1、4/16/2022肺栓塞学习班抗凝药物新进展万钧演示文稿4/16/2022优选肺栓塞学习班抗凝药物新进展万钧IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径X肝素抗凝作用的机理XaAT(抗凝血酶抗凝血酶)肝素肝素EC肝素作用机理的研究(1976)肝素的抗肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关活性与肝素分子长度相关, 抗抗Xa活性与肝素分子长度无关活性与肝素分子长度无关+ 5400 道尔顿道尔顿ATAT 5400道尔顿道尔顿IIa因子因子(凝血酶凝血酶)Xa因子因子Xa因子因子/AT复合物复合物IIa因子因子/AT复合物复合物Xa因子因子/AT复合物复
2、合物Xa因子因子:高亲和力的戊糖结构高亲和力的戊糖结构低分子肝素与普通肝素的比较低分子肝素低分子肝素( (注射给药注射给药) )动物来源动物来源抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性皮下注射给药皮下注射给药有发生肝素诱导的血小板减少症有发生肝素诱导的血小板减少症（HITHIT）的风险）的风险长期应用有导致骨质疏松的风险长期应用有导致骨质疏松的风险不适于不适于CCr30ml/minCCr18.0Discontinue warfarin and consider hospitalization/reversal of anticoagulation Consider oral vitamin K
3、, 2.55 mg Oral vitamin K, 2.55 mg* Allow 2 days after dosage change for clotting factor equilibration. Repeat prothrombin time 2 days after increasing or decreasing warfarin dosage and use new guide to management (INR = International Normalized Ratio). After increase or decrease of dose for two days
4、, go to new higher (or lower) dosage level (e.g., if 5.0 qd, alternate 5.0/7.5; if alternate 2.5/5.0, increase to 5.0 qd).华法林剂量调节方案传统抗凝药物的作用靶点目前所用抗凝剂的缺点使用方法使用方法: :需要注射使用需要注射使用治疗谱窄治疗谱窄(narrow therapeutic index)(narrow therapeutic index)药动学和药效学不可预测药动学和药效学不可预测需要实验室监测需要实验室监测出血的风险出血的风险 药物之间的相互作用药物之间的相互作用
5、理想抗凝药物特点口服口服有良好的量效关系（疗效可预测）有良好的量效关系（疗效可预测）治疗窗宽治疗窗宽固定剂量固定剂量无需监测无需监测与食物、药物相互作用小与食物、药物相互作用小 新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发Xa因子抑制剂uXaXa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点u抑制抑制XaXa因子可以减少凝血瀑布的放大因子可以减少凝血瀑布的放大组织因子VIIaXa因子抑制剂 纤维蛋白原IIa因子因子(凝血酶凝血酶) 纤维蛋白II因子因子(凝血酶原凝血酶原)XIaXaIXaXIIaIIa因子抑制剂Fondaparinus 磺达肝素磺达肝素Idraparinux
6、依达肝素依达肝素Rivaroxaban 利伐沙班利伐沙班Apixaban 阿哌沙班阿哌沙班Xa因子抑制剂因子抑制剂人工合成的戊糖序列磺达肝癸钠 1988年获得专利，商品名 安卓(Arixtra)COOOOOOOSO3HOOHNHSO3OOCOOOHOHOOSO3OSO3NHSO3OHOSO3OOOHOSO3NHSO3OMe增加活性的重要位点增加活性的重要位点AT结合的重要位点结合的重要位点IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Eng
7、l J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通过与AT 结合而间接抑制Xa因子磺达肝癸钠的作用机理 与AT 结合作用于Xa因子，可循环利用Xa循环利用4500 道尔顿道尔顿15000 道尔顿道尔顿分子量分子量1728安卓安卓LMWHUFH不同抗凝药物的分子量分布示意图磺达肝癸钠临床循证过程磺达肝癸钠临床循证过程治疗治疗VTE治疗治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防预防VTE骨科大手术骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPEN
8、THIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者内科患者 ARTEMIS腹部手术腹部手术 PEGASUSAPOLLO治疗治疗ACS治疗治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者老年内科患者VTE预防的研究（ ARTEMIS）p=0.029 RRR 46.7 % (95 % CI: 69.3 to 7.7 ) ARTEMIS研究结果5.6%10.5%024681012VTE up to Day 15 (%)Placebo 34/323Fondaparinux 18/321 p=0.029Fatal PE00/4
9、29 5/4201.5%Cohen AT et al. BMJ 2006;332;325-329急性PTE治疗研究u磺达肝癸钠使用方法u 100kg 10mg结果依达肝素 磺达肝素LMWH特点皮下皮下皮下或静脉给药途径Xa因子Xa因子Xa 和IIa因子 作用靶点10010090生物利用度 (%)80174半衰期 (h)无无低血浆蛋白结合率是是是肾脏排泄无无可HIT未知未知安全妊娠期的安全性否否部分中和鱼精蛋白中和间接间接 Xa 因子抑制剂因子抑制剂生物素化依达肝素CASSIOPIACASSIOPIA研究研究 Enoxaparin followed by once-weekly idrabiot
10、aparinux versus enoxaparin plus Enoxaparin followed by once-weekly idrabiotaparinux versus enoxaparin plus warfarin for patients with acute symptomatic pulmonary embolism: a warfarin for patients with acute symptomatic pulmonary embolism: a randomised, double-blind, double-dummy, non-inferiority tri
11、alrandomised, double-blind, double-dummy, non-inferiority trial 入组时间：入组时间：2006.08-2010-012006.08-2010-01 入组病例：入组病例：32023202例例 Lancet. 2012. 379(9811): 123-9.生物素化依达肝素Idrabiotaparinux用于PTE的治疗结果：主要终点结果：主要终点复发复发Idrabiotaparinux用于PTE的治疗安全性终点安全性终点出血出血Idrabiotaparinux用于PTE的治疗终止治疗后的有效性终止治疗后的有效性直接 Xa因子抑制剂FXa
12、 in the prothrombinasecomplexFXaDirectFXa inhibitors 直接直接Xa 因子抑制剂能够抑制凝血酶原复合物中的因子抑制剂能够抑制凝血酶原复合物中的 Xa 因子因子阿哌沙班利伐沙班特点口服口服给药途径460436分子量Xa因子Xa因子靶点无无药物前体少少CYP450 代谢33药物达峰时间(h)9- 149半衰期 (h)7535胆道排泄(%)2565肾脏排泄(%)直接直接 Xa 抑制剂抑制剂抗凝药物的应用 一、抗凝药物的基本分类一、抗凝药物的基本分类 1 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、华法令、香豆乙酯、蚓激酶等、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、华法令
13、、香豆乙酯、蚓激酶等 2 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登 二、阻止纤维蛋白形成的药物二、阻止纤维蛋白形成的药物 1 1、肝素类、肝素类 1) 1)、成份及种类：肝素钠、成份及种类：肝素钠/ /钙，普通钙，普通/ /低分子低分子; ;多种氨基葡聚糖苷的混合物多种氨基葡聚糖苷的混合物 2)2)、机制：、机制： 、与、与AT-IIIAT-III结合，抑制凝血酶原激酶的形成
14、结合，抑制凝血酶原激酶的形成 、干扰凝血酶原的作、干扰凝血酶原的作用用 、干扰凝血酶对因子、干扰凝血酶对因子XIIIXIII的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成 、防止血小、防止血小板的聚集和破坏板的聚集和破坏 、降血脂作用：活化和释放脂蛋白酶、降血脂作用：活化和释放脂蛋白酶 3) 3)、临床注意事项：、临床注意事项： 、静脉注射后半衰期、静脉注射后半衰期1616小时小时( (平均平均1.51.5小时小时) )，与剂量有相关性，与剂量有相关性 、与其他抗凝药物、与其他抗凝药物合用可增加出血危险合用可增加出血危险 、与部分药物有配伍禁忌：部分氨基糖甙类抗生素、红霉素、
15、与部分药物有配伍禁忌：部分氨基糖甙类抗生素、红霉素、万古霉素、头孢哌酮钠、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等万古霉素、头孢哌酮钠、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等 、外科及手术使用、外科及手术使用( (用用于预防深静脉血栓形成于预防深静脉血栓形成) )：术前：术前1212小时给药一次，小时给药一次，( (用量视不同剂型而异用量视不同剂型而异) )，术后每日一次，术后每日一次，连用连用510510日。日。 、体外循环：普通肝素：、体外循环：普通肝素：375U/kg375U/kg，体外循环超过，体外循环超过1 1小时者，小时者，125U/kg125U/kg。 、预防性使用肝素后，应避免硬膜外麻醉、预防性
16、使用肝素后，应避免硬膜外麻醉 、肝素过量，可用、肝素过量，可用1%1%硫酸鱼精蛋白中和。硫酸鱼精蛋白中和。 2、香豆素类 1)、华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK类似。 2)、机制： 、竞争性拮抗VitK的作用，阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，使维生素K依赖的凝血因子的-羧化作用产生障碍。 、可诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。 3)、临床注意事项： 、口服吸收迅速，生物利用度100%。半衰期4050小时。作用发挥慢，1224小时出现抗凝作用，13日达高峰，单次给药持续时间25日，多次给药持续时间45日。 、近期手术及术后3天内、脑、脊髓
17、及眼科手术者禁用。 、长期应用最低维持剂量期间，如需进行手术，可先静脉注射维生素K150mg，但在进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药;胃肠手术后，应检查大便潜血。 、药物相互作用： 、应用INR检测，如过度延长，或出现其他不良反应时，停药及使用维生素K。 三、促进纤维蛋白溶解的药物 1、 尿激酶 1)、来源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人肾细胞培养制取。 2)、机制 、直接作用于血块表面的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白溶解。凝血因子编辑因子因子 I I， 纤维蛋白原纤维蛋白原因子因子 II, II,凝血酶原凝血酶原因子因子 III, III,组织因子组织因子因子因子 IV, IV
18、,钙因子（钙因子（Ca2+)Ca2+)因子因子 V, V,促促凝血凝血球蛋白原，易变因子球蛋白原，易变因子因子因子 VII, VII,转变加速因子前体，转变加速因子前体，促凝血酶原激酶促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶因子因子 VIII, VIII,抗抗血友病血友病球蛋白球蛋白A (AHG A),A (AHG A),抗血友病因子抗血友病因子A A （AHFA),AHFA),血小板血小板辅助因子辅助因子 I,I,血友病因子血友病因子 VIII VIII 或或 A, A,因子因子 IX, IX,抗抗血友病血友病球蛋白球蛋白B (AHG B)B (AHG B)，抗血友病因子抗
19、血友病因子B (AHF B)B (AHF B)，血友病因子，血友病因子 IX IX 或或 B B因子因子 X,STUART(-PROWER)-F, X,STUART(-PROWER)-F,自体自体凝血酶原凝血酶原C C因子因子 XI,ROSENTHAL XI,ROSENTHAL因子，抗因子，抗血友病血友病球蛋白球蛋白C C因子因子 XII,HAGEMAN XII,HAGEMAN因子，因子， 表面因子表面因子因子因子 XIII, XIII,血纤维稳定因子血纤维稳定因子RivaroxabanEINSTEINDVT & Extension: Oral Rivaroxaban for Symptoma
20、tic Venous EINSTEINDVT & Extension: Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous ThromboembolismThromboembolismEINSTEINPE: Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic EINSTEINPE: Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary EmbolismPulmonary EmbolismMAGELLANRivaroxaban for Thrombopro
21、phylaxis in Acutely Ill Medical MAGELLANRivaroxaban for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical PatientsPatients1) patientswith DVT without symptomatic PE (Einstein-DVT) 1) patientswith DVT without symptomatic PE (Einstein-DVT) 2) patients with PE with or without symptomatic DVT (Einstein-PE).2) p
22、atients with PE with or without symptomatic DVT (Einstein-PE).After randomization, patients allocated to the rivaroxaban arm will After randomization, patients allocated to the rivaroxaban arm will receive rivaroxaban 15 mg twice-daily for a total of 3 weeks followed receive rivaroxaban 15 mg twice-
23、daily for a total of 3 weeks followed by rivaroxaban 20 mg once-daily. by rivaroxaban 20 mg once-daily. Patients allocated to the comparator arm will receive enoxaparin twice-Patients allocated to the comparator arm will receive enoxaparin twice-daily for at least 5 days in combination with VKA (ove
24、rlap 4 to 5 days) daily for at least 5 days in combination with VKA (overlap 4 to 5 days) and will continue with VKA only if the INR has been 2 on two and will continue with VKA only if the INR has been 2 on two consecutive measurements at least 24 hours apart. consecutive measurements at least 24 h
25、ours apart. The Continued Treatment Study The Continued Treatment Study 3) patients with confirmed symptomatic DVT or pulmonary embolism who 3) patients with confirmed symptomatic DVT or pulmonary embolism who had been treated for 6 or 12 months with a vitamin K antagonist or had been treated for 6
26、or 12 months with a vitamin K antagonist or rivaroxaban were randomly assigned to receive continued treatment with rivaroxaban were randomly assigned to receive continued treatment with rivaroxaban or placebo (EINSTEINExtension)rivaroxaban or placebo (EINSTEINExtension)DVTPEExtPEPEPEPEMAGELLANRivaro
27、xaban for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical PatientsRivaroxaban for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical PatientsHokusai-VTEEdoxaban versus Warfarin for the Treatmentof Symptomatic Venous Thromboembolism依杜沙班（Edoxaban）是）是 第一三共株式会社开发的一款日服一次并且起效迅速的第一三共株式会社开发的一款日服一次并且起效迅速的新型因子新型因子XaXa抑制剂。抑制剂。AMPLIFYOral Apixaban for the Treatment of Acute Venous ThromboembolismOral Apixaban for the Treatment of Acute Venous ThromboembolismAMPLIFY-EXTApixaban for Extended Treatment of Venous
