skin Effects of Dioxins. 2013.Biosafety 2:113. doi
13、:10.4172/2167-0331.10001132.余茜，胡婷婷，鞠强等.二噁英对人皮脂腺芳香烃受体及芳香烃受体核转运蛋白表达的影响，环境与健康，2013，:30（11）：126-129.3.余茜，鞠强.芳香烃受体与皮肤疾病.国际皮肤病与性病杂志，2014,40（1）：51-54.4.余茜，胡婷婷，鞠强等.二噁英对SZ95人皮脂腺细胞内细胞色素P450A1表达的影响及其意义.中华皮肤科杂志，2013,46（8）：557-5605.Qiang Ju, Kuochia Yang, Christos Zouboulis, Johannes Ring, Wenchieh Chen. Chlorac
14、ne: from clinic to research. Dermatol Sinica, 2012（4），30： 2-6.6.Qiang Ju, Sabine Fimmel, Longqing Xia, Christos C. Zouboulis. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p -dioxin alters sebaceous gland differentiation characteristics in vitro. Exp Dermatol, 2011,20(4):320-325. 7.Ju Q, Xia L, Zouboulis CC. Enviromen
15、tal pollution and acne.Journal of Dermato -Endocrinology, 2009,1(3):125-128.8.鞠强，余茜，宋宁静，谈亦，夏隆庆， Christos C. Zouboulis，芳香烃受体在人表皮、毛囊和皮脂腺上的表达及其意义，中华皮肤科杂志，2011. 44 (11): 761-764.9.鞠强，Christos C. Zouboulis，夏隆庆等.氯痤疮的研究进展，中华皮肤科杂志，2008，41（6）：68-70.10.Tingting Hu,Qian Yu, Qiang Ju. Et al.Impact of aryl hydro
16、carbon receptor (AhR) knockdown on cell biology of human SZ95 sebocytes.Toxic sciences.Submitted.11.Qiang Ju and Christos C Zouboulis. aryl hydrocarbon receptor and skin diseases. . Exp Dermatol.in preparation.12.Tingting Hu,Qian Yu,Qiang Ju.et al.The effects of cigarette smoking mixture on sebogene
17、sis of human SZ95 sebocytes.in preparation.AHR在皮肤上的表达l 人体多种组织和细胞表达AhR，近年来在皮肤组织中如角质形成细胞、HaCaT细胞、人成纤维细胞、皮脂腺细胞中等也发现AhR的表达。l 毛囊皮脂腺单位呈差异性表达。Bock K W, Khle C .The mammalian aryl hydrocarbon (Ah) receptor: from mediator of dioxin toxicity toward physiological functions in skin and liver. Biol Chem. 2009，39
18、0（12）:1225-1235.鞠强，余茜，夏隆庆，等.芳香烃受体在人表皮、毛囊和皮脂腺上的表达及其意义.中华皮肤科杂志. 2011,44（11）:761-764.AHR与氯痤疮Panteleyev AA et al. Exp Dermatol. 15:705-730, 2006 32二噁英诱导皮脂腺萎缩Qiang Ju et al. Experimental Dermatology 2011，20（4）：320-325二噁英抑制皮脂腺细胞中性脂质的合成下调皮脂腺细胞及上调角质形成细胞标志33体外证明了二噁英诱导人皮脂腺细胞向角质形成细胞分化是其诱导氯痤疮的发生机制TCCD/AhR/ Blim
19、p1/-连环蛋白/c-Myc信号途径是TCDD诱导人皮脂腺细胞异常分化的细胞内信号分子途径二恶英下调芳香烃受体的表达； 上调CYP1A1的表达诱导ARMT，Blimp1，及Beta-连环蛋白的表达LA未染色10-3M尼古丁10-5M苯并芘香香烟烟双向调节脂质合成双向调节脂质合成 吸烟者中皮脂分泌有升高吸烟者中皮脂分泌有升高有降低；有降低；AhR激活抑制脂质合成；激活抑制脂质合成；尼古丁受体在皮脂腺细胞尼古丁受体在皮脂腺细胞不同分化状态表达不同的不同分化状态表达不同的亚型。亚型。香烟促进炎症因子的释放 IL-1IL-6IL-81%CSE 尼古丁尼古丁 BaP 对照对照角质形成细胞：角质形成细胞：
20、CSE及及苯并芘促炎，尼古丁抗苯并芘促炎，尼古丁抗炎；炎；从炎症反应角度解释了从炎症反应角度解释了吸烟诱发加重痤疮的机吸烟诱发加重痤疮的机理；理；明确了尼古丁在皮脂腺明确了尼古丁在皮脂腺细胞内的抗炎效应。细胞内的抗炎效应。AChR3AChR7阴性阴性AChR7GAPDHAChR3GAPDH3 mRNA level7 mRNA level尼古丁经AChR7发挥作用 阴性阴性AhRCYP1A1GAPDHCYP1A1GAPDHAhRAhR mRNA levelCYP1A1 mRNA level苯并芘经AhR发挥作用AHR敲除的皮脂腺细胞 细胞增殖及克隆形成抑制人角质形成细胞、人角质形成细胞、鼠成纤维
21、细胞相鼠成纤维细胞相符；符；机制：细胞周期机制：细胞周期停滞于停滞于G0/G1期，期，延迟细胞分裂。延迟细胞分裂。Kalmes M, et al.Biol Chem.2011 Jul;392(7):643-51.Chang X, et al.Mol Cell Biol.2007 Sep;27(17):6127-39.AHR敲除的皮脂腺细胞 G0/G1比例升高,细胞分裂延迟GeneKDESR11.0550.111ESR20.6110.008*CDK20.9110.007CDK40.8100.048*pRb1.1220.010CCND10.6960.087*p27KIP10.8410.032GAP
22、DH1.0590.017AHR敲除的皮脂腺细胞 增殖及细胞周期相关基因变化变化鼠卵泡细胞中，鼠卵泡细胞中，AhR与与ESR交联，抑制细交联，抑制细胞增殖。胞增殖。人肺癌细胞中，人肺癌细胞中，AhR通过通过CDK4/CCND1通通路调节细胞周期。路调节细胞周期。Barhoover MA,et al.Mol Pharmacol.2010 Feb;77(2):195-201.Barnett KR,et al.Biol Reprod.2007 Jun;76(6):1062-70. AHR敲除的皮脂腺细胞 脂质合成及凋亡比例增加皮脂腺细胞中，皮脂腺细胞中，AhR激激活导致脂质合成减少；活导致脂质合成减少
23、；鼠胚胎成纤维细胞中，鼠胚胎成纤维细胞中，AhR敲除导致脂质合成敲除导致脂质合成增加；增加；SZ95细胞终末分化伴随细胞终末分化伴随凋亡比例的增加。凋亡比例的增加。Ju Q,et al.Exp Dermatol.2011 Apr; 20(4):320-5.Alexander DL,et al.J Cell Sci.1998 Nov;111 ( Pt 22):3311-22.Wrbel A, et al.J Invest Dermatol.2003 Feb;120(2):175-81.GeneKDPPAR 0.6540.057*PPAR /1.9680.016*PPAR 1.1260.052*EMA0.3870.017*Keratin 71.5840.032*Keratin 100.5180.087*Involucrin0.6290.013*双向分化潜能的双向分化潜能的SZ95细胞细胞向皮脂腺谱系优先分化；向皮脂腺谱系优先分化；AhR激活后激活后SZ95细胞向角细胞向角质形成细胞谱系优先分化。质形成细胞谱系优先分化。AHR敲除的皮脂腺细胞 脂质合成及分化相关基因变化环境因素与痤疮发生密切相关AHR信号途径可能介导了部分外源性痤疮的发生机制？ 氯痤疮 油痤疮 吸烟者痤疮 药物性痤疮总结Thank for your attention!
