药品不良反应与药源性疾病-PPT课件.ppt

1、临床药物治疗学总论临床药物治疗学总论 第八章第八章 药品不良反应与药源性疾病药品不良反应与药源性疾病 4一、药品不良反应的类型一、药品不良反应的类型二、引起药品不良反应发生的因素二、引起药品不良反应发生的因素三、药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法三、药品不良反应因果关系的评定依据与评定方法四、药品不良反应的监测和报告系统四、药品不良反应的监测和报告系统五、药品不良反应的防治五、药品不良反应的防治 第第1 1节节 药品不良反应药品不良反应 目录目录第第2 2节节 药源性疾病药源性疾病 一、引发药源性疾病的因素一、引发药源性疾病的因素二、常见药源性疾病二、常见药源性疾病三、药源性疾病的诊断三

2、、药源性疾病的诊断四、药源性疾病的防治四、药源性疾病的防治5掌握：掌握：药品不良反应、药源性疾病概念； 引发药品不良反应、药源性疾病的因素；药品不良反应报告系统 熟悉熟悉：药品不良反应分类；药品不良反应的监测方法； ADR因果关系的评定依据与评定方法；常见药源性疾病。了解了解：药品不良反应、药源性疾病的防治。教学目标教学目标6第第1 1节节 药品不良反应药品不良反应 7药品不良反应药品不良反应(adverse drug reaction,ADR) WHOWHO国际药物监测合作中心定义：国际药物监测合作中心定义： 指指正常剂量的合格药品正常剂量的合格药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生用于预防、

3、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的与用药目的无关的有害反应。理机能时出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法定义：定义： 合格药品在正常用法用量合格药品在正常用法用量下出现的、与用药目的无关的有害下出现的、与用药目的无关的有害反应。反应。 ADRADR排除了药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品排除了药物滥用、超量误用、不按规定方法使用药品及质量问题等及质量问题等 概念概念8药品不良事件药品不良事件(adverse drug event，ADE) 是指药品在治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与是指药品在治疗过程中出现的不良临床事件，它

4、不一定与该药品有因果关系。该药品有因果关系。 包括了包括了ADRADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误、药品滥用等。药品滥用等。 9一、药品不良反应的类型一、药品不良反应的类型 A型型C型型又称剂量相关型不良反又称剂量相关型不良反应，为药理作用增强所应，为药理作用增强所致，其程度轻重常与用致，其程度轻重常与用药剂量有关，可以预测，药剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。发生率高而死亡率低。指与药品本身药理作用指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜在长期用药后出现，潜伏期长，特点是背景发伏期长，特点是背景发生

5、率高，用药史复杂，生率高，用药史复杂，难以用试验重复，发生难以用试验重复，发生机制不清。机制不清。是与正常药理作是与正常药理作用无关的异常反用无关的异常反应，常难以预测，应，常难以预测，发生率低，发生发生率低，发生与剂量无关，但与剂量无关，但死亡率高。该型死亡率高。该型可分为遗传药理可分为遗传药理学不良反应和药学不良反应和药物变态反应。物变态反应。B型型（一）按与药理作用有无相关性分：（一）按与药理作用有无相关性分：10（二）按性质分类：（二）按性质分类：副作用副作用毒性反应毒性反应后遗效应后遗效应首剂效应首剂效应 依赖性依赖性 特异质反应特异质反应继发反应继发反应变态反应变态反应 停药反应停

6、药反应致癌、致畸、致突变作用致癌、致畸、致突变作用11按英文第一个字母分为A-H、U共9类 扩大反应扩大反应 (augmented reaction) 微生物反应微生物反应(bugs reaction ) 化学反应化学反应(chemical reaction ) 给药反应给药反应 (delivery reaction )撤药反应撤药反应(exit reaction ) 家族性反应家族性反应(familial reaction ) 基因毒性反应基因毒性反应(genetotoxicity) 过敏反应过敏反应(hypersensitivity ) （三）按作用机制分：（三）按作用机制分： 类类 型型

7、产生原因产生原因特特 点点A A类（类（augmented augmented reactionreaction，扩大反应），扩大反应） 由药品或赋形剂的药由药品或赋形剂的药理学和作用模式引起理学和作用模式引起 呈剂量相关性；停药或减量可以呈剂量相关性；停药或减量可以部分或完全改善部分或完全改善 B B类（类（bugs reactionbugs reaction，微，微生物反应）生物反应）由促进某些微生物生由促进某些微生物生长引起的长引起的ADRADR与广谱抗菌药使用时间过长有关与广谱抗菌药使用时间过长有关C C类（类（chemical reactionchemical reaction，化学

8、反应），化学反应） 药品或赋形剂的化学药品或赋形剂的化学刺激刺激反应与药品或赋形剂的化学性质反应与药品或赋形剂的化学性质相关；反应的严重程度主要取决相关；反应的严重程度主要取决于药物浓度于药物浓度D D类（类（delivery reactiondelivery reaction，给药反应）给药反应）反应由物理性质或给反应由物理性质或给药方式引起药方式引起改变给药方式，改变给药方式，ADRADR消失消失E E类（类（exit reactionexit reaction，撤药，撤药反应）反应）生理依赖性的表现生理依赖性的表现停药或减量后出现，再次用药症停药或减量后出现，再次用药症状改善。反应与给药

9、时程有关状改善。反应与给药时程有关12类类 型型产生原因产生原因特特 点点F F类（类（familial reactionfamilial reaction，家族，家族性反应）性反应）遗传因子异常引起的代谢遗传因子异常引起的代谢障碍而导致的障碍而导致的ADRADR只发生在只发生在遗传因子异常遗传因子异常个体，正常人不发生个体，正常人不发生G G类（类（genetotoxicity genetotoxicity reactionreaction，基因毒性反应），基因毒性反应）基因损伤基因损伤致畸、致癌致畸、致癌 、致突变、致突变H H类（类（hypersensitivity hypersensi

10、tivity reactionreaction，过敏反应），过敏反应）异常免疫反应异常免疫反应与剂量无关，与病人体与剂量无关，与病人体质有关，质有关，U U类（类（unclassified reactionunclassified reaction，未分类反应）未分类反应）机制不明机制不明如药源性味觉障碍如药源性味觉障碍 1314（一）药物方面的因素：（一）药物方面的因素： 1. 1.自身药理作用的影响：自身药理作用的影响： 药物药理作用的延伸，可继发不良反应; 药物作用的选择性差，出现的副作用. 2.2.药物及其分解产物、赋形剂等的影响药物及其分解产物、赋形剂等的影响: : 药品有效成分、分

11、解产物及药品中的添加剂、赋形剂等 均可能成为过敏源或化学刺激物而引起ADR 二、引起不良反应发生的因素二、引起不良反应发生的因素 3.3.药物剂型及用药方法：药物剂型及用药方法： 同一药物，剂型不同，F不同可能会引起ADR 同一剂型的药品，用药方法不同，也会出现ADR的差异15 种族：种族：有些ADR在不同的种族或民族的用药者间存在差别 性别：性别：通常ADR发生率男女 年龄：年龄：婴幼儿 、老人较成人代谢慢，更易出现ADR 个体差异：个体差异：不同个体对同一剂量的相同药品有不同反应 病理状态：病理状态：肝肾功能减退 者，常用量易致ADR 怀孕：怀孕：许多药品可影响胎儿的正常发育 血型：血型：

12、女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多 营养状态：营养状态：饮食的不平衡亦可影响药品不良反应发生 （二）机体方面的因素：（二）机体方面的因素：v合并用药种类与合并用药种类与ADRADR发生率之间对应发生率之间对应关系关系17（一）（一） ADRADR因果关系的评定依据：因果关系的评定依据：三、三、ADRADR因果关系的评定依据与评定方法因果关系的评定依据与评定方法 时间时间相关性相关性文献文献合理性合理性撤药撤药结果结果再次用再次用药结果药结果影响因影响因素甄别素甄别指用药与指用药与ADR的出现有的出现有无合理的时间关系无合理的时间关系 ADR是否符合该药已是否符合该药已知的知的ADR类型（

13、主要类型（主要依据专业学术刊物或依据专业学术刊物或出版物）出版物）减量或停药后不良反应减量或停药后不良反应是否减轻或消失是否减轻或消失ADR症状消除后，症状消除后，再次用药后再次出再次用药后再次出现相同症状，停药现相同症状，停药再次消失再次消失判明反应是否判明反应是否与并用药物的与并用药物的作用、患者病作用、患者病情进展和其他情进展和其他治疗措施相关治疗措施相关18（二） ADR因果关系的评定方法 -微观评定法 微观评价是指具体的某一不良事件与药品之间的微观评价是指具体的某一不良事件与药品之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断。因果关系的判断，即个案因果关系判断。 用药及反应发生时间顺序合理

14、；停药反应停止，或迅速减轻或好转；激发试验阳性；有文献资料佐证；已除外原患疾病等其它混杂因素影响19依据Karch和Lasagna法我国ADR监测中心采用六级标准：（二） ADR因果关系的评定方法 -微观评定法很很可可能能肯肯定定无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性可可能能待待评评价价可可能能无无关关无无法法评评价价用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药品的ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。报表内容填写不齐

15、全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。20（二） ADR因果关系的评定方法 -微观评定法注：表中1-5需回答的五个问题是：用药与ADR的出现有无合理的时间关系；所怀疑的ADR是否符合该药品已知ADR的类型；减量或停药后，反应是否减轻或消失。再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应。所怀疑的ADR是否可用并用药物的作用、患者病情的进展或其他治疗措施的影响来解释。2 1 01 0 01 0 02 1 01 2 01 1 01 0 01 0 01 0 01 0 01 1不良反应是否在使用可疑药物后出现不良反应是否在使用可疑药物后出现

16、 2 2该反应以前是否有报告该反应以前是否有报告 3 3可疑药物停用后，使用特异性对抗剂后是否改善可疑药物停用后，使用特异性对抗剂后是否改善 4 4再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现 5 5 是否有药物之外的其他原因引起该反应是否有药物之外的其他原因引起该反应 6 6 给安慰剂后该反应是否再次出现给安慰剂后该反应是否再次出现 7 7 血液血液/ /体液中药物浓度是否为已知的中毒浓度体液中药物浓度是否为已知的中毒浓度 8 8 增大增大/ /减少药物剂量反应是否加重减少药物剂量反应是否加重/ /减轻减轻 9 9 病人曾用过相同病人曾用过相同/ /类似的药物

17、是否有相同类似的药物是否有相同/ /相似的反应相似的反应 10 10 该反应是否有客观检查预以确认该反应是否有客观检查预以确认 21计分推算法（计分推算法（NaranjoNaranjo法）法） （二） ADR因果关系的评定方法 -微观评定法表表8-2 8-2 计分推算法（计分推算法（NaranjoNaranjo法）评定因果关系等级法）评定因果关系等级 项目项目 是是 否否 不知道不知道注：总分注：总分9 9分：肯定；分：肯定；5 58 8分：很可能；分：很可能；1 14 4分：可能；分：可能；0 0分：可疑分：可疑22（二） ADR因果关系的评定方法 -宏观评定法 宏观评定法又称数据集中后评价

18、，即收到一批同宏观评定法又称数据集中后评价，即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、提出诱发因素假设、采取措施等，以利物警戒信号、提出诱发因素假设、采取措施等，以利于信号的进一步检验。于信号的进一步检验。 23（二） ADR因果关系的评定方法 -宏观评定法信号信号加强期加强期信号信号出现期出现期信号信号评价期评价期从不良反从不良反应潜伏到应潜伏到发现疑问发现疑问 数据积累加速，即可在期刊杂志、数据积累加速，即可在期刊杂志、信息刊物中见到相应报道，微弱信息刊物中见到相应报道，微弱的信号发展成强烈的疑问（或信的信号发展成强

19、烈的疑问（或信号），对药品不良反应监测具有号），对药品不良反应监测具有重要意义重要意义 。信号检验期或随访期，信号检验期或随访期，大量信号产生后需对大量信号产生后需对该产品采取相应措施该产品采取相应措施的时期的时期 。24四、药品不良反应的监测和报告系统四、药品不良反应的监测和报告系统 药品不良反应的监测和报告系统是指不良反药品不良反应的监测和报告系统是指不良反应的应的发现、报告、评价和控制发现、报告、评价和控制的过程。的过程。 药品不良反应监测是上市后研究的重要内容药品不良反应监测是上市后研究的重要内容，可以及早地监测出，可以及早地监测出ADRADR，避免对人类的进一，避免对人类的进一步损害

20、，同时也为药品的安全性提供依据。步损害，同时也为药品的安全性提供依据。25四、药品不良反应的监测和报告系统四、药品不良反应的监测和报告系统来历来历2020世纪世纪6060年代初爆发了震年代初爆发了震惊世界的惊世界的“反应停事件反应停事件” WHO1968WHO1968年制订了一项国年制订了一项国际药物监测合作试验计划际药物监测合作试验计划并建立国际药品监测合作并建立国际药品监测合作中心，简称乌普萨拉监测中心，简称乌普萨拉监测中心（中心（UMCUMC） 当时有当时有1010个国家参加了这项计划。其作用是收集和交个国家参加了这项计划。其作用是收集和交流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表、药物不

21、良流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表、药物不良反应术语、药品目录，发展计算机报告管理系统。目前已反应术语、药品目录，发展计算机报告管理系统。目前已有有104104个国家加入了世界卫生组织国际药品监测合作计划，个国家加入了世界卫生组织国际药品监测合作计划，我国于我国于19981998年加入。年加入。 推测到人 病例数有限(too few)观察时间短(too short)受试人群限制(too medium-aged)用药条件限制(too homogeneous)动物实验动物实验临床试验临床试验目的单纯目的单纯(too restricted)(too restricted) 五.上市前临床研究

22、局限性 大部分药理作用；大部分药理作用； 不可避免的已知不良反应；不可避免的已知不良反应； 个体药代动力学指标；个体药代动力学指标； 单纯适应症的药效；单纯适应症的药效； 人群使用人群使用 人群疗效人群疗效 药物质量药物质量 合并症合并症, ,并发症并发症 药物经济学药物经济学 新适应症新适应症 新新ADR ADR 合并用药合并用药 长期使用的效果及长期使用的效果及ADRADR28四、药品不良反应的监测和报告系统四、药品不良反应的监测和报告系统来历来历药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部（卫生部令第令第8181号）号） -2011-2011年年7 7月月1 1日

23、执行日执行 19991999年年1111月我国国家药品监督局与卫生部联合发布月我国国家药品监督局与卫生部联合发布药品不良反应监测管理办法（试行）药品不良反应监测管理办法（试行）其间经其间经20042004年、年、20072007年两次修订年两次修订29（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 自愿报告制度自愿报告制度(spontaneous reporting system） 1 又称黄卡制度，是一种自愿而有组织的报告制度，当又称黄卡制度，是一种自愿而有组织的报告制度，当医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药品与不良

24、反应有关时，就应当填写药品不良反应报告表，品与不良反应有关时，就应当填写药品不良反应报告表，逐级上报。逐级上报。 是药品上市后是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的方法，监测的最简单也是最常用的方法，监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源，是的主要信息源，是WHO国际药物监测合作计划大多国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。数成员国采用的基本方法。30（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 2义务性监测义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 是

25、在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的是在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的每一例不良反应，从而使报告率大为提高每一例不良反应，从而使报告率大为提高 31（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 重点医院监测重点医院监测（intensive hospital monitoring） 3 指定有条件的医院系统报告和监测研究指定有条件的医院系统报告和监测研究ADR，此法，此法覆盖面较小，但针对性强、准确性高。覆盖面较小，但针对性强、准确性高。4重点药物监测重点药物监测 （intensive medicines monitoring） 由药品不良反应专家咨询委员会决定，

26、针对一部分新由药品不良反应专家咨询委员会决定，针对一部分新药加强监测，利于及时发现未知的或非预期的不良反应，药加强监测，利于及时发现未知的或非预期的不良反应，作为这类药品的早期预警系统。作为这类药品的早期预警系统。32（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 速报制度速报制度（expedited reporting） 5 许多国家要求制药企业对其产品有关的药物不良反应许多国家要求制药企业对其产品有关的药物不良反应作出作出“迅速报告迅速报告”，在报告时间上各有解释。，在报告时间上各有解释。 我国我国药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令（卫生部令第

27、第81号）要求制药企业、经营企业和医疗机构在发现上市号）要求制药企业、经营企业和医疗机构在发现上市后的药品后的药品新的、严重的新的、严重的ADR应当在应当在15日内日内报告，其中报告，其中死亡死亡病例病例须须立即报告立即报告；有随访信息的，应当及时报告；如果属于；有随访信息的，应当及时报告；如果属于临床试验之中的药品临床试验之中的药品发生药品不良反应要在发生药品不良反应要在7日之内日之内报告。报告。 33（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 6病例报告和病例系列病例报告和病例系列(case reports and case series） 病例报告是单个病人暴露某种药品并产

28、生某种病例报告是单个病人暴露某种药品并产生某种ADR的的报告。病例系列是对曾暴露于相同药品的一批病人的临床结报告。病例系列是对曾暴露于相同药品的一批病人的临床结果（某种果（某种ADR）进行评价和描述形成的报告。）进行评价和描述形成的报告。 病例报告和病例系列对于形成病例报告和病例系列对于形成药物安全信号药物安全信号是非常有用是非常有用的，但这两种方法通常均难以确定药品与的，但这两种方法通常均难以确定药品与ADR的因果关系的因果关系，也不能对，也不能对ADR的发生率进行定量评估。的发生率进行定量评估。 随着正式的自愿呈报制度的实施，这两种方法的重要性随着正式的自愿呈报制度的实施，这两种方法的重要

29、性正逐渐减弱。正逐渐减弱。 34（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 安全趋势分析安全趋势分析 7 是检查在出现某种是检查在出现某种ADR的病人中使用某种药品的趋势的病人中使用某种药品的趋势,检查两种趋势是否相符，从而推测使用该药品可能是导致检查两种趋势是否相符，从而推测使用该药品可能是导致ADR发生的原因。发生的原因。 优点是对优点是对快速检验某种假说的证据是极有用快速检验某种假说的证据是极有用的，但利的，但利用这种方法进行的研究缺少有关个体的资料，难以控制其用这种方法进行的研究缺少有关个体的资料，难以控制其中的混淆因素，使结果易受误解。中的混淆因素，使结果易受误解。 3

30、5（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 8病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究 9 参见第七章相关内容参见第七章相关内容36（一）药品不良反应的监测方法（一）药品不良反应的监测方法 与随机对照临床试验或者队列研究相比，该方法扩大与随机对照临床试验或者队列研究相比，该方法扩大了样本量，增加了人群的代表性；文献经过定量统计分析了样本量，增加了人群的代表性；文献经过定量统计分析，结果可信度更高，结论更具有说服力。但在研究对象的，结果可信度更高，结论更具有说服力。但在研究对象的平均年龄、性别、疾病严重程度、药品使用剂量、服药时平均年龄、性别、疾病严重程度、药品使用剂量、服药时间

31、等因素上不可能完全一致，在检出罕见事件方面不足。间等因素上不可能完全一致，在检出罕见事件方面不足。 10Meta分析法分析法 是系统综述中数据的定量统计分析方法，包括以下几是系统综述中数据的定量统计分析方法，包括以下几个主要步骤：提出问题，制定研究计划；检索资料；个主要步骤：提出问题，制定研究计划；检索资料；选择符合纳入标准的研究；选择符合纳入标准的研究； 纳入研究的质量评价；纳入研究的质量评价； 提取纳入文献的数据信息；提取纳入文献的数据信息； 资料的统计学处理。资料的统计学处理。 37 1. 1.自发呈报系统自发呈报系统（spontaneous reporting system） 是自愿而

32、有组织的报告系统。是药品上市后ADR监测的最简单也是最常用的形式，是ADR的主要信息源，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。 （二）药品不良反应报告系统：（二）药品不良反应报告系统：38需报告的药品不良反应具体分为三种：需报告的药品不良反应具体分为三种：新的新的ADR:ADR:药品说明书中未载明的药品说明书中未载明的ADRADR；一般的一般的ADR:ADR:药品说明书中已经标明了的且不符合严药品说明书中已经标明了的且不符合严 重的药品不良反应判断标准的重的药品不良反应判断标准的ADRADR；严重的严重的ADR:ADR:是指能引起死亡是指能引起死亡, ,致癌致畸致出生缺陷致癌

33、致畸致出生缺陷; ; 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著对生命有危险并能够导致人体永久的或显著 的伤残的伤残; ; 对器官功能产生永久损伤对器官功能产生永久损伤; ; 导致门诊病人住院或住院病人住院时间延长的导致门诊病人住院或住院病人住院时间延长的; ; 符合五个条件中任一项者，都属于严重的符合五个条件中任一项者，都属于严重的ADRADR（二）药品不良反应监测和报告系统：（二）药品不良反应监测和报告系统：医疗机构医疗机构新的、严重的药品新的、严重的药品ADRADR应当在应当在1515日日内报告，其中死亡病例须立即报告；内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品其他药品ADRADR应当在应当在

34、3030日内报告；日内报告；有随访信息的，应当及时报告。有随访信息的，应当及时报告。药品经营企业药品经营企业药品生产企业药品生产企业个人个人市、县级市、县级ADR监测中心监测中心省级省级ADR监测中心监测中心国家国家ADR监测中心监测中心收到严重药品收到严重药品ADRADR评价意见之日评价意见之日起起7 7个工作日内完成评价工作。个工作日内完成评价工作。 严重药品严重药品ADRADR报告的审核和评价在收报告的审核和评价在收到报告之日起到报告之日起3 3个工作日内完成；个工作日内完成；其他报告的审核和评价在其他报告的审核和评价在1515个工作个工作日内应当完成；对死亡病例日内应当完成；对死亡病例

35、1515日内日内完成调查报告。完成调查报告。 CFDA、原卫生部、原卫生部对对ADRADR数据库中所有病例进行分析数据库中所有病例进行分析整理；发布药品不良反应警示信息整理；发布药品不良反应警示信息通报全国药品通报全国药品ADRADR报告和报告和监测情况；监测情况；重要重要/ /重大重大ADRADR信息发布信息发布市、县级市、县级FDA市、县级卫生局市、县级卫生局省级省级FDA卫生厅卫生厅呈报程序呈报程序各各省省中中心心WHO国家中心国家中心个人个人经营企业经营企业生产企业生产企业SFDA医疗机构医疗机构我国药品不良反应监测现状我国药品不良反应监测现状 v 国家中心（1个）v 省级中心（34个

36、） 31个省级中心 1个解放军中心 1个新疆建设兵团中心 1个计生药具监测中心v 地市级监测机构（基本覆盖）v 县级监测机构（建设中）v 报告单位（4万个） 医疗机构：53.4% 生产经营企业：39% 监测机构：6.4% 其他：1.2%全国药品不良反应测网络全国药品不良反应测网络v 20132013年，国家年，国家ADRADR报表报表131.7131.7万份，较万份，较20122012年增长了年增长了9.0%9.0%； 国家药品国家药品不良反应监测不良反应监测 近年因安全性问题采取的措施v沟通沟通v发布信息通报发布信息通报v修改说明书修改说明书v暂停使用暂停使用v撤市撤市v召回召回46 是指在

37、一定时间、一定范围内根据研究目的进行是指在一定时间、一定范围内根据研究目的进行病源性病源性和和药源性药源性监测。监测。 病源性监测以患者为线索，了解用药及不良反应病源性监测以患者为线索，了解用药及不良反应情况情况; ; 药源性监测以药物为线索，对一种或多种药品的药源性监测以药物为线索，对一种或多种药品的不良反应进行考察。不良反应进行考察。 集中监测常以重点医院监测和重点药物监测相结集中监测常以重点医院监测和重点药物监测相结合的方法来进行。合的方法来进行。2.2.集中监测系统集中监测系统（centralized monitoring system） 47 指通过一定方式将各种分散的信息（如出生、

38、婚指通过一定方式将各种分散的信息（如出生、婚姻、住院史、处方、家族史等）联结起来，可能会姻、住院史、处方、家族史等）联结起来，可能会发现与药品有关的事件。发现与药品有关的事件。 3.3. 记录联结系统记录联结系统（record linkage system）成功的应用有三种：成功的应用有三种：牛津记录联结研究：牛津记录联结研究： 发现服镇静剂与交通事故间高度相关，建议驾驶发现服镇静剂与交通事故间高度相关，建议驾驶员、高空作业者、机械操作者慎用；员、高空作业者、机械操作者慎用；美国医疗资助方案的药品分析和调查研究；美国医疗资助方案的药品分析和调查研究；处方事件监测（详见第七章）处方事件监测（详见

39、第七章）48 指在一定范围通过记录使用研究药品的每个病人的指在一定范围通过记录使用研究药品的每个病人的所有相关资料，提供无偏性的抽样人群，从而了解所有相关资料，提供无偏性的抽样人群，从而了解药品不良反应在不同人群（老年人、妊娠妇女、儿药品不良反应在不同人群（老年人、妊娠妇女、儿童等）的发生情况，计算童等）的发生情况，计算ADRADR发生率，寻找易发因发生率，寻找易发因素。素。 4.4. 记录应用系统记录应用系统（record applicational system）49名称优点缺点自发呈报系统 经济、易操作、覆盖所有用药人群、不分新药老药、不管上市时间的长短、无论常见或罕见的药品不良反应都能

40、被监测，是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其他药合用所引起的ADR的最经济方式。 漏报，不能计算ADR的发生率，且对自发呈报的ADR进行适宜解释的暴露人群的资料缺乏，由于对药品的ADR报告率的差异，在同等条件下，可影响到医生对治疗药物的选择。 集中监测系统 对药品不良反应有全面的了解（ADR的发生率、缓急、轻重程度、出现部位、持续时间、是否导致停药、是否延长住院期限、转归等）、针对性强、准确性高.覆盖面较小。50名称优点缺点记录联结系统 能监测大量人群，可能发现不常用药品和罕见的不良反应，是ADR监测的一种较好的方法，计算机系统的应用有利于这种方法的实施。通过记录联结系统，可

41、以计算ADR发生率，避免回顾性调查时的主观偏差。可用于病例的对照研究，为列队调查提供方便，能发现延迟性不良反应。 需要专门建立研究系统，所需费用昂贵。各数据库均不包括非处方用药 记录应用系统 为药物上市后监测系统的一部分，作为常用监测系统的补充,可计算ADR发生率，寻找易发因素。 记录每个病人的所有相关资料,自动记录数据库也存在争执，如关于药物暴露明确的定义，医疗记录不全，存在混杂因素等.51（一）严格新药上市前的审查（一）严格新药上市前的审查 五、药品不良反应的防治五、药品不良反应的防治 由于由于ADRADR是药物治疗两重性的具体表现，有些是很难避是药物治疗两重性的具体表现，有些是很难避免的

42、。因此，任何一种新药在作为商品投入市场前均应经免的。因此，任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过严格的审批程序，包括过严格的审批程序，包括工艺路线、质量标准、临床前药工艺路线、质量标准、临床前药理和临床研究理和临床研究等内容，均应根据国家有关法令进行。药物等内容，均应根据国家有关法令进行。药物上市前研究的监督管理应进行严格的规范，新药评审应本上市前研究的监督管理应进行严格的规范，新药评审应本着实事求是的原则，对申报资料进行全面、详实、严格的着实事求是的原则，对申报资料进行全面、详实、严格的审查，对疗效和不良反应进行客观评价，这是保证安全用审查，对疗效和不良反应进行客观评价，这是保证安全用药、

43、减少或避免不良反应发生的药、减少或避免不良反应发生的最基本的安全措施最基本的安全措施。 52 药品上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但一方面药品上市前虽然已经过动物实验和临床试验，但一方面动物和人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动动物和人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来；另一方面是临床试验由于病例少，物身上不能表现出来；另一方面是临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，以试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，以及试验目的的单纯等，对发生率低以及在特殊人群中才能及试验目的的单纯等，对发生率低以及在特殊人群中才能发生的不良

44、反应不易被发现。强化上市药品的安全性监测发生的不良反应不易被发现。强化上市药品的安全性监测，充分发挥，充分发挥ADRADR监测报告系统的作用，对保障人民用药安监测报告系统的作用，对保障人民用药安全具有特殊的意义。全具有特殊的意义。 （二）加强药品上市后的安全性监测（二）加强药品上市后的安全性监测 53 1 1医生熟知药品的药理作用和可能的不良反应，尤其新药医生熟知药品的药理作用和可能的不良反应，尤其新药 2 2注意过敏史或药品不良反应史注意过敏史或药品不良反应史 3 3充分考虑年龄、种族差异性、孕妇及哺乳、肝肾功充分考虑年龄、种族差异性、孕妇及哺乳、肝肾功 能状态等因素能状态等因素, ,制定符

45、合病人实际的个体化用药方案。制定符合病人实际的个体化用药方案。 4 4用药过程中不良反应的观察用药过程中不良反应的观察 对器官功能有损害的药物对器官功能有损害的药物 使用时，须按规定检查器官功能。使用时，须按规定检查器官功能。 5 5应注意药物的迟发反应。应注意药物的迟发反应。 （三）加强用药过程的监管（三）加强用药过程的监管541.立即停药 一般A型不良反应通过减量或停药会逐渐缓解甚至消失，B型不良反应常需停药更换。 2.减少药物吸收、加速排泄 采用洗胃、催吐减少药物进一步吸收；静脉输液、呋噻咪利尿、血液透析等来加速药物的排泄。 （四）及时处置药品不良反应（四）及时处置药品不良反应 55 3

46、.特异性拮抗剂的使用 选用特异性药理拮抗剂，减轻药品不良反应。如阿托品-毛果芸香碱；纳络酮-吗啡；鱼精蛋白-肝素等 4.对不良反应严重症状的对症治疗： 如发生过敏性休克时肾上腺素、异丙嗪、肾上腺皮质激素等抢救药物的应用；对一些临床症状可对症局部用药。 56第第2 2节节 药源性疾病药源性疾病57药源性疾病(drug-induced diseases，DID) 亦称药物诱发性疾病，是医源性疾病（亦称药物诱发性疾病，是医源性疾病（iatrogenic diseaseiatrogenic disease）的主要组成部分。药源性疾病是指在的主要组成部分。药源性疾病是指在预防、治疗或诊断用药过预防、治疗

47、或诊断用药过程程中，因药物或药物相互作用所引起的与治疗目的无关的不良中，因药物或药物相互作用所引起的与治疗目的无关的不良反应，致使机体产生反应，致使机体产生功能性或器质性损害功能性或器质性损害而出现的各种体征和而出现的各种体征和临床症状临床症状的疾病。的疾病。 概念 58分类依据类型按发生机制 量效关系密切型（A型）、量效关系不密切型（即B型）长期用药致病型药物后效应型 按病理表现功能性改变的药源性疾病器质性改变的药源性疾病按给药剂量及用药方法 与剂量有关的反应（与药物毒性和用药剂量有关）与剂量无关的反应（过敏反应、特异质反应）与用药方法有关的反应（反跳现象；联合用药相互作用）发病的快慢急性药

48、源性疾病慢性药源性疾病 药源性疾病类型59分类依据类型按药理作用及致病机制 1 由药物的药理作用增强或毒副作用所致的药源性疾病。2 与正常药理作用完全无关，主要由药物的异常性及病人 的异常性所致的意外特异性药源性疾病。3 由于药物相互作用所致的药源性疾病。4 由于药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病。 疾病所累及的器官系统 药源性肝脏疾病药源性肾脏疾病药源性消化系统疾病药源性血液系统疾病药源性皮肤病药源性心脏病等 药源性疾病类型60（一）药物相关因素 1 1药理作用相关类药理作用相关类( (副作用副作用, ,毒性反应毒性反应, ,后遗效应后遗效应) ) 用药剂量决定病变损伤的严重程度，停止

49、用药或减小剂量则能部分改善或完全恢复正常。包括除适应症以外药物的副作用所致的疾病。其发生常受各种药动学及药效学因素的影响，是药源性疾病中最为常见的一类，发病率最高，了解药物的药理作用和作用机制可以预测。 一、引发药源性疾病的因素612 2促进微生物生长相关类（继发发应）促进微生物生长相关类（继发发应）广谱抗菌药抑制或杀灭了体内特别是肠道内的敏感菌，使体内菌群失调，导致耐药菌过度生长，从而引发各种继发的真菌感染及伪膜性肠炎等。此外，各种能抑制免疫反应的抗癌药、糖皮质激素等，也能诱发感染。本类疾病可以预测。 623 3化学刺激相关类化学刺激相关类 药品的化学刺激作用决定于药物及赋形剂的化学性质，化

50、学刺激的严重程度则与药物浓度有关，与药理作用无关。例如口服药引起的食道损伤、胃肠黏膜损伤，注射药物引起的局部肿痛、静脉炎；皮肤接触药物发生的皮炎、皮肤坏死。了解药物的化学性质可以预测本类疾病。 634 4基因毒性相关类基因毒性相关类 有些药物可损伤人类基因，导致细胞分化异常。如己烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙（康复龙）等可致癌；孕妇服用己烯雌酚、氯丙嗪、甲氨蝶呤、白消胺、安定、苯妥英钠、阿司匹林、四环素及糖皮质激素等，可致婴儿先天畸形。 641 1与病人身体状况有关与病人身体状况有关 如年龄、性别、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况、不良生活嗜好等，婴幼儿代谢