1、中国绝经管理与绝经激素治疗中国绝经管理与绝经激素治疗指南解读指南解读 (2018(2018版版) ) 宁波市妇女儿童医院宁波市妇女儿童医院黄勇黄勇 前言 绝经过渡期和绝经后期已成为女性整个生命周期中最长的一个阶段，需对这一个阶段的女性进行全方面的生活方式指导和健康管理 经过多年实践证实：科学应用MHT可以有效缓解绝经相关症状，绝经早期使用，还可以在一定程度上预防老年慢性疾病的发生 本指南中应用的证据水平和建议等级来自英国皇家学院UK Green TOP指南目录1.绝经诊断与分期2.绝经健康管理策略与MHT指导原则3.绝经激素治疗的适应症，禁忌症和慎用情况4.绝经激素治疗常用药物和方案5.规范绝
2、经激素治疗诊疗流程6.绝经激素治疗的长期获益与风险7.绝经相关症状的治疗策略8.早发性卵巢功能不全绝经的诊断与分期诊断 绝经是指月经永久性停止，属回顾性临床诊断，40岁以上女性，末次月经后12个月仍未出现月经，排除妊娠后则可临床诊断为绝经分期 目前公认的生殖衰老分期金标准是“2011年发表的生殖衰老研讨会分期+10”。将女性的生殖衰老分为3个大阶段：生育期，绝经过渡期和绝经后期分期分期-5-4-3b-3a-2-1+1a+1b+1c+2术语生育期绝经过渡期绝经后期早期峰期晚期早期晚期早期晚期围绝经期持续时间可变可变1-3年2年（1+1）3-6年直至死亡主要标准月经周期长度从可变到规律规律规律经量
3、周期长度变化10个月内2次相邻周期长度改变7天月经周期长度60天支持标准内分泌FSHAMH抑制素B低低可变低低 可变低低 25U/L低低 可变低低稳定升高极低极低窦卵泡数少少少少极少极少描述性特征症状血管舒缩症状血管舒缩症状泌尿生殖道萎缩症状初潮最终月经（0）绝经健康管理策略结合各地的饮食习惯，建议全谷物纤维，足量蔬菜和水果，每周2次鱼类食品。控糖（50g/d），少油（25-30g/d），限盐（6g/d），限酒（酒精量15g/d）,戒烟，足量饮水（1500-1700ml/d）合理饮食每日规律有氧运动，每周累计150分钟，另加2-3次抗阻运动，以增加肌肉量和肌力健康锻炼每年进行健康体检定期体检2
4、001苏格兰院际指南网络苏格兰院际指南网络(SIGN)发布的证据分级和推荐强度发布的证据分级和推荐强度MHT指导原则 MHT是医疗措施，启动MHT应在有适应症，无禁忌症，且绝经女性本人有通过MHT改善生活质量的主观意愿的前提下尽早开始（A） 绝经过渡期女性与老年女性使用MHT的风险和受益不同，对年龄小于60岁或者绝经10年内，无禁忌症的女性，MHT用于缓解血管舒缩症状，减缓骨量丢失和预防骨折的受益/风险比最高（A） 雌激素缺乏后尽早开始MHT可以使女性获得雌激素对心血管和认知的保护（A） 有子宫的女性，补充雌激素时，应加用足量疗程的孕激素以保护子宫内膜；已切除子宫的女性，通常不必加用孕激素（A
5、）MHT指导原则 MHT必须个体化（A） 应用MHT的女性每年至少接受一次全面获益/风险评估，包括绝经症状评分，新发疾病筛查，全面体检，必要检查检验，讨论生活方式和防控慢病策略，根据评估结果个体化调整MHT方案（A） 不推荐乳腺癌康复者使用系统（） 仅为改善绝经生殖泌尿综合征首选阴道局部雌激素治疗，或当口服或经皮的系统不能完全改善生殖泌尿道局部症状时，可以同时加用局部雌激素治疗（） 雌激素治疗可以减少绝经后腹部脂肪堆积，减少总体脂肪量，改善胰岛素敏感性和降低糖尿病的发病率（）的适应症 不同年龄女性启动获益不同，推荐在卵巢功能衰退后尽早启动，对于早发性卵巢功能不全（POI）患者，只要没有禁忌症，
6、建议行MHT。绝经相关症状月经紊乱，潮热，多汗，睡眠障碍，疲倦，情绪障碍（如易激动，烦躁，焦虑，紧张，低落）推荐等级：低骨量及骨质疏松症有骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症，对于60岁以下和绝经10年以内的女性，可作为预防骨质疏松性骨折的一线选择推荐等级：生殖泌尿道萎缩相关问题阴道干涩，外阴阴道疼痛，瘙痒，性交痛，反复发作的萎缩性阴道炎，反复下尿道感染，夜尿，尿频，尿急）推荐等级：MHT的禁忌症和慎用情况禁忌症禁忌症慎用情况慎用情况1.已知或怀疑妊娠1.子宫肌瘤2.原因不明的阴道出血2.子宫内膜异位症3.已知或可疑乳腺癌3.子宫内膜增生症4.已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤4.血栓形成倾向
7、5.最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病5.胆囊疾病6.严重肝肾功能不全6.系统性红斑狼疮7.血卟啉症，耳硬化症7.乳腺良性疾病及乳腺癌家族史8.现患脑膜瘤（禁用孕激素）8.癫痫，偏头痛，哮喘慎用并非禁用，在应用前和应用过程中应咨询相关专业医生，共同确定应用MHT的时机和方式，同时采取比较规范、随诊更为严密的措施，监测病情的进展。常用药物雌激素17-雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素炔雌醇孕激素雌孕激素复方制剂雌二醇/雌二醇地屈孕酮（芬吗通）雌二醇屈螺酮组织选择性雌激素活性调节剂微粒化黄体酮甲羟孕酮、炔诺酮、屈螺酮戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮地屈孕酮口服给药常用药物非口服给药左炔诺孕酮宫内系
8、统雌三醇乳膏雌二醇凝胶MHT具体方案用药剂量用药剂量用药方法用药方法适用人群适用人群单用孕激素地屈孕酮10-20mg/d微粒化黄体酮200-300mg/d醋酸甲羟孕酮4mg-6mg/d(短期)于月经或者撤退性出血的第14d开始吃10-14天绝经过渡期早期，调整卵巢功能衰退过程的月经问题曼月乐 宫腔内放置单用雌激素补佳乐0.5-2mg/d17雌二醇1-2mg/d结合雌激素0.3-0.625mg/d口服适用于子宫已经切除的妇女，通常连续使用半水合雌二醇贴0.5-1贴/周雌二醇凝胶0.5-1剂量尺/天涂于手臂、大腿、臀部等皮肤（避开乳房和会阴）用药剂量用药剂量适用人群适用人群雌孕激素序贯连续序贯雌二
9、醇/雌二醇地屈孕酮片（1/10或2/10）1片/d，共28天；也可口服或经皮雌激素28d,后10-14d加孕激素有完整子宫、围绝经期或绝经后仍然希望有月经样出血患者周期序贯戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片，1片/d，共21天；也可采用连续口服或者经皮雌激素21-25天，后10-14天加用孕激素，然后停药3-7天，再开始下一周期雌孕激素连续联合每日雌激素（口服或经皮）加孕激素，连续给药：可采用雌二醇/屈螺酮1片/d，连续用药；雌二醇凝胶1.25-2.5g/d+黄体酮胶囊100mg/d(补佳乐+地屈孕酮或安宫黄体酮)完整子宫、绝经后不希望有月经样出血的妇女特殊药品替勃龙 1.25-2.5mg/d相当
10、于连续联合用药剂量用药剂量用药方法用药方法适用人群适用人群阴道局部雌激素雌三醇乳膏、普罗雌烯阴道胶囊、结合雌激素软膏1次/d，连续两周，症状缓解后改为2次/周3-6个月使用无需加用孕激素，但是缺乏超过1年的使用的安全性数据，长期使用者应监测子宫内膜有绝经雌激素缺乏相关的外阴、阴道、尿道和膀胱的症状与体征的患者 普罗雌烯属于严格局部作用的雌激素 ，不吸收入血，不刺激子宫内膜增生总体诊疗流程判断MHT适应症，禁忌症及慎用情况绝经门诊患者初诊基本临床检查调查和评价症状病史采集评估：绝经状态，健康基本状态非MHT治疗MHT：个体化方案复诊和随访用药半年用药1年/每1年至少一次用药3个月用药1个月医学处
11、理更年期健康指导更年期门诊初次接诊流程初次接诊基本临床处理评估绝经状态病史采集和评估症状按闭经诊治流程处理40岁，月经变化闭经，40岁年龄月经史孕产史医疗史过敏史家族史更年期相关症状评分（可选）既往史：乳腺癌内膜癌其他肿瘤高血压糖尿病血栓史骨质疏松认知减退月经停止有月经根据：病史和查体参考：盆腔B超血FSH,E2，孕激素试验10个月经周期内，2次相邻月经周期长度变异7天体格检查绝经过渡期绝经后期辅助检查评估健康基本状态B超：盆腔，肝脏空腹血糖血脂肝功能肾功能宫颈细胞学骨密度心电图身高体重腰围臀围血压心肺听诊腹部检查乳腺查体妇科检查MHT适应症，禁忌症，慎用情况方案选择医学处理更年期健康指导非M
12、HT治疗MHT个体化方案主要改善泌尿生殖道萎缩症状无子宫者子宫完整者绝经后绝经过渡期雌孕激素连续联合方案或替勃龙雌孕激素序贯方案雌孕激素序贯方案周期用孕激素不愿意有人工月经愿意有人工月经绝经相关症状影响生活工作仅有月经失调单用雌激素阴道应用雌激素 个体化给药途径：口服：常用 经皮：常用，血栓风险患者首选腔内：孕激素宫内释放系统保持正常的体重健康饮食和起居健康运动建议钙和维生素D补充戒烟，控制饮酒增加社交和益智活动医学处理医学处理随诊随诊接诊接诊用药用药1月月用药用药3月月随诊内容随诊内容疗效疗效副作用副作用阴道出血阴道出血乳房胀痛乳房胀痛消化道症状消化道症状其他非预期表现其他非预期表现用药用药
13、1年及以后每年年及以后每年随诊内容随诊内容重复启动治疗的所有检查重复启动治疗的所有检查重新评估禁忌证和慎用重新评估禁忌证和慎用情况情况评估风险收益情况评估风险收益情况必要时必要时调整调整MHT方案方案用药半年用药半年随诊内容随诊内容同前同前交流治疗体会交流治疗体会坚持治疗坚持治疗绝经后骨质疏松症 绝经后由于雌激素缺乏，骨转换增加，骨吸收大于骨形成致骨量丢失加速，导致骨质疏松发生风险明显增加。 MHT通过抑制破骨细胞活动和降低骨转化以减缓绝经后女性骨量丢失，对于绝经前后启动MHT的女性，可获得骨质疏松性骨折一级预防的好处A. 基础治疗包括预防跌倒及提倡健康的生活方式，每天摄入足量钙（1000-1
14、500mg/d）和维生素D（800-1000IU/d）AMHT在潜力治疗窗内可预防骨质疏松雌二醇/地屈孕酮显著增加骨密度心血管疾病风险 对于年龄60岁患者，绝经超过10年的女性，MHT增加冠心病和卒中风险，缺血性卒中发生风险可能轻度增加，但与出血性卒中无相关性【A】 低剂量经皮雌激素（30kg/m2、吸烟、易栓症家族史的女性，经皮雌激素不增加风险，某些孕激素如MPA导致VET风险增大 中枢神经系统 围绝经期和绝经后早期，特别是手术绝经的女性，及早开始MHT对降低阿尔茨海默病和痴呆风险有益【B】 MHT可以改善与绝经相关的轻中度抑郁症【1+】 超过60岁或绝经10年以上启动MHT会对认知功能产生
15、不利影响，增加痴呆风险【1+】 MHT可能会增加癫痫患者的发作频率【1-2-】 MHT与帕金森病风险无关【B】 MHT对偏头痛，多发性硬化症的影响在很大程度是未知的【B】型糖尿病风险 雌激素增加胰岛素敏感性，可以提高碳水化合物的代谢，有助于血糖控制，从而可以减少或延缓发展为型糖尿病的风险，但不提倡MHT用于预防型糖尿病 雌激素口服与经皮给药相比，能更大程度减少糖尿病的发展，尤其在绝经10年以内受益更明显【A】 糖尿病患者冠心病风险发生率高，应用MHT时需要加强监护，血糖控制不佳者，应慎重权衡MHT的利弊【B】绝经后肌肉骨关节症状 绝经后肌肉骨关节症状是常见躯体症状，表现为肩，颈腰背部肌肉和肌腱
16、痛疼，关节症状主要表现肩，膝，腰骶关节和手指关节等部位的疼痛，常伴有骨关节炎。 雌激素缺乏与骨关节炎发生有一定的关系，MHT能够减少软骨的降解和关节替代手术【1+】肌肉减少 肌肉减少症（肌少症）是一种以进行性骨骼肌质量减少和力量降低，功能下降为特征，进而引起相关衰弱，跌倒，残疾等不良事件的综合征 研究表明，体内性激素水平降低可能是肌少症发生的关键机制之一，睾酮和雌激素水平下降加速肌肉的减少及骨骼肌的质量下降 绝经后女性应用MHT可预防肌少症的发生【B】乳腺癌 MHT引起的乳腺癌风险很小，治疗结束后风险逐渐降低【B】 乳腺癌风险增加主要与雌激素治疗中添加的合成孕激素有关，并与孕激素应用的持续时间
17、有关 与合成孕激素相比，微粒化黄体酮或地屈孕酮导致乳腺癌的风险可能更低，现有数据显示，口服和经皮雌激素给药途径之间的乳腺癌风险没有差异【2+】MHT中孕激素的选择与乳腺癌的发生风险-Finish研究Finnish研究证明:使用雌二醇+地屈孕酮治疗5年以上乳腺癌标化发病率低于其他合成孕激素3030. Lyytinen H，et al. Obstet Gynecol. 2009；113(1):65-73.MHT中孕激素的选择与乳腺癌的发生风险-实验室研究体外试验表明:雌二醇+二氢地屈孕酮使乳腺癌细胞的凋亡增殖3131. Franke HR，et al. Maturitas. 2003；46(Sup
18、pl 1):S55-58.子宫内膜癌 有子宫的女性，MHT方案中应加用足量及足疗程的孕激素以保护子宫内膜【A】 连续联合方案对防止子宫内膜增生和子宫内膜癌最有效，MHT序贯方案中孕激素的使用时间不应短于10-14d地屈孕酮低剂量口服即可达到子宫内膜最佳形态学，充分转化子宫内膜100806040200绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分一项研究纳入绝经后妇女，给予结合雌激素0.625mg或1.25mg天，在每月后6至12天加用不同剂量不同孕激素，使用6天，结果显示，口服10-20mg地屈孕酮即刻到更高的孕激素效力，达到子宫内膜最佳形态学，高效转化子宫内膜。地屈孕酮在推荐剂量下即可充分转
19、化子宫内膜孕激素转化子宫内膜的剂量（mg/d）每周期转化内膜的总剂量（mg）黄体酮200-3004200地屈孕酮10-20140安宫黄体酮5-1080环丙孕酮1.020炔诺酮/100-150醋酸炔诺酮/30-60其他宫颈癌随机对照研究（WHI和HERS）显示，使用MHT不增加宫颈癌的风险【A】长期队列研究亦表明，使用MHT不增加宫颈癌的风险【B】卵巢癌跟进现有的数据，MHT和卵巢癌的风险仍然是不明确【B】肺癌单用雌激素（ET）或雌孕激素联合治疗（EPT）均不增加肺癌的发病率【A】EPT5年，对所有类型肺癌有保护性作用；任何方案MHT治疗5-10年，对非小细胞肺癌有保护作用；EPT10年的吸烟者
20、肺癌风险增加【B】其他结直肠癌MHT可以降低结直肠癌发生风险【2+】。三项荟萃分析的结果显示，MHT停止4年后仍然对结直肠癌风险降低具有有益的作用【A】上消化道癌MHT与肝细胞癌之间无明确相关性，MHT可能降低胃癌发生的风险MHT是否增加胆囊癌，食管癌发生的风险目前仍有争议【C】血管舒缩症状的处理MHT:对于无禁忌症的女性，雌激素是治疗血管舒缩症状（VMS）最有效的措施，同时可以改善睡眠障碍，改善情绪等绝经症状，提高绝经女性健康相关的生活质量【A】非MHTSSRI,SSRI+SNRI,可乐定对缓解VMS有一定的效果，但不能作为MHT的替代方案，可以用于有MHT禁忌症的女性【A】某些中成药对缓解
21、VMS及其他绝经期症状有效【C】生物同质激素：不推荐使用【B】植物雌激素：常见的有大豆异黄酮，该类激素疗效尚存在争议，且缺乏长期的安全性研究数据，不推荐使用其他：正念减压疗法，星状神经节阻滞，针灸，催眠等可能起到辅助治疗作用【B】雌二醇/地屈孕酮有效缓解绝经相关症状-1Cieraad D, Conradt C, Jesinger D, et al. Clinical study comparing the effects of sequential hormone replacement therapy with oestradiol/dydrogesterone and conjugated
22、 equine oestrogen/norgestrel on lipids and symptoms. Arch Gynecol Obstet. 2006 May;274(2):74-80.研究显示：芬吗通1/10治疗后平均减少86%的每日潮热次数潮热次数减少86%(P=0.73)雌二醇/地屈孕酮治疗后明显缓解绝经相关症状雌二醇/地屈孕酮有效缓解绝经相关症状-2一项研究纳入186例绝经后女性，平均年龄53.3岁，接受雌二醇2mg/地屈孕酮10mg的雌孕激素序贯治疗1年，评估患者在治疗6周和52周四各症状的改善情况泌尿生殖系统症状的处理 对于以GSM为主的绝经后女性：若无系统MHT禁忌症，首选
23、阴道局部雌激素治疗；若有系统MHT禁忌症，有生殖泌尿道萎缩症状者，首选润滑剂和湿润剂治疗，若无效，可以严密观察下短期选择阴道局部雌激素治疗【A】 全身症状明显同时合并GSM者，系统应用MHT可以使GSM得到缓解；若缓解不明显，可以在系统应用MHT的同时阴道局部应用低剂量雌激素 阴道局部雌激素治疗可以减少复发性尿路感染的次数【1+】 不推荐使用系统MHT治疗压力性尿失禁【A】 阴道使用雌激素对改善尿急，尿频症状有优势【2+】，推荐抗胆碱能药物与局部雌激素联合使用作为治疗绝经后女性膀胱过度活动症的一线药物，同时结合生活方式改变及膀胱训练【A】 补充雌激素常和盆底锻炼，子宫托，盆底手术一起联合使用，
24、改善胶原合成和阴道上皮萎缩症状，但在子宫脱垂治疗有效性方面缺乏证据POI（早发性卵巢功能不全） 定义：指女性在40岁前卵巢功能衰退的临床综合征 确诊方法：停经或月经稀发4个月，时隔4周连续两次卵泡刺激素（FSH）25IU/L 发病率：40岁以下和30岁以下女性POI的发病率分别为1%和0.1% 治疗：POI女性MHT获益更多，风险更小只要没有禁忌症，POI患者应给予MHT至普通女性自然绝经的平均年龄，之后按照绝经后MHT的原则进行【B】 POI的生育问题：由于患者诊断POI后仍有5%的怀孕几率，在POI早期避孕需求者可考虑短期应用复方口服避孕药，但不宜长期应用，MHT于COCs相比对骨骼及代谢
25、更有利【1-】雌二醇/地屈孕酮显著改善POI患者的血脂水平，降低心血管疾病风险4.362.441.263.153.681.851.682.8400.511.522.533.544.55TCTGHDL-CLDL-CP0.05系列1系列2治疗前治疗后*各血脂指标水平mmol/L一项研究纳入2009年3月至2013年12月确诊的48例POI患者，随机接受芬吗通治疗（23例）和戊酸雌二醇1mg/微粒化黄体酮200mg治疗（25例），比较两组患者1个疗程后血脂变化，结果显示，芬吗通治疗组的血脂水平相对治疗前显著改善（P0.05）总结 围绝经期和绝经后期女性需要进行全面的生活方式调整和健康管理，包括饮食，运动，控烟限酒等系列且长期的生活方式指导，并在适宜人群中指导MHT的应用，在不合适进行MHT的人群中采用非激素治疗以缓解更年期相关症状 应用MHT可以有效缓解绝经相关症状（血管舒缩症状，泌尿生殖系统症状等）；MHT可长期获益（减缓骨质流失，不增加心脑血管疾病风险，减缓糖尿病进展等） 绝经早期使用，在一定程度上可预防老年慢性疾病的发生 雌二醇/地屈孕酮可有效缓解绝经相关症状，长期使用可带来远期获益，如减少骨质疏松症和骨折的发生，降低心血管疾病的发生风险，改善POI患者缺雌症状，恢复月经周期和卵巢功能 MHT总体来说利大于弊，是一个应当值得推广的治疗方法
