1、1中药改剂型、仿制的立题依中药改剂型、仿制的立题依据及临床试验技术要求据及临床试验技术要求 主讲人：王海南主讲人：王海南 讲习组成员：李攻戍、马秀璟、黄芳华讲习组成员：李攻戍、马秀璟、黄芳华 药品审评中心药品审评中心 2008.5.232008.5.232主要内容 前言前言 第一部分第一部分 立题依据立题依据 第二部分第二部分 临床试验技术要求临床试验技术要求 结语结语3前言前言 近近5 5年来，中药改剂型、仿制品种大年来，中药改剂型、仿制品种大量申报，这虽然对促进中药制剂的发展、量申报，这虽然对促进中药制剂的发展、丰富市场品种或许有一定的意义，但是不丰富市场品种或许有一定的意义，但是不可否认
2、的是，低水平重复的态势十分明显可否认的是，低水平重复的态势十分明显4前言前言l 新的新的药品注册管理办法药品注册管理办法和和中药中药注册管理补充规定注册管理补充规定提高了改剂型中药提高了改剂型中药制剂研发的技术门槛，更加强调立题依制剂研发的技术门槛，更加强调立题依据，突出临床的应用优势据，突出临床的应用优势l对于仿制中药而言，更强调与被仿品对于仿制中药而言，更强调与被仿品种的一致性，而非与被仿品种标准的一种的一致性，而非与被仿品种标准的一致性致性5 第一部分第一部分 立题依据立题依据一、中药改剂型的立题依据一、中药改剂型的立题依据二、中药仿制的立题依据二、中药仿制的立题依据 6 附件附件1 1
3、 资料资料33立题依据的总体要求立题依据的总体要求 中药、天然药物制剂应当提供处方来源和中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括，包括和已有国家标准的同类品种的比较和已有国家标准的同类品种的比较7 办法第四十七条办法第四十七条 对已上市药品改变剂型对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性
4、，且新技术以提高药品的质量和安全性，且与与原剂型比较有明显的临床应用优势原剂型比较有明显的临床应用优势补充规定第十条补充规定第十条 对已上市药品改变剂型但对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有与原剂型比较有明显的临床应用优势明显的临床应用优势一、中药改剂型的立题依据一、中药改剂型的立题依据8 附件附件1 1 对于对于“注册分类注册分类8”8”改变国内已上改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应
5、当市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明说明新制剂的优势新制剂的优势和特点和特点目的：目的：鼓励创新，遏制低水平重复鼓励创新，遏制低水平重复9 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据1 1、突出临床应用优势、突出临床应用优势- 增加有效性增加有效性- 提高安全性提高安全性 10 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据提供国内外研究现状或生产、使用情况的综述提供国内外研究现状或生产、使用情况的综述（同类品种的信息；原剂型的有效性、安全性）（同类品种的信息；原剂型的有效性、安全性）11 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据2 2、提高药物的质量、提高药物的质量 采用新技术采用新技术 充分
6、考虑药物性质及生物学特性充分考虑药物性质及生物学特性 明确和固定药材基原明确和固定药材基原 12 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据 充分考虑药物性质及生物学特性充分考虑药物性质及生物学特性- - 原料的多样性和药物成分的复杂性原料的多样性和药物成分的复杂性- - 药材处理工艺与剂型的适应性问题药材处理工艺与剂型的适应性问题- - 中药处方量较大的问题中药处方量较大的问题 13 举例：口服液改分散片举例：口服液改分散片口服液：一次口服液：一次10ml10ml分散片：一次分散片：一次1212片（片（0.5g/0.5g/片）片）存在问题：存在问题：1 1、药物成分性质与剂型的矛盾、药物成分性
7、质与剂型的矛盾2 2、载药量问题、载药量问题14 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据 - - 缓控释制剂应以普通制剂的人体药代动力学缓控释制剂应以普通制剂的人体药代动力学 参数作为主要的立题依据参数作为主要的立题依据之一，提供临床前之一，提供临床前 的对比研究资料的对比研究资料 （1 1）明确起主要药效的有效部位或主要有）明确起主要药效的有效部位或主要有效成分的性质及其人体药代规律（吸收、分布、效成分的性质及其人体药代规律（吸收、分布、转化、排泄）转化、排泄） （2 2）了解已上市普通制剂的）了解已上市普通制剂的PK-PDPK-PD研究结果研究结果 15 中药改剂型的立题依据中药改剂型的
8、立题依据3 3、其他立题依据、其他立题依据- 生产单位的技术水平和生产条件生产单位的技术水平和生产条件办法第四十七条办法第四十七条 改变剂型但不改变给药途改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具应当由具备生产条件的企业提出备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外释制剂等特殊剂型除外16 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据- -其他立题依据其他立题依据- 关注原剂型是否在监测期内关注原剂型是否在监测期内办法第六十六条办法第六十六条 监测期内的新药，国监测期内的新药，国家食品药品监督管理局家食品药品
9、监督管理局不批准其他企业不批准其他企业生产、生产、改变剂型改变剂型和进口和进口17 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据- -其他立题依据其他立题依据- - 临床试验的难度临床试验的难度 适应症极其宽泛适应症极其宽泛附件附件1 1 新制剂的功能主治或适应症原新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料临床试验证实的，应当提供相应的资料18 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据- -其他立题依据其他立题依据举例：清脑复神液举例：清脑复神液功能主治：清心安神，化痰醒脑，活血通络。功能主治：清心安神，
10、化痰醒脑，活血通络。用于用于神经衰弱神经衰弱，失眠失眠，顽固性，顽固性头头痛痛，脑震荡后遗症脑震荡后遗症所致头痛、眩所致头痛、眩晕、健忘、失眠等症晕、健忘、失眠等症19 中药改剂型的立题依据中药改剂型的立题依据- -其他立题依据其他立题依据- - 处方中是否含濒危药材处方中是否含濒危药材- - 市场需求市场需求- - 方便运输、贮藏、携带方便运输、贮藏、携带20 总总 结结 避免为改剂型而改剂型避免为改剂型而改剂型 以临床为出发和归宿点以临床为出发和归宿点 寓创新于改剂型之中寓创新于改剂型之中21 附件附件1 1 对于对于“注册分类注册分类9”9”仿制药应与被仿仿制药应与被仿制品种一致制品种一
11、致二、中药仿制的立题依据中药仿制的立题依据1 1、遵循仿制药研发规律，认真选择被仿品种、遵循仿制药研发规律，认真选择被仿品种22 办法第七十四条办法第七十四条 仿制药应当与被仿制药仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，产的品种，应当参照有关技术指导原则选应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究择被仿制药进行对照研究中药仿制的立题依据中药仿制的立题依据23 - 原则上应该选择原研发企业生产的品种原则上应该选择原研发企业生产的品种- - 无法确定原研发企业
12、者，应该综合考虑，通无法确定原研发企业者，应该综合考虑，通 过过同品种间的比较同品种间的比较研究，研究，择优选择择优选择被仿品种，被仿品种， 并需要提交支持拟仿制品种的相关依据和资料并需要提交支持拟仿制品种的相关依据和资料 中药仿制的立题依据中药仿制的立题依据（市场占有率市场占有率、疗效疗效、不良反应不良反应、质量控制质量控制、系系统的上市前临床有效性和安全性评价统的上市前临床有效性和安全性评价、规范的上规范的上市后再评价资料市后再评价资料、规格的合理性规格的合理性）24 中药仿制的立题依据中药仿制的立题依据2 2、系统收集、整理、分析被仿品种的、系统收集、整理、分析被仿品种的 上市后信息（安
13、全性、有效性）上市后信息（安全性、有效性）- - 关注有安全性担忧的品种关注有安全性担忧的品种 25 办法第八十三条办法第八十三条 已确认存在安全性问题已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定决定暂停受理和审批其仿制药申请暂停受理和审批其仿制药申请中药仿制的立题依据中药仿制的立题依据26 补充规定第十一条补充规定第十一条 仿制药的注仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、册申请，应与被仿制药品的处方组成、药药材基原材基原、生产工艺（包括药材前处理、提、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处取、分离、纯化等
14、）及工艺参数、制剂处方保持方保持一致一致中药仿制的立题依据中药仿制的立题依据3 3、保证药材基原的一致性、保证药材基原的一致性27 办法第七十六条办法第七十六条 已申请中药品种保护已申请中药品种保护的，自中药品种保护申请受理之日起至的，自中药品种保护申请受理之日起至作出行政决定期间，作出行政决定期间，暂停受理同品种的暂停受理同品种的仿制药申请仿制药申请办法第六十六条办法第六十六条 监测期内的新药，国监测期内的新药，国家食品药品监督管理局家食品药品监督管理局不批准其他企业不批准其他企业生产生产、改变剂型改变剂型和进口和进口中药仿制的立题依据中药仿制的立题依据4 4、其他立题依据、其他立题依据28
15、 中药仿制的立题依据中药仿制的立题依据- -其他立题依据其他立题依据- - 生产单位的技术水平和生产条件生产单位的技术水平和生产条件补充规定第十一条补充规定第十一条 仿制药的注册申仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、原、生产工艺（包括药材前处理、提取、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品持一致，质量可控性不得低于被仿制药品29 总总 结结仿制药必须与被仿品种一致仿制药必须与被仿品种一致30第二部分第二部分 临床试验技术要求临床试验技术要求
16、一、改剂型药物的临床试验一、改剂型药物的临床试验二、仿制药的临床试验二、仿制药的临床试验31一、改剂型药物的临床试验一、改剂型药物的临床试验临床试验（狭义）临床试验（狭义）生物等效性试验生物等效性试验药代动力学试验药代动力学试验改剂型药物临床试验涉及的几种类型改剂型药物临床试验涉及的几种类型32改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验1 1、临床试验（狭义）、临床试验（狭义）附件附件1 1 临床试验的病例数应当符合临床试验的病例数应当符合 统计学要求统计学要求和最低病例数要求和最低病例数要求33改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验附件附件1 1 改剂型品种应根据工艺改剂型品种应根据工艺变变
17、化的情况和药品的特点，化的情况和药品的特点， 进进行行不少于不少于100100对的临床试验对的临床试验34改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验 依据改变剂型后物质基础的改变程依据改变剂型后物质基础的改变程度、对药物吸收利用的影响情况制定了度、对药物吸收利用的影响情况制定了相应的要求相应的要求35改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验补充规定第十条补充规定第十条 （一）（一） 若药材基原、生产工艺（包括药材前处若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂处方等有所改变，药用物质基础
18、变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不不少于少于100100对的临床试验，用于多个病证的，每一对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数个主要病证病例数不少于不少于6060对对36改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验补充规定第十条补充规定第十条 （二）（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，处方等有较
19、大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及提供相关的药理毒理研究及IIII、IIIIII期期临床试临床试验资料验资料37改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验补充规定第十七条补充规定第十七条 处方中含有毒性药材或处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行中药注册申请，应当进行I I期期临床试验临床试验38改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验附件附件
20、1 1 工艺路线、溶媒等有明显改变的工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行改剂型品种，应当进行IVIV期期临床试验临床试验39改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验假设检验：假设检验： 应根据研究目的合理确定相应的假设检验应根据研究目的合理确定相应的假设检验对照药：对照药： 需选择原剂型药品作为对照药需选择原剂型药品作为对照药40改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验剂量：剂量：不能拿新剂型的不能拿新剂型的高剂量高剂量去和原剂型的去和原剂型的低剂量低剂量比比41改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验分析临床试验的分析临床试验的有效性有效性结果时，应注意：结果时，应注意： 临床试
21、验方法是否正确？临床试验方法是否正确？ 临床试验过程是否符合临床试验过程是否符合GCP要求？要求？ P0.05时，尚不能作出结论时，尚不能作出结论42改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验分析临床试验的分析临床试验的安全性安全性时，应注意区分：时，应注意区分： 不良反应是由药物所含的不良反应是由药物所含的成份成份引起的引起的 还是由还是由剂型剂型因素引起的？因素引起的？43改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验既往临床试验存在的主要问题既往临床试验存在的主要问题- 适应症验证不全适应症验证不全- - 样本量不够样本量不够- - 剂量设置不合理剂量设置不合理- - 疗程偏短疗程偏短- - 有
22、效性结论缺乏生物统计学方法支持有效性结论缺乏生物统计学方法支持44改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验2 2、生物等效性试验、生物等效性试验有效成份制剂的改剂型有效成份制剂的改剂型采用生物等效性试验采用生物等效性试验例如，灯盏花素类制剂例如，灯盏花素类制剂45改剂型药物的临床试验改剂型药物的临床试验3 3、药代动力学试验、药代动力学试验缓控释制剂需进行人体药代动力学试验缓控释制剂需进行人体药代动力学试验补充规定第十条（三）补充规定第十条（三） 缓释、控释制缓释、控释制剂剂临床研究包括人体药代动力学和临临床研究包括人体药代动力学和临床有效性及安全性的对比研究试验资料，床有效性及安全性的对比研
23、究试验资料，以说明此类制剂特殊释放的特点及其优势以说明此类制剂特殊释放的特点及其优势46 二、仿制药的临床试验二、仿制药的临床试验补充规定第十一条补充规定第十一条 仿制药仿制药如不能如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究，以保证与药品一致的，应进行对比研究，以保证与被仿制药品质量的一致性，并进行病例数被仿制药品质量的一致性，并进行病例数不少于不少于100100对的临床试验或对的临床试验或人体生物等效性人体生物等效性研究研究附件附件1 1 仿制药视情况需要，进行仿制药视情况需要，进行不少于不少于100100对的临床试验对的临床试验
24、47 仿制药的临床试验仿制药的临床试验补充规定第十七条补充规定第十七条 处方中含有毒性药材处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行的中药注册申请，应当进行I I期期临床试验临床试验附件附件1 1 临床试验的病例数应当符合临床试验的病例数应当符合统计统计学要求学要求和最低病例数要求和最低病例数要求48仿制药的临床试验仿制药的临床试验假设检验：假设检验：应根据研究目的合理确定相应的假应根据研究目的合理确定相应的假 设检验设检验对照药：需选择被仿品种作为对照药对照药：需选择被仿品种作为对照药办法第七十四条办法第七十四条 仿制药应当与被仿制药仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和规格和相同的治疗作用相同的治疗作用49结结 语语 新的新的药品注册管理办法药品注册管理办法与与中中药注册管理补充规定药注册管理补充规定对中药改剂型、对中药改剂型、仿制提出了更高的技术要求。在今后的仿制提出了更高的技术要求。在今后的研发中要更加重视立题依据，进一步加研发中要更加重视立题依据，进一步加大研究力度，努力遏制低水平重复的发大研究力度，努力遏制低水平重复的发生生50
