1、第十七章第十七章药物动力学研究进展药物动力学研究进展第一节第一节 手性药物的药物动力学手性药物的药物动力学一、手性药物一、手性药物l手性药物手性药物是指药物分子中引入手性中心后，得到的一是指药物分子中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。对互为实物与镜像的对映异构体。 l分别被命名为分别被命名为R-型或型或S-型、型、 D-型或型或L-型、左旋或右旋型、左旋或右旋。l手性识别手性识别：体内生物大分子选择性的与对映体结合。：体内生物大分子选择性的与对映体结合。l自然界存在的药物大多以单一对映体存在，化学合成自然界存在的药物大多以单一对映体存在，化学合成药物大多为手性药物，临床上多
2、以消旋体形式使用。药物大多为手性药物，临床上多以消旋体形式使用。n人体是高度复杂的手性环境，体内药物转运及代人体是高度复杂的手性环境，体内药物转运及代谢过程到的谢过程到的体内大分子均存在手性特征体内大分子均存在手性特征，n如：转运体、代谢酶、受体、血浆蛋白、组织蛋如：转运体、代谢酶、受体、血浆蛋白、组织蛋白等，可以白等，可以与手性药物对映体选择结合与手性药物对映体选择结合，从而导，从而导致手性药物对映体的药物动力学和药效学的差异。致手性药物对映体的药物动力学和药效学的差异。二、手性药物对映体选择性的体内药动学过程二、手性药物对映体选择性的体内药动学过程（一）手性药物吸收（一）手性药物吸收l手性
3、药物消旋体的水溶型和晶型与单个对映体可能有手性药物消旋体的水溶型和晶型与单个对映体可能有差别，引起差别，引起溶出速率差异，影响生物利用度溶出速率差异，影响生物利用度，如酒石，如酒石酸。酸。l大多数药物通过大多数药物通过被动扩散吸收，无立体选择性被动扩散吸收，无立体选择性。l通过通过主动转运主动转运或促进扩散吸收的手性药物，可能会出或促进扩散吸收的手性药物，可能会出现吸収速度和程度的差异。如左旋多巴和右旋多巴。现吸収速度和程度的差异。如左旋多巴和右旋多巴。（二）手性药物分布（二）手性药物分布l药物分布中的立体选择性主要与对映体药物分布中的立体选择性主要与对映体与血浆蛋白、与血浆蛋白、组织蛋白的结
4、合能力差异组织蛋白的结合能力差异有关。有关。l与药物结合的血浆蛋白主要有白蛋白、与药物结合的血浆蛋白主要有白蛋白、1-酸性糖蛋酸性糖蛋白。白。l如如S-维拉帕米与上述蛋白的结合比维拉帕米与上述蛋白的结合比R-维拉帕米小，维拉帕米小，S-型游离浓度是型游离浓度是R-型的型的2.42倍，其分布容积分别是倍，其分布容积分别是6.42L kg-1和和2.74L kg-1。（三）手性药物代谢（三）手性药物代谢l药物在体内的代谢有多种途径和多种酶。参与药物在体内的代谢有多种途径和多种酶。参与代谢的代谢的酶和底物大多为手性结构酶和底物大多为手性结构，可能优先与某一对映体结，可能优先与某一对映体结合，从而优先
5、代谢该对映体，导致手性药物对映体代合，从而优先代谢该对映体，导致手性药物对映体代谢速率出现差异。谢速率出现差异。l如如R-普罗帕酮可延长普罗帕酮可延长S-普罗帕酮的代谢。普罗帕酮的代谢。（四）手性药物排泄（四）手性药物排泄l肾脏排泄的被动扩散过程一般不存在立体选择性，肾脏排泄的被动扩散过程一般不存在立体选择性，但但主动过程主动过程对手性对映体的清除速率可能有不同对手性对映体的清除速率可能有不同的影响。的影响。l另外，由于游离药物才能被肾小球滤过，所以当另外，由于游离药物才能被肾小球滤过，所以当有些药物有些药物对映体的蛋白结合率不同对映体的蛋白结合率不同时，也会导致时，也会导致肾清除率有立体选择
6、性。肾清除率有立体选择性。l如口服消旋体沙丁胺醇后如口服消旋体沙丁胺醇后24h的排泄量，的排泄量， R-型为型为8%， S-型为型为37%。第二节第二节 蛋白多肽类药物的药物动力学蛋白多肽类药物的药物动力学 与小分子药物相比，蛋白多肽类药物与小分子药物相比，蛋白多肽类药物具有具有相对分子量大、不易透过生物膜、体相对分子量大、不易透过生物膜、体内易酶解、代谢途径多样内易酶解、代谢途径多样等特点。等特点。一、蛋白多肽类药物的体内过程一、蛋白多肽类药物的体内过程（一）吸收（一）吸收v口服吸收差，原因？口服吸收差，原因？v解决办法？解决办法？1、促进吸收：酶抑制剂、渗透增强剂、促进吸收：酶抑制剂、渗透
7、增强剂2、改变剂型：制成脂质体等新剂型。、改变剂型：制成脂质体等新剂型。3、结构改造、结构改造4、改变给药途径、改变给药途径非肠道给药途径非肠道给药途径v静脉注射、肌内注射、皮内注射最常用静脉注射、肌内注射、皮内注射最常用，静脉，静脉注射最有效。注射最有效。v除腹腔给药，其它所有非口服给药途径都具有除腹腔给药，其它所有非口服给药途径都具有避免胃肠道（胃酸、蛋白酶）和肝脏首过效应避免胃肠道（胃酸、蛋白酶）和肝脏首过效应的的优点。包括鼻腔、经皮、肺部、结肠给药等。优点。包括鼻腔、经皮、肺部、结肠给药等。（二）分布（二）分布v分子量大、亲水性强、血浆蛋白结合率高，所分子量大、亲水性强、血浆蛋白结合率
8、高，所以表观分布容积小。组织药物浓度与血药浓度的以表观分布容积小。组织药物浓度与血药浓度的比值为比值为110%。v蛋白质类药物的蛋白质类药物的V多为多为0.040.2L/kg（如胰岛素（如胰岛素的的V为为0.0540.112L/kg，生长激素，生长激素0.0710.093L/kg）。而小分子药物多为）。而小分子药物多为120L/kg（三）代谢（三）代谢v代谢途径主要为被器官组织中的代谢途径主要为被器官组织中的蛋白酶水解，蛋白酶水解，发生水解反应发生水解反应。与小分子药物不同。与小分子药物不同。v蛋白水解酶广泛存在，又有组织特异性。蛋白水解酶广泛存在，又有组织特异性。胃肠胃肠道内道内大量分布。大
9、量分布。肠、肝、肾的上皮细胞肠、肝、肾的上皮细胞表面的刷表面的刷状缘内有涉及代谢和摄取的酶和转运体。状缘内有涉及代谢和摄取的酶和转运体。（四）排泄（四）排泄v分子量小于分子量小于5500的物质可以自由地被肾小球滤的物质可以自由地被肾小球滤过。过。v分子量越大越难以滤过，所以分子量越大越难以滤过，所以肾小球滤过不是肾小球滤过不是蛋白药物消除的主要途径蛋白药物消除的主要途径。v受体介导的清除受体介导的清除可能是主要清除机制。如胰岛可能是主要清除机制。如胰岛素，若减少其与受体的亲和力，就会显著延长其素，若减少其与受体的亲和力，就会显著延长其半衰期。半衰期。蛋白多肽类药物的药动学特点蛋白多肽类药物的药
10、动学特点1、消除半衰期短消除半衰期短：血管紧张素：血管紧张素小于小于1min，胰，胰岛素小于岛素小于9min。2、表观分布容积小表观分布容积小3、首过效应明显首过效应明显4、生物利用度低生物利用度低三、生物样品中蛋白多肽类的分析方法三、生物样品中蛋白多肽类的分析方法 和小分子药物相比，蛋白多肽类药物的检测和小分子药物相比，蛋白多肽类药物的检测面临相当面临相当大的难度大的难度，其主要原因是：，其主要原因是：l 大多为生理活性物质、化学结构特殊、稳定性差、体内处大多为生理活性物质、化学结构特殊、稳定性差、体内处置复杂。置复杂。l体内存在大量体内存在大量干扰干扰蛋白，如结构相同或相似的内源性蛋白蛋白
11、，如结构相同或相似的内源性蛋白类，要求检测方法应高度特异，如何将目标蛋白和干扰物类，要求检测方法应高度特异，如何将目标蛋白和干扰物质区分，质区分，是迄今为止尚未完全解决的一大难题是迄今为止尚未完全解决的一大难题。l生理活性强，用药剂量低，致使体液中生理活性强，用药剂量低，致使体液中药物浓度极低药物浓度极低，故，故要求检测方法有极高的要求检测方法有极高的灵敏度。灵敏度。1、免疫分析法、免疫分析法该法基于蛋白质多肽类药物的抗原性，将抗原该法基于蛋白质多肽类药物的抗原性，将抗原-抗抗体反应配以灵敏检测的方法。体反应配以灵敏检测的方法。优点：快速优点：快速、灵敏、灵敏缺点：可受内源性抗体干扰，试剂盒昂
12、贵。缺点：可受内源性抗体干扰，试剂盒昂贵。目前常用酶联免疫吸附法（目前常用酶联免疫吸附法（ELISA）2、同位素标记示踪法、同位素标记示踪法 在待测蛋白上标记同位素，以区别内源性物质，并根据放在待测蛋白上标记同位素，以区别内源性物质，并根据放射性计数来计算标记物的体内浓度。碘标记应用最广泛。射性计数来计算标记物的体内浓度。碘标记应用最广泛。优点：优点：灵敏度极灵敏度极高高，操作，操作简便快速简便快速，尤其适用于药物组织分布研究。，尤其适用于药物组织分布研究。缺点：缺点：蛋白多肽在体内迅速降解，测定样品总放射性不能代表原型蛋白多肽在体内迅速降解，测定样品总放射性不能代表原型药物的浓度。药物的浓度
13、。可能存在可能存在放射污染放射污染，不能应用于人体。，不能应用于人体。3、色谱法及质谱联用、色谱法及质谱联用 HPLC具有高度特异性，能精确定量。具有高度特异性，能精确定量。 HPLC有反相色谱（最常用）、离子交换色谱、凝胶过滤有反相色谱（最常用）、离子交换色谱、凝胶过滤色谱、亲和色谱。色谱、亲和色谱。由于蛋白多肽类药物在体内浓度很低，由于蛋白多肽类药物在体内浓度很低，LC-MS/MS应用发展应用发展迅速。迅速。 目前蛋白多肽类体内分析方法还存目前蛋白多肽类体内分析方法还存在很多问题，但在很多问题，但免疫分析法免疫分析法是目前应用是目前应用较多的方法。较多的方法。第三节第三节 缓、控释制剂的药
14、物选择和设计要求缓、控释制剂的药物选择和设计要求一、概述一、概述n缓释制剂缓释制剂（extended release dosage forms, sustained release dosage forms）系指在规定释放介系指在规定释放介质中，按要求缓慢地质中，按要求缓慢地非恒速非恒速释放药物，与普通制剂释放药物，与普通制剂比较，给药频率比普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少减少一半或有所减少，一半或有所减少，能显著增加患者的依从性的制剂。能显著增加患者的依从性的制剂。n控释制剂控释制剂（controlled release dosage forms）系指系指在规定释放介质中，按要求缓慢地在
15、规定释放介质中，按要求缓慢地恒速恒速或接近恒速或接近恒速释放药物，其与普通制剂比较，给药频率比普通制释放药物，其与普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所剂减少一半或有所减少减少，血药浓度比缓释制剂更加，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 缓、控释制剂缓、控释制剂的优势的优势n与普通制剂比较，用药与普通制剂比较，用药次数减少次数减少，血药浓度血药浓度“峰谷峰谷”波动小波动小，提高疗效降低毒副作用提高疗效降低毒副作用。n缓、控释制剂缓、控释制剂除除口服口服制剂外，制剂外，也包括眼用、鼻腔、也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口
16、腔或牙用、透皮或皮下、肌耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射内注射、皮下植入等，避免肝门静脉系统皮下植入等，避免肝门静脉系统“首过效首过效应应”的制剂。的制剂。二、缓控释制剂的设计要求二、缓控释制剂的设计要求n缓控释制剂一般要求缓控释制剂一般要求在整个胃肠道均有在整个胃肠道均有吸收。如吸收。如VB2在十二指肠特异性主动吸收，不宜制备成缓在十二指肠特异性主动吸收，不宜制备成缓释制剂。释制剂。n通常药物在胃内滞留约通常药物在胃内滞留约23h，通过小肠的十二指，通过小肠的十二指肠、空肠、回肠约肠、空肠、回肠约46h，故多数缓释制剂给药后，故多数缓释制剂给药后912h达到吸收较差的大肠部
17、位达到吸收较差的大肠部位(包括盲肠、结肠包括盲肠、结肠、直肠、直肠)，由于胃与小肠是药物吸收的主要部位，由于胃与小肠是药物吸收的主要部位，故故912h应吸收药物应吸收药物80%以上以上。n若该药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每若该药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h服服1次，若药物在大肠也有一定的吸收，则可考虑次，若药物在大肠也有一定的吸收，则可考虑设计设计24h服服1次。次。n一般半衰期短的治疗指数一般半衰期短的治疗指数小小的药物，可设的药物，可设计每计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数服一次，而半衰期长的或治疗指数大大的药物则宜的药物则宜24h服一服一次次。n所以，制成所以，制
18、成12小时还是小时还是24小时，小时，药物的吸收药物的吸收部位、半衰期和治疗指数都有关系部位、半衰期和治疗指数都有关系，应综，应综合考虑。合考虑。n缓、控释制剂的剂量一般根据普通制剂的缓、控释制剂的剂量一般根据普通制剂的给药方案来确定，即给药方案来确定，即每日给药总量相同，每日给药总量相同，给药频率相对减小给药频率相对减小。n如盐酸维拉帕米缓释片每日给药如盐酸维拉帕米缓释片每日给药1次，每次次，每次120 mg，其普通片每日给药，其普通片每日给药3次，每次次，每次40 mg。（二）缓、控释制剂的剂量设计（二）缓、控释制剂的剂量设计四、四、 缓、控释制剂的生物利用度与物等效性研缓、控释制剂的生物
19、利用度与物等效性研究究生物利用度评价生物利用度评价的的研究内容研究内容l比较与参比制剂是否生物等效比较与参比制剂是否生物等效l考察有无明显的缓控释特征考察有无明显的缓控释特征l缓控释特征是否受食物影响缓控释特征是否受食物影响l同时体内吸收与体外释放的相关性。同时体内吸收与体外释放的相关性。生物利用度评价生物利用度评价的的研究方法研究方法n新型缓释释制剂新型缓释释制剂的生物利用度与生物等效性试的生物利用度与生物等效性试验应在验应在单次单次给药与给药与多次多次给药两种条件下进行。给药两种条件下进行。n一般一般仿制缓释制剂仿制缓释制剂不不进行多次给药试验（中国进行多次给药试验（中国药典药典2015版
20、四部（版四部（9011）。）。（一）单次给药双周期交叉试验（一）单次给药双周期交叉试验n试验目的试验目的 是比较受试者在空腹条件下两种制剂（是比较受试者在空腹条件下两种制剂（受试制剂和参比制剂）是否生物等效以受试制剂和参比制剂）是否生物等效以及是否具有缓释、控释特征。及是否具有缓释、控释特征。n参比制剂参比制剂的选择的选择 一般应选用国内外同类上市的一般应选用国内外同类上市的缓、控缓、控释制剂释制剂主导产品。主导产品。 若系创新的缓、控释制剂，则应选择若系创新的缓、控释制剂，则应选择国内外上市的同类国内外上市的同类普通制剂普通制剂主导产品为主导产品为参比制剂。参比制剂。 l试验设计方法和要求试
21、验设计方法和要求基本与普通制剂相同，基本与普通制剂相同，给药方案应与临床推荐用法一致。给药方案应与临床推荐用法一致。l试验结果试验结果应列出服用受试制剂与参比制剂的应列出服用受试制剂与参比制剂的每一个受试者的血药浓度每一个受试者的血药浓度-时间原始数据，时间原始数据，计算血药浓度的平均值和标准差，并列表作计算血药浓度的平均值和标准差，并列表作图。然后计算每一位受试者的药物动力学与图。然后计算每一位受试者的药物动力学与生物利用度参数，求出平均值与标准差，如生物利用度参数，求出平均值与标准差，如Cmax、tmax、 AUC 和和F值值。 等效的标准等效的标准n参比制剂为缓控释制剂参比制剂为缓控释制
22、剂 AUC、Cmax符合生物等效性要求（符合生物等效性要求（80125），则认为吸收程度生物等效），则认为吸收程度生物等效；tmax无显著无显著性差异性差异。n参比制剂为普通制剂参比制剂为普通制剂 受试缓、控释制剂与普通制剂比较，受试缓、控释制剂与普通制剂比较，AUC符合符合生物等效性要求（生物等效性要求（80125），则认为吸），则认为吸收程度生物等效；收程度生物等效；Cmax有所降低，有所降低，tmax有所延有所延长，表明受试制剂具有缓释或控释特征。长，表明受试制剂具有缓释或控释特征。（二）多次给药双周期交叉试验（二）多次给药双周期交叉试验 （参比制剂为普通制剂）（参比制剂为普通制剂）l试
23、验目的试验目的 是研究受试缓、控释制剂与参比制剂多次是研究受试缓、控释制剂与参比制剂多次给药达稳态时，药物的吸收速度与程度给药达稳态时，药物的吸收速度与程度以及稳态血药浓度的波动情况。以及稳态血药浓度的波动情况。l试验试验方法和过程的标准化同普通制剂。方法和过程的标准化同普通制剂。n连续服药时间至少经过连续服药时间至少经过7个个t1/2后，连续测后，连续测定定3d的谷浓度的谷浓度，以确定血药浓度是否达以确定血药浓度是否达稳态。稳态。生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价方法方法（1）根据各受试者的血药浓度）根据各受试者的血药浓度-时间数据，计算血药浓时间数据，计算血药浓度平均值与
24、标准差，列表并作图；度平均值与标准差，列表并作图；（2）计算出各受试者在血药浓度达稳态时的）计算出各受试者在血药浓度达稳态时的重要重要参数参数的均值与标准差的均值与标准差.（3）评价稳态时血药浓度的波动情况）评价稳态时血药浓度的波动情况（DF），与参比），与参比制剂有显著差异制剂有显著差异。（4）生物等效性评价与缓、控释制剂单次给药的方法）生物等效性评价与缓、控释制剂单次给药的方法和要求相同。和要求相同。即即AUC符合生物等效性要求（符合生物等效性要求（80125），则认为），则认为吸收程度生物等效；吸收程度生物等效；Cmax有所降低，有所降低，tmax有所延长，有所延长，（三）食物影响试验（
25、三）食物影响试验n缓、控释制剂申报生产时，除要求缓、控释制剂申报生产时，除要求空腹空腹给药的给药的人体生物利用度及生物等效性评价外，还必须人体生物利用度及生物等效性评价外，还必须提交提交食物食物对药物吸收影响的试验资料。对药物吸收影响的试验资料。n因为食物尤其是因为食物尤其是高脂食物高脂食物可能引起缓、控释制可能引起缓、控释制剂体内释放行为的改变，从而增加剂体内释放行为的改变，从而增加突释突释的风险的风险或影响药物吸收速率的变化。或影响药物吸收速率的变化。试验方案试验方案n食物影响试验通常采用单次给药给药三周期食物影响试验通常采用单次给药给药三周期三制剂二重拉丁方三制剂二重拉丁方23交叉设计交
26、叉设计。n受试者被随机分成受试者被随机分成6组，每个受试者在不同组，每个受试者在不同周期采用不同的给药方案：周期采用不同的给药方案：A、空腹受试制空腹受试制剂剂；B、高脂早餐受试制剂高脂早餐受试制剂；C、高脂早高脂早餐参比制剂餐参比制剂，需提供的药动学参数主要有，需提供的药动学参数主要有AUC及及Cmax。五、五、 缓、控释制剂体内外相关性评价缓、控释制剂体内外相关性评价（一）缓、控释制剂的体外释放度评价（一）缓、控释制剂的体外释放度评价n由于缓、控释制剂在胃肠道释放时间较长由于缓、控释制剂在胃肠道释放时间较长，一般要求在整个胃肠道药物均有吸收，一般要求在整个胃肠道药物均有吸收，因此体外释放度
27、试验应考察因此体外释放度试验应考察不同不同pH值值介质介质对释放的影响。对释放的影响。n中国药典规定中国药典规定：如果：如果药物的释放行为药物的释放行为不受不受pH值变化的影响以去空气的新鲜纯化值变化的影响以去空气的新鲜纯化水为最佳的释放介质水为最佳的释放介质；也可稀盐酸（；也可稀盐酸（0.001 molL-10.1 molL-1）或）或pH38的磷酸盐的磷酸盐缓冲液。缓冲液。n缓释制剂从图中至少选出缓释制剂从图中至少选出3个取样时间点，个取样时间点，n第一点为开始第一点为开始0.5 h2 h的取样时间点，用于考察药物是否有的取样时间点，用于考察药物是否有突释；突释；n第二点为中间的取样时间点
28、，一般为药物累积释放第二点为中间的取样时间点，一般为药物累积释放50%时，时，用于确定释药特性；用于确定释药特性；n最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全，此时药物最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全，此时药物累积释放应至少达到累积释放应至少达到75%。取样时间点取样时间点累积释放率累积释放率作用作用0.50.52 2约约30%30%考察是否有突释考察是否有突释中间取样时间点中间取样时间点50%50%确定释药特性确定释药特性最后取样时间点最后取样时间点75%75%考察释药量是否基本完全考察释药量是否基本完全（二）缓、控释制剂的体内评价（二）缓、控释制剂的体内评价1、血药浓度血药浓度-
29、时间曲线分析时间曲线分析n血药浓度血药浓度-时间曲线应具有明显的缓释特性时间曲线应具有明显的缓释特性。n缓释缓释制剂的血药浓度制剂的血药浓度-时间曲线有吸收峰，但相比普通时间曲线有吸收峰，但相比普通制剂，缓释制剂的制剂，缓释制剂的峰更加平坦峰更加平坦，达，达峰时间延长峰时间延长。n控释控释制剂的达峰时一般不明显，峰浓度为一平台状，制剂的达峰时一般不明显，峰浓度为一平台状，这个平台可维持较长时间，然后缓慢降低。这个平台可维持较长时间，然后缓慢降低。2、药物累积吸收分数药物累积吸收分数-时间曲线和吸收速度时间曲线和吸收速度n通常用通常用Wanger-Nelson（或（或L-R法）法）方法方法来研究
30、缓控释制剂药物体内吸收速度，来研究缓控释制剂药物体内吸收速度，可以得到药物的吸收速率常数和累积吸可以得到药物的吸收速率常数和累积吸收分数曲线收分数曲线。（三三）血药浓度持续时间）血药浓度持续时间n如果药物的治疗窗已知，缓、控释制剂的稳态血药浓如果药物的治疗窗已知，缓、控释制剂的稳态血药浓度应较长时间维持在最小有效浓度与最小中毒浓度之度应较长时间维持在最小有效浓度与最小中毒浓度之间。维持时间越长，缓释效果越理想。间。维持时间越长，缓释效果越理想。n常用延迟商（常用延迟商（retard quotient，R）来评价血药浓度）来评价血药浓度的持续时间（的持续时间（half-value duratio
31、n，HVD）。试验制）。试验制剂的剂的HVDT与参比制剂的与参比制剂的HVDR之比值称为延迟商。之比值称为延迟商。 TRHVDHVDR缓释制剂的生物药剂学基本要求缓释制剂的生物药剂学基本要求指标指标评价评价单次给药单次给药F缓释制剂与普通制剂无统计学差异缓释制剂与普通制剂无统计学差异Cmax缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂MRT缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂R1多次给药多次给药给药次数给药次数缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂DF缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂ssmaxCssminC三、体外释放与体内吸收相关性评价三、体外释放与
32、体内吸收相关性评价n缓释、控释要求进行体内外相关性的试验。缓释、控释要求进行体内外相关性的试验。n只有当体内药物吸收速率与体外药物释放速率具有只有当体内药物吸收速率与体外药物释放速率具有相关性时，才能相关性时，才能通过体外释放速率预测体内药物的通过体外释放速率预测体内药物的吸收程度与速度吸收程度与速度。评价方法评价方法n体内外相关性可归纳为体内外相关性可归纳为3种：种： A级级相关：相关：体外释放曲线与体内吸收曲线上体外释放曲线与体内吸收曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关。称点对点相关。 这是最能这是最能反映反映体内外相关性的评价方法，体内外相关性的评价方法，所建立的释放度方法可直接预测药物的体内所建立的释放度方法可直接预测药物的体内过程过程。
