1、化学与制药工程学院化学与制药工程学院化学制药工艺学化学制药工艺学药物工艺路线设计和选择(ppt)4/15/2022（优选）药物工艺路线设计和选择3.1 设计药物合成路线的目的设计药物合成路线的目的3.1.1 基本概念基本概念 全合成全合成：由结构比较简单的化工原料经一系列化学合成过程制得化学合成药物称为全合成。 半合成半合成：由已具有一定基本结构的天然产物经过结构改造而合成制得化学合成药物称为半合成。 药物的工艺路线或技术路线药物的工艺路线或技术路线：把药物多种合成路线中具有工业生产价值的合成路线称为该药物的工艺路线或技术路线。3.1 设计药物合成路线的目的设计药物合成路线的目的3.1.2 药
2、物合成路线设计的目的药物合成路线设计的目的 设计开发新药（创制新药）。设计开发新药（创制新药）。 天然物的合成和结构改造。天然物的合成和结构改造。 生产已知的药物生产已知的药物。 3.1 设计药物合成路线的目的设计药物合成路线的目的3.1.3 工艺路线设计的原则工艺路线设计的原则化学合成途径简洁，即从原料转化成药物的路线简短；化学合成途径简洁，即从原料转化成药物的路线简短；所需的原料价格便宜，品种少且易得，并能保证供应；所需的原料价格便宜，品种少且易得，并能保证供应；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；反应在易于控制的条件
3、下进行，如安全，无毒；反应在易于控制的条件下进行，如安全，无毒；设备条件要求不苛刻；设备条件要求不苛刻；“三废三废”少且易于治理；少且易于治理；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。收率最佳、成本最低、经济效益最好。备注：这也是药物合成工艺路线的评价标准。备注：这也是药物合成工艺路线的评价标准。 从剖析药物化学结构入手，然后考虑其合成方从剖析药物化学结构入手，然后考虑其合成方法。药物的结构剖析首先是分清主环与基本骨架，功法。药物的结构剖析首先是分清主环与基本骨架，功能基与侧链，以及它们之间的结合情况，以便选择接能基与侧链，
4、以及它们之间的结合情况，以便选择接合的部位；其次是考虑主环的形成方法，基本骨架的合的部位；其次是考虑主环的形成方法，基本骨架的组合方式，功能基与侧链的形成方法和引入顺序。若组合方式，功能基与侧链的形成方法和引入顺序。若系手性药物，还必须同时考虑其立体构型所要求的问系手性药物，还必须同时考虑其立体构型所要求的问题。综合运用有机合成化学反应和立体化学等知识，题。综合运用有机合成化学反应和立体化学等知识，并考虑工业生产的现实性和经济效益，设计出药物的并考虑工业生产的现实性和经济效益，设计出药物的工艺路线。工艺路线。3.2 药物合成路线设计的方法药物合成路线设计的方法3.2.1 药物合成路线设计的方法
5、药物合成路线设计的方法药物合成路线药物合成路线设计方法设计方法类型类型反应法反应法 倒推法倒推法逐步逐步综合法综合法模拟模拟类推法类推法分子分子对称法对称法 类型反应：指功能基形成的单元反应和特殊反应以及各类型反应：指功能基形成的单元反应和特殊反应以及各类物质的通用合成方法等，如：磺化、重氮化、硝化、烷基类物质的通用合成方法等，如：磺化、重氮化、硝化、烷基化、酰基化等。化、酰基化等。类型反应法类型反应法3.2.1 药物合成路线设计的方法药物合成路线设计的方法 从药物分子最终的化学结构出发，将其化学合成过程一从药物分子最终的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导和演绎，直到最初一步是可购
6、得的化工原料步一步逆向推导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。（由后一个化合物推断前一个化合物最有可能的结构，为止。（由后一个化合物推断前一个化合物最有可能的结构，再依次倒推到市售化工原料）再依次倒推到市售化工原料） 倒推法倒推法3.2.1 药物合成路线设计的方法药物合成路线设计的方法追溯求源法追溯求源法逆向合成法逆向合成法 对化学结构具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的对化学结构具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，合成路线设计比较困难时，可根据骨架的组合方式和药物，合成路线设计比较困难时，可根据骨架的组合方式和构成方法，功能基的引入与转化等情况采取逐步综合法进行构成方法，功
7、能基的引入与转化等情况采取逐步综合法进行工艺路线设计，即先合成几大块（中间体）再将几大块综合工艺路线设计，即先合成几大块（中间体）再将几大块综合起来，该法主要用于天然药物的合成。起来，该法主要用于天然药物的合成。逐步综合法逐步综合法3.2.1 药物合成路线设计的方法药物合成路线设计的方法 对于化学结构复杂，合成路线设计困难的药物，当文献对于化学结构复杂，合成路线设计困难的药物，当文献资料中无现成的合成方法，或有但不适合工业生产时，可仿资料中无现成的合成方法，或有但不适合工业生产时，可仿照类似化合物的方法进行工艺路线设计。如：文献有氯苯的照类似化合物的方法进行工艺路线设计。如：文献有氯苯的合成工
8、艺，在设计溴苯的工艺路线时就可采用该方法。合成工艺，在设计溴苯的工艺路线时就可采用该方法。 缺点：化学反应是以实验为基础的，有时候并不完全可靠，缺点：化学反应是以实验为基础的，有时候并不完全可靠，能合成类似物的方法不一定能合成新化合物。能合成类似物的方法不一定能合成新化合物。模拟类推法模拟类推法3.2.1 药物合成路线设计的方法药物合成路线设计的方法分子对称法分子对称法3.2.1 药物合成路线设计的方法药物合成路线设计的方法NHOCH2OHH3CCH2SSCH2NCH2OHOHCH3 对某些分子进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性对某些分子进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，
9、具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。3.2.2 倒推法及其应用示例倒推法及其应用示例倒推法：就是将一个药物的化学结构式，根据有机化学的基本倒推法：就是将一个药物的化学结构式，根据有机化学的基本概念，在不同部位切断成多个碎片，将其合成过程一步一步往概念，在不同部位切断成多个碎片，将其合成过程一步一步往前推导和演绎，直到最初一步是可购得的化工原料为止。前推导和演绎，直到最初一步是可购得的
10、化工原料为止。 一个比较大的分子切断的部位较多，再以碎片为起点，逐一个比较大的分子切断的部位较多，再以碎片为起点，逐步倒推可设计出不同的合成路线来。步倒推可设计出不同的合成路线来。抗疟药抗疟药 乙胺嘧啶的合成乙胺嘧啶的合成NNNH2H2NCH2CH3ClCH3ONaCH3OHCCn-C4H9OC2H5CNCl+ H2NCNH2 .HNO3NH(硝酸胍)n-C4H9OHH2SO4CCHC2H5CNClOC2H5COOC2H5C2H5ONaCH2CNClNaCNH2O,季铵盐ClH2CClCl2,光 照偶 氮 二 异 丁 腈H3CCl3.2.2 倒推法及其应用示例倒推法及其应用示例例如例如现有市售
11、杂环中间体很少，必须合成，因此应先开环；现有市售杂环中间体很少，必须合成，因此应先开环；嘧啶环除五位较易取代外嘧啶环除五位较易取代外, ,其他位置均不易，因此取代基要先准备好；其他位置均不易，因此取代基要先准备好；比较薄弱的、易断的是碳杂原子键，如：比较薄弱的、易断的是碳杂原子键，如：C-N,C-O,C-S,C=CC-N,C-O,C-S,C=C。C-CC-C键最键最稳定，不易开环；稳定，不易开环；嘧啶环上的氨基不能采用硝化还原得到，要么原料带氨基，要么带氰嘧啶环上的氨基不能采用硝化还原得到，要么原料带氨基，要么带氰基再还原；基再还原；合成杂环最常用的物质是硝酸胍。合成杂环最常用的物质是硝酸胍。
12、合成思路合成思路3.2.2 倒推法及其应用示例倒推法及其应用示例 利用倒推法设计工艺路线时，若出现二个或三个以上连利用倒推法设计工艺路线时，若出现二个或三个以上连接部位形成顺序，即各结合点的单元反应顺序可以有不同接部位形成顺序，即各结合点的单元反应顺序可以有不同的安排时，不仅要从理论上合理安排，必要时还须通过实的安排时，不仅要从理论上合理安排，必要时还须通过实验室研究加以比较选定。验室研究加以比较选定。3.2.2 倒推法及其应用示例倒推法及其应用示例例如例如抗真菌药克霉唑抗真菌药克霉唑（Clotrimazole）CNClNCClCl+HNN(2)咪唑3.2.2 倒推法及其应用示例倒推法及其应用
13、示例 首先切首先切C-NC-N断键，得到一个中间体邻氯苯基断键，得到一个中间体邻氯苯基二苯基氯代甲烷二苯基氯代甲烷（2 2）和咪唑；化合物（）和咪唑；化合物（2 2）有不同的合成方法。）有不同的合成方法。路线一路线一CClClCOHCl(叔醇)格 氏 反 应ClCOOC2H5(3)MgCl+2化合物（化合物（3）有）有难闻气味，有时难闻气味，有时对人体产生不良对人体产生不良的过敏反应。的过敏反应。 格氏反应要求高度无水操作，溶剂用乙醚易燃易爆，工艺设备上需要有相格氏反应要求高度无水操作，溶剂用乙醚易燃易爆，工艺设备上需要有相应安全措施。应安全措施。3.2.2 倒推法及其应用示例倒推法及其应用示
14、例路线二路线二F-CClCCl3+2CH3CClCl 路线虽短，但路线虽短，但 游离基反应要么光照下通氯气，要么加游离基促进剂，且氯气对游离基反应要么光照下通氯气，要么加游离基促进剂，且氯气对设备腐蚀严重，污染环境，对设备和反应条件要求高，反应中有几种产物的混合物。设备腐蚀严重，污染环境，对设备和反应条件要求高，反应中有几种产物的混合物。CClClF-CCClClClCOClClCOClClCOOH路线三路线三3.2.2 倒推法及其应用示例倒推法及其应用示例 路线虽长，但该反应条件温和，原辅材料易得，无氯化反应的缺点，路线虽长，但该反应条件温和，原辅材料易得，无氯化反应的缺点，收率较高，四步总
15、收率为理论量的收率较高，四步总收率为理论量的60%，更适于工业生产。，更适于工业生产。3.2.3 小结小结 从上述例子看出，所谓合成路线实际上是各种单元反应从上述例子看出，所谓合成路线实际上是各种单元反应的合理应用和排列，因此，一个复杂的化学结构，随着切断的合理应用和排列，因此，一个复杂的化学结构，随着切断的部位不同，就有不同的合成路线，只要掌握结构特点，应的部位不同，就有不同的合成路线，只要掌握结构特点，应用相应的单元反应，就可以设计出不同的合成路线。用相应的单元反应，就可以设计出不同的合成路线。3.3 药物结构特点与形成键的方法药物结构特点与形成键的方法 各种键的形成由于结构特点不同，因而
16、所用各种键的形成由于结构特点不同，因而所用的方法和原料不同，掌握结构特点，熟悉有机反的方法和原料不同，掌握结构特点，熟悉有机反应是掌握倒推法的基础。应是掌握倒推法的基础。3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） 氰基与氨基反应：氰基与氨基反应： 氰基与氨基加成，如：氰基与氨基加成，如：2 2，4-4-二氨基二氨基-6-6-羟基嘧啶合成羟基嘧啶合成NNOHH2NNH2CNH2NH2NH+CNCH2COC2H5O3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） 氮原子的烷基化氮原子的烷基化第一、第二氮原子和卤烃缩合，可形成第一、第二氮原子和卤烃缩合，可形成C-NC-N键，如：克霉唑键，
17、如：克霉唑CNClNCClCl+HNN3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断）COOHNHH3CCH3COOHClCH3H3CH2N+又如：甲灭酸又如：甲灭酸3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） 酰卤、酸酐、酯的胺解（如：镇痛药芬太尼酰卤、酸酐、酯的胺解（如：镇痛药芬太尼）NNCOCH2CH3CH2CH2CH2CH2NNH+CH3CH2COCl3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） 亚胺还原（例亚胺还原（例1 1：芬太尼）：芬太尼）NNCOCH2CH3CH2CH2CH2CH2NNH+CH3CH2COClCH2CH2NNCH2CH2NO+NH2CH2CH2NH
18、2+2CH2=CHCOOR3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断）例例2 2、麻醉药品氯胺酮、麻醉药品氯胺酮(ketamine)(ketamine)ClNHCH3O热重排CNCH3OHClClCOOHClCOBrClCOClCN+MgBr3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） 胺与活泼双键加成胺与活泼双键加成 如在芬太尼的合成中，氨（胺）与丙烯酸酯加成是药物合如在芬太尼的合成中，氨（胺）与丙烯酸酯加成是药物合成中非常有用的中间体。成中非常有用的中间体。CH2CH2NOCH2CH2NOCOORCH2CH2NCH2CH2COORCH2CH2COORCH2CH2NH2+2CH2
19、CHCOOR3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） 曼尼希反应曼尼希反应 在芳酮的在芳酮的碳和酚羟基邻位碳上通过曼尼希反应，很方便碳和酚羟基邻位碳上通过曼尼希反应，很方便的引入氨甲基。例如：盐酸苯海索的中间体的引入氨甲基。例如：盐酸苯海索的中间体CCH2CH2ONCCH3O+HCHO +HN3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） 氨（胺）与环氧化合物反应氨（胺）与环氧化合物反应 氨（胺）与环氧化乙烷加成可以在氮上引入羟乙基，是合氨（胺）与环氧化乙烷加成可以在氮上引入羟乙基，是合成氮芥类化合物的重要中间体成氮芥类化合物的重要中间体CH3NCH2CH2OCOCH3CH2CH
20、2OCOCH3CH3NCH2CH2OHCH2CH2OHCH3NH2+2CH2CH2O3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断）例例1 1：- -受体阻滞剂心得安：受体阻滞剂心得安：OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHOCH2CHCH2O+H2NCH(CH3)2OH+ClCH2CHCH2O3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断）例例2 2：美散痛的中间体：美散痛的中间体CH3CHCH2NOHCH3CH3CH3CHCH2O+CH3CH3NH3.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） Leuckart Leuckart反应反应 用胺和甲酸处理醛和酮，可以引入胺甲基，如
21、：扑尔敏最后用胺和甲酸处理醛和酮，可以引入胺甲基，如：扑尔敏最后一步胺化一步胺化NClCHCH2CH2NCH3CH3HCOOHNCHCH2CHOCl+NHCH3CH33.3.1 C-N键的形成（切断）键的形成（切断） 胺与原甲酸酯、丙二酸酯反应，如：喹喏酮类胺与原甲酸酯、丙二酸酯反应，如：喹喏酮类NHOXXCOOC2H5XXNHCCCOOC2H5COOC2H5XXNH2+HC(OC2H5)3+CH2(COOC2H5)23.3.2 3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成（一）一） C-O键的形成键的形成 C-O键主要以酯和醚的形式存在于药物结键主要以酯和醚的形式存在于药物结构中，所以构
22、中，所以C-O键的形成主要是指酯和醚键的形成主要是指酯和醚的合成。酯键多可增大药物的脂溶性。的合成。酯键多可增大药物的脂溶性。3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成ClOCH2COOCH2CH2NCH3CH3ClOCH2COOH+HOCH2CH2NCH3CH3ClOH+ClCH2COOH1、酯的合成：、酯的合成：（1）酸）酸+醇脱水：例如中枢兴奋药氯酯醒（醇脱水：例如中枢兴奋药氯酯醒（Meclofenoxate),主主要用于治疗重伤性休克和老年精神病。要用于治疗重伤性休克和老年精神病。3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成（2）酰氯）酰氯+醇醇 羧酸活性不够时就用酰氯制酯，
23、但酰氯由羧酸来，价格更羧酸活性不够时就用酰氯制酯，但酰氯由羧酸来，价格更贵。如：喷托维林（贵。如：喷托维林（Pentoxyverine)又名咳必清，镇咳作用。又名咳必清，镇咳作用。COOCH2CH2OCH2CH2NC2H5C2H5COCl+HOCH2CH2OCH2CH2NC2H5C2H53.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成（3）酯交换）酯交换抗胆碱药格龙溴胺（抗胆碱药格龙溴胺（Glycopyrronium Bromide)用于治疗用于治疗胃痉挛，又称胃长宁（商品名）胃痉挛，又称胃长宁（商品名）COHCOONH3CCH3+Br-CH3BrCOHCOONCH3COHCOOC2H5+NO
24、HCH33.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成2、醚键的切断：、醚键的切断：（1）醇）醇醇脱水：镇咳药咳平醇脱水：镇咳药咳平CHOCH2CH2NClCHClOCH2CH2X+HNCHOHCl(X=Cl,Br)+CH2CH2XOH3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成（2 2）醇与环氧化合物作用如：心血管药慢心率中间体：）醇与环氧化合物作用如：心血管药慢心率中间体：CH3OCH2CHCH3CH3OHCH3OHCH3+CH2CHCH3O3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成(3) 酚钠与卤代化合物作用酚钠与卤代化合物作用NNOHHOONH2H2ONNOHHOONHCO
25、CH3NHCOCH3OCCCOCH3OOC2H5CONH2H2NNHCOCH3OH2CCOOC2H5+HCOOCH3HONH2NNOHHOOCH2CH2ClNCH2CH2ClNNOHHOOCH2CH2OHNCH2CH2OH由我国研制创造的抗肿瘤新药嘧啶由我国研制创造的抗肿瘤新药嘧啶苯芥（苯芥（Uraphetin)：3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成（二）（二）C-S键的切断键的切断 C-S键除可用键除可用C-O键类似的方法合成外还可以通过以键类似的方法合成外还可以通过以下方法合成。下方法合成。3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成（1）卤代化合物与多硫化钠作用，）卤代化
26、合物与多硫化钠作用，如脑功能改善药脑复新如脑功能改善药脑复新(Pyrithioxine)：NHOCH2OHH3CCH2SSCH2NCH2OHOHCH3NHOCH2OHH3CCH2Cl+Na2S2ORNa2S2O3NHOCH2OHH3CCH2OH(VitamineB6)3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成(2) 直接与硫磺作用直接与硫磺作用，如抗精神病药三氟拉嗪中间体噻嗪环，如抗精神病药三氟拉嗪中间体噻嗪环NHSCF3NHCF3+SI2+催化剂3.3.2 C-O键和键和C-S键的形成键的形成（3 3）重氮盐与硫酚作用：如安定类药泰尔登中间体）重氮盐与硫酚作用：如安定类药泰尔登中间体C
27、SOClF-CCOHSOClCOOHN2Cl+ClSH3.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断（1）醇羟基脱水）醇羟基脱水 醇羟基特别是第三醇羟基（叔醇）在盐酸中回流极易脱水形成醇羟基特别是第三醇羟基（叔醇）在盐酸中回流极易脱水形成双键，例如：抗精神病药阿米替林（双键，例如：抗精神病药阿米替林（Amitriptyline)CHCH2CH2NCH3CH3CH2CH2CH2NCH3CH3HOO+NCH2CH2CH2MgClH3CH3C3.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断抗精神病药泰尔登抗精神病药泰尔登CSCHCH2CH2NCH3CH3ClCSCH2CH2CH2NCH3CH3ClHOClMgCH
28、2CH2CH2NCH3CH3CSOCl+HOCSOClSHCl+COOHN2+Cl-COOHNH23.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断（2）醛醛缩合）醛醛缩合具有具有-不饱和醛结构的化合物可以通过两分子醛在碱性条件下不饱和醛结构的化合物可以通过两分子醛在碱性条件下作用制得，如抗血吸虫病药呋喃丙胺。作用制得，如抗血吸虫病药呋喃丙胺。OO2NCH=CHCONHCH(CH3)2OO2NCH=CHCOCl+CH3CHCH3NH2ClSClOOO2NCH=CHCOOHHNO3OCH=CHCOOHOCH=CHCHOOCHO+CH3CHO（糠醛）O3.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断注：先氧化后硝化
29、，若反过来的话，则不注：先氧化后硝化，若反过来的话，则不能保证混酸不使醛基氧化，造成产物不能保证混酸不使醛基氧化，造成产物不纯。该反应应用较多，但因有副反应、纯。该反应应用较多，但因有副反应、有氧化很难得到纯净的产物。有时候即有氧化很难得到纯净的产物。有时候即使纯度达到使纯度达到95%也不能满足作为药物的也不能满足作为药物的要求。要求。（3）Perkin反应反应 具有具有-不饱和酸结构特点的化合物可以通过芳醛酐作用制得，不饱和酸结构特点的化合物可以通过芳醛酐作用制得，例如钙拮抗剂心可定（例如钙拮抗剂心可定（Segontin）：）：CHCH2CH2NHCHCH3H2CCHCH2CH2X+NH2C
30、HCH3H2CCHCH2CH2OH酯基还原CHCH2COOC2H5CHCH2COOH+CHCHCO OH（ 肉 桂 酸 ）CHO+(CH3CO)2O3.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断3.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断(4) Witting反应反应 利用利用Wittig试剂与醛基反应可得到双键化合物。例如镇痛药苯噻试剂与醛基反应可得到双键化合物。例如镇痛药苯噻啶（啶（Pizotifenum) ：SNCH3SO+NCH3MgXCOOHSCOOHSCHOCOOH+SCH2P(OC2H5)2OP(OC2H5)3+SCH2X3.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断(5) 醛酮与活泼亚甲基作用
31、醛酮与活泼亚甲基作用 醛酮的羰基与活泼亚甲基作用缩合，得到双键化合醛酮的羰基与活泼亚甲基作用缩合，得到双键化合物，如抗癫痫药乙琥胺的中间体：物，如抗癫痫药乙琥胺的中间体：CH3CH3CCCNCOOC2H5CH3CH3CO+H2CCNCOOC2H5CH3CH3CCH(COOC2H5)2CH3CH3CO+CH2(COOC2H5)2（ 活 性 更 大 ）又如：又如：3.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断(6) 原甲酸酯与活泼亚甲基作用原甲酸酯与活泼亚甲基作用 原甲酸酯与活泼亚甲基脱去两分子醇得到双键化合物，如：原甲酸酯与活泼亚甲基脱去两分子醇得到双键化合物，如：A、乙氧基亚甲基丙二酸酯（、乙氧基亚
32、甲基丙二酸酯（EMME）:C2H5OCHC(COOC2H5)2CH(OC2H5)3+CH2(COOC2H5)23.3.3 碳碳双键的切断碳碳双键的切断B、氯喹中间体、氯喹中间体:ClHNCHCCOOC2H5COOC2H5ClNH2+CH(OCH2CH3)3+H2CCOOC2H5COOC2H53.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断 C-C单键的形成方法有很多，但不同特单键的形成方法有很多，但不同特点的点的C-C键由不同反应所生成，根据不同键由不同反应所生成，根据不同的特点选择不同的反应，对设计合成路线的特点选择不同的反应，对设计合成路线很有意义。很有意义。3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切
33、断（1）相邻两个碳原子都带有活泼性基团（如）相邻两个碳原子都带有活泼性基团（如-NH2、-OH、苯、苯基等）的基等）的C-C单键：单键：例如：氯霉素（左旋）例如：氯霉素（左旋）O2NCCOHHNHCOCHCl2HCH2OHabc 侧链有侧链有3个个C-C单单键，且碳原子上都有键，且碳原子上都有活泼基团，因此活泼基团，因此a，b，c三个部位都可以三个部位都可以切断，目前有的不同切断，目前有的不同的合成路线基本上都的合成路线基本上都是根据这三个切断的是根据这三个切断的部位设计的。部位设计的。3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断a处切断：处切断：O2NCCOHHNHCOCHCl2HCH2OHO2
34、NCCOHHNH2HCH2OHO2NCCOHHNHCOCH3HCH2OHCCOHHNHCOCH3HCH2OHCCOHNHCOCH3HCH2OH硝 化还原F-C反应+CCONHCOCH3HCH2OHClCCONH2HCH2OHHO（ 丝 氨 酸 ）3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断 该路线实验室可行，但生产中最终未该路线实验室可行，但生产中最终未施行。原因：丝氨酸价格较贵，又容易施行。原因：丝氨酸价格较贵，又容易消旋，还需要保护氨基，硝化时有邻对消旋，还需要保护氨基，硝化时有邻对位异构体需要分离，合成路线长。位异构体需要分离，合成路线长。3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断b处切断：处
35、切断：O2NCCOHHNHCOCHCl2HCH2OHO2NCCOHHNH2HCOOC2H5O2NCCOHHNHCOOHCHNO2(同 时 保 护 氨 基 ）O2NCHO+NH2CH2COOH 此路线较短，同时在丝氨酸拆分异构体（此路线较短，同时在丝氨酸拆分异构体（S，R）型）型转型容易解决。但此路线制得的氯霉素熔点和旋光性都略转型容易解决。但此路线制得的氯霉素熔点和旋光性都略差，故未能上生产。差，故未能上生产。3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断C处切断：处切断：O2NCCOHHNHCOCHCl2HCH2OHO2NCCOHHNH2HCH2OH异丙醇铝O2NCCOHNHCOCH3HCH2OH
36、HCHOO2NCOCH2NHCOCH3AC2ONaOACO2NCOCH2NH3Cl(CH2)6N4O2NCOCH2BrBr2O2NCOCH3催化氧化路线2路线1O2NCH2CH3CH2CH3HNO3苯乙酰化，避免催化空气氧化COCH33.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断 此路线虽长，但所用原料均为价廉易得的，各步收率此路线虽长，但所用原料均为价廉易得的，各步收率较高，成本较低，目前我国采用本路线。较高，成本较低，目前我国采用本路线。 说明：上述方法制得的氯霉素均为混旋体，而有生理活性说明：上述方法制得的氯霉素均为混旋体，而有生理活性的为右旋体，因此得到混旋体后还必须经过拆分。当然也的为右旋
37、体，因此得到混旋体后还必须经过拆分。当然也可以用适当的原料立体定向的合成。如：可以用适当的原料立体定向的合成。如：3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断O2NCCOHHNHCOCHCl2HCH2OH（R，R）-Cl2CHCOClO2NCCOHHNH2HCH2OH（ R， R）-L(+)-酒 石 酸 铵O2NHCHCCH2OHOKOHO2NHCCHCH2OHOHBrBr,H2OO2NCHCHCH2OHKBH4O2NCHCHCHOCH3CHOO2NCHO3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断（2）羰基）羰基碳和碳和碳之间的碳之间的C-C单键，尤其是甲基酮单键，尤其是甲基酮。H2CRH2CCOC
38、H3 H2CRHCCOCH3COOC2H5RCH2X+CH3COCH2COOC2H5乙酰乙酸乙酯路线路线1：路线路线2：H2CRH2CCOCH3 HCRH2CCOCH3COOC2H5RCH2COOC2H5+XCH2COCH3路线路线2在工业上行不通，因为卤代丙酮不是现成的化合物，且在工业上行不通，因为卤代丙酮不是现成的化合物，且R为一不确定基团。为一不确定基团。3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断例如止咳酮中间体的合成：例如止咳酮中间体的合成：H2CH2CC OH3CCH3COCH2COOC2H5+CH2Cl3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断（3） 羧酸羧酸碳与碳与碳之间的碳之间的C
39、-C单键单键CH2COOHRCHRCOOHCOOHCHRCOORCOORRX+H2CCOORCOOR卤代化合物与丙二酸酯缩合，经水解脱羧得到增长碳链的羧酸卤代化合物与丙二酸酯缩合，经水解脱羧得到增长碳链的羧酸3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断COOHR水 解CNR（4）与羧酸相连）与羧酸相连C-C单键单键RX+NaCN or KCN卤代化合物与氰化钠（卤代化合物与氰化钠（or KCN）作用，再水解的羧酸）作用，再水解的羧酸3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断（5）羧基）羧基，碳之间的碳之间的C-C单键单键H2CCH2COOHCH2COOH （富 马酸）H2CH2CCHCOOHCOOH
40、COOHH2CH2CCHCOORCOORCOORH2CCOORCOOR+H2CCHCOOR例如：丙二酸酯进行例如：丙二酸酯进行Michael反应加成后经水解脱羧得到戊二酸反应加成后经水解脱羧得到戊二酸3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断（6）带羰基或羟基的脂肪环中，与羰基或羟基相连的）带羰基或羟基的脂肪环中，与羰基或羟基相连的C-C单键单键NH3COHNH3CO（ 哌 啶 酮 ）NH3COCOOHNH3COCOOC2H5NH3CCOORCOOR+2CH2CHCOORH3CNH2羧酸双酯经狄克曼缩合，再水解脱羧得环酮，如：赛庚啶中间体：羧酸双酯经狄克曼缩合，再水解脱羧得环酮，如：赛庚啶中间体
41、：3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断 碳原子上的醇羟基一般是通过格氏反应而来。判断哪碳原子上的醇羟基一般是通过格氏反应而来。判断哪部分是酮，哪部分是格氏试剂原则：切断后产物为易得到部分是酮，哪部分是格氏试剂原则：切断后产物为易得到的酮和易得到的格氏试剂。例如抗胆碱药吡啶哌立登的酮和易得到的格氏试剂。例如抗胆碱药吡啶哌立登（Biperiden) 。（7）与带有羟基或羰基碳原子相连）与带有羟基或羰基碳原子相连C-C单键单键商品名安克痉，用于商品名安克痉，用于治疗震颤麻痹治疗震颤麻痹3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断CCH2CH2OHN格氏CCH2CH2ON+MgCl曼 尼 希 反 应C
42、OEt+HCHO+NHCl+ClCH33.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断例例2：抗真菌药克霉唑中间体：抗真菌药克霉唑中间体COHClClCOOEt+ 2MgX3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断例例3：安定药物氟哌醇啶中间体：安定药物氟哌醇啶中间体CCH3CH3OHClCH3CCH3O+MgClClClCl若用若用CH3ClCH3MgCl作为格氏试剂不容易作为格氏试剂不容易CH3Cl为气体。为气体。3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断例例4:三氟哌啶苯中间体三氟哌啶苯中间体H2CNOHCF3H2CNO+ClMgCF33.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断（）带有一个双键的六元环
43、，在双键两侧的两个（）带有一个双键的六元环，在双键两侧的两个，碳碳间的碳碳单键间的碳碳单键Cl+H2CCHCl双烯组分与烯烃通过双烯组分与烯烃通过Diels-Arder反应得到含双键的六圆环反应得到含双键的六圆环，如：安克痉中间体：，如：安克痉中间体：3.3.4 碳碳单键的切断碳碳单键的切断又如：止血环酸中间体又如：止血环酸中间体ClCOOCH3CCClCH2HCH2+HCCH2COOCH33.3.5 杂环的合成杂环的合成（一）咪唑环的合成NHNCHOCHOHCHO+(NH4)2SO4Rodjisjsewski 反应：（加成脱水）反应：（加成脱水）（1）纯咪唑环的合成）纯咪唑环的合成3.3.5
44、 杂环的合成杂环的合成（）有取代或双键被部分饱和的咪唑环的合成（）有取代或双键被部分饱和的咪唑环的合成NNCH2CH2OHNO2H3CONNHNO2H3CNNHH3C-H2催 化脱氢NNHH3CNH2CH2CH2NH2+CH3CN甲硝唑，（甲硝唑，（Meronidazole）抗厌氧菌）抗厌氧菌若环氧乙烷换成环氧丙烷，药物为噻克硝唑，效果比甲硝唑好。乙氰，一般用作溶乙氰，一般用作溶剂，此处做反应物剂，此处做反应物3.3.5 杂环的合成杂环的合成NH3COHH2CHNNNHH3COH+ClH2CHNN酚妥拉明（酚妥拉明（Phentolamine）：扩张血管用于治疗休克）：扩张血管用于治疗休克ClC
45、H2CN+NH2CH2CH2NH2工业上用工业上用ClCH2CN环合环合效果不是很好，一般采效果不是很好，一般采用加乙醇用加乙醇3.3.5 杂环的合成杂环的合成ClCH2CN+CH3CH2OHClCH2COC2H5NCNNClH2CNH2CH2CH2NH2拟肾上腺素药萘甲唑啉拟肾上腺素药萘甲唑啉aphazolineH2CNHNCH2COOH+NH2CH2CH2NH23.3.5 杂环的合成杂环的合成（），二羟基嘧啶：（），二羟基嘧啶： 如：磺胺甲氧基嘧啶如：磺胺甲氧基嘧啶H2NSO2NHNNOCH3( (二）嘧啶环的合成二）嘧啶环的合成抗肿瘤药物一般带有嘧啶环。CH3ONaH2NSO2NHNNC
46、lNNClCl+H2NSO2NH2NNOHHOCH2(COOR)2+HCONH23.3.5 杂环的合成杂环的合成（）（）,-二羟基二羟基-甲氧基嘧啶甲氧基嘧啶如：周效磺胺：如：周效磺胺：H2NSO2NHNNOCH3H3COCH3ONaH2NSO2NHNNClH3CONNClCl+H2NSO2NH2H3CONNOHHOH3COHCONH2CHCOOCH3H3COCOOC2H5加 热 ,-COCHH3COCOOCH3COCOOC2H5CH3OCH2COOCH3+COOC2H5COOC2H53.3.5 杂环的合成杂环的合成（ ）,-三氨基嘧啶三氨基嘧啶NNNH2H2NNH2H2N CNHNHHNO3
47、+CNCH2CN3.3.5 杂环的合成杂环的合成（）（） ,-二羟基二羟基-,-二氨基嘧啶二氨基嘧啶NNOHNH2NH2HONNOHNONH2HONNOHNH2HOCH2NNH2O+CNCH2COOR3.3.5 杂环的合成杂环的合成（三）二氢吡啶环的合成（三）二氢吡啶环的合成NHH3CH3COOCCOOCH3CH3NO2H3COOCHH3CNH2+CHH3COCCOOCH3NO2NO2CHO+CH3COCH2COOCH3心脑血管药尼非地平（心脑血管药尼非地平（Nifedipine)3.3.5 杂环的合成杂环的合成NHNH3CNFFEtOCOOHNFFEtOCOOHNHHNH3CX+NHFFOC
48、OOC2H5XFFXNHC2H5OOCCOOC2H5FFXNH2+C2H5OCHCCOOC2H5COOC2H5(EMME)CH2(COOC2H5)2+CH(OC2H5)3洛美沙星洛美沙星(四四) 喹诺酮环的合成（即沙星类药物）喹诺酮环的合成（即沙星类药物）3.3.5 杂环的合成杂环的合成 噻唑烷二酮类药物可提高肌体对胰岛噻唑烷二酮类药物可提高肌体对胰岛素的敏感性，目前已上市的药品主要有素的敏感性，目前已上市的药品主要有三种，日本两种美国一种。三种，日本两种美国一种。（五）噻唑烷二酮的合成（五）噻唑烷二酮的合成3.3.5 杂环的合成杂环的合成美国斯克公司上市的罗格列酮：美国斯克公司上市的罗格列酮
49、：NNH3CCH2CH2OSNHOOabcNNCH3CH2CH2OSNHOONNCH3CH2CH2OCHO+SNHOONH2CNH2S+ClCH2COOHa，b，c部分均可进行结构修饰而不产生新药，c部分还可制成开环。3.3.5 杂环的合成杂环的合成日本普田上市的吡格列酮：日本普田上市的吡格列酮：4/15/2022 6:15 AMNC2H5CH2CH2OSNHOONC2H5CH2CH2OCH2CHClCOOCH3+H2NCNH2SNC2H5CH2CH2ONO2+NaNO2+CH2=CHCOOCH3+HClNC2H5CH2CH2OH+NO2F两条路线体现了知识产权的保护问题，两种药物结构相似但合
50、成路线不一样，互不侵权。课堂作业课堂作业OOCHH2CCHCONHCH(CH3)21.2.NCOOC2H5H3C运用倒推法完成下列路线设计：运用倒推法完成下列路线设计：课后作业课后作业 任选一种药物，对其合成路线进行综述。任选一种药物，对其合成路线进行综述。要求：以科技论文的格式写出综述。要求：以科技论文的格式写出综述。交作业时间：交作业时间：14周四周四3.4 工艺路线的选择和评价工艺路线的选择和评价3.4.1 3.4.1 选题（课题来源）选题（课题来源） a、查资料（国内外目前开发上市的，符合我国国情的题目）； b、从天然产物中发现新的化合物和化学结构； c、对现有生产环节进行技术革新（解
