1、郑丽丽 舒洛地特治疗糖尿病肾病舒洛地特治疗糖尿病肾病的新进展舒洛地特治疗糖尿病肾病的新进展急性血管并发症急性血管并发症( 酮症酸中毒酮症酸中毒)慢性血管并发症慢性血管并发症加速动脉粥样硬化的进展加速动脉粥样硬化的进展特异的糖尿病并发症特异的糖尿病并发症糖尿病血管并发症糖尿病血管并发症心血管病变心血管病变脑血管病变脑血管病变下肢血管病变下肢血管病变大血管病变大血管病变糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变糖尿病性肾脏病变糖尿病性肾脏病变微血管病变微血管病变在GBM上的负电荷位点构成毛细血管壁的电荷选择屏障，可有效地阻止带负电荷的血清蛋白的漏出。GBM 电荷屏障 孔径屏障 GBM上带有负电荷的上带有负电
2、荷的GAG（糖胺聚糖）糖胺聚糖）丢失丢失 孔径增大孔径增大 肾小球基底膜和肾小球系膜增殖肾小球基底膜和肾小球系膜增殖糖尿病性肾病糖尿病性肾病Nosadio t al. in UTET 1996 vol 2: 97, 170-177伟素 VESSEL DUE F 舒洛地特舒洛地特SULODEXIDE 血管壁糖胺聚糖血管壁糖胺聚糖糖胺聚糖糖胺聚糖 (Glycosaminoglycans, GAG) GAG是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物；是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物； GAG与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋白聚糖；白聚糖；
3、 GAG广泛分布于人体及动物体内的各器官；广泛分布于人体及动物体内的各器官； GAG是血管壁的主要组成成份；是血管壁的主要组成成份； GAG在体内的作用是多方面的在体内的作用是多方面的,对于维持血管正常的生对于维持血管正常的生理功能至关重要理功能至关重要 。 GAG维持正常的血管壁功能 GAG血管内皮层合成血管内皮层合成 GAG 释放、分布释放、分布抗血栓功能血管腔内(循环 GAG)基底膜表面(血管壁 GAG)结合了栓子结合了栓子的凝血酶的凝血酶 Xa，VIIa，IXa，XIa循环在血液循环在血液中的凝血酶中的凝血酶 AT III舒洛地特舒洛地特的抗凝机制的抗凝机制硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖（硫酸艾
4、杜糖葡糖胺聚糖（IGS）活化活化 ATIII硫酸皮肤素（硫酸皮肤素（DS） 活化活化 HC-IIXaIIaFDP伟素抗凝作用和前纤维蛋白溶解作用伟素抗凝作用和前纤维蛋白溶解作用伟素伟素AT IIIAT IIIHC-II纤溶酶纤溶酶tPAPAI-+理论基础理论基础: Steno理论理论GAG和负电荷丢失和负电荷丢失外源性硫酸化外源性硫酸化GAG 可以补充负电可以补充负电荷荷,维持膜的选择性通透作用维持膜的选择性通透作用(-)TGF-伟素治疗糖尿病肾病的原理伟素治疗糖尿病肾病的原理Steno理论理论:蛋白尿反映大面积血管损伤蛋白尿反映大面积血管损伤 蛋白尿反映了血管病变,这种病变同时累及肾小球、视
5、网膜和大血管的内膜； 糖尿病导致细胞外基质和基底膜中负电荷的广泛丢失，继而使其选择通透性改变； 负电荷的丢失源于肾小球基底膜、动脉内膜细胞、肾小球系膜和内皮细胞膜上GAG的丢失；Deckert et al, Diabetologia,1989 伟素修复肾小球基底膜的负电荷屏障伟素修复肾小球基底膜的负电荷屏障基底膜上基底膜上GAG的丢失的丢失舒洛地特抑制舒洛地特抑制TGF-的过度表达的过度表达DiabetesAdvanced Glycation End Products (AGE)Protein Kinase C (PKC)TGF-b bMatrix expansionaccumulationa
6、ctivationproductionsynthesisALBUMINURIATGF-b b hypothesisGAG inhibits TGF-b b formationthrough inactivation of PKC舒洛地特舒洛地特减少基底膜的厚度减少基底膜的厚度治疗前治疗前Bm厚度厚度治疗后治疗后Bm厚度厚度伟素降低 1型和2型 糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625Di.N.A.S.研究简介研究简介 随机、双盲、多中心、安慰剂对照实验； 13个中心、223例 1型和2 型糖尿病患者，伴
7、有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿； 随机分为4组：伟素500LSU组(每天2粒)、1000LSU组(每天4粒) 、2000LSU组(每天8粒)和安慰剂组，疗程4个月，并进行随后4个月的随访；J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-16252粒粒 /天，口服天，口服跟踪观察跟踪观察4 月4 月舒洛地特组：舒洛地特组： 安慰剂组：安慰剂组： 跟踪观察跟踪观察4 月4 月8粒粒 /天，口服天，口服跟踪观察跟踪观察4 月4 月跟踪观察跟踪观察4 月4 月治疗方案治疗方案粒粒 /天，口服天，口服J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625伟素延缓糖尿病肾病的恶化伟
8、素延缓糖尿病肾病的恶化2粒粒/天天4粒粒/天天8粒粒/天天安慰剂安慰剂白蛋白排泄率（AER%）月治疗期跟踪观察期J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625伟素组白蛋白排泄率（伟素组白蛋白排泄率（AER）显著降低）显著降低1个月个月2个月个月3个月个月4个月个月Sulodexide 2粒粒13%15%11%30%Sulodexide 4粒粒25%26%27%49%Sulodexide 8粒粒47%57%59%74%不同观察时期不同观察时期AER的降低比例：的降低比例：对照组对照组vs治疗组治疗组J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-162562%*
9、74%Sulodexide 8粒粒29%49%Sulodexide 4粒粒2%30%Sulodexide 2粒粒8个月个月4个月个月跟踪期跟踪期AER的降低比例：对照组的降低比例：对照组vs治疗组治疗组伟素组降低伟素组降低AER的效果是长期的的效果是长期的J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625对于对于1型和型和2型糖尿病患者型糖尿病患者伟素的治疗效果是一致的伟素的治疗效果是一致的DM1DM24个月个月8个月个月4个月个月8个月个月Sulodexide 2粒粒16%0%47%*12%Sulodexide 4粒粒48%*38%52%*18%Sulodexide 8粒粒
10、70%*62%77%*63%*不同亚组不同亚组(DM1&DM2)AER的降低比例：的降低比例：对照组对照组vs治疗组治疗组* p 0.05J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625对于微量和大量蛋白尿患者对于微量和大量蛋白尿患者伟素的治疗效果是一致的伟素的治疗效果是一致的微量蛋白尿组微量蛋白尿组大量蛋白尿组大量蛋白尿组4个月个月8个月个月4个月个月8个月个月Sulodexide 2粒粒30%0%35%*20%Sulodexide 4粒粒50%*25%49%*42%*Sulodexide 8粒粒74%*65%*74%*62%* p 0.05; * p 0.01 vs.
11、placebo不同亚组不同亚组(微量蛋白尿组微量蛋白尿组&大量蛋白尿组大量蛋白尿组)AER的降低比例：对照组的降低比例：对照组vs治疗组治疗组J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625伟素可以与伟素可以与ACEI类药物合用类药物合用不同亚组不同亚组(与与ACEI合用组合用组&不与不与ACEI合用合用组组)AER的降低比例：对照组的降低比例：对照组vs治疗组治疗组J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625直接针对糖尿病肾病发病机制直接针对糖尿病肾病发病机制J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625严格的血糖控制严格的血
12、糖控制戒烟戒烟控制血压控制血压控制体重控制体重现行糖尿病性肾病治疗指南现行糖尿病性肾病治疗指南伟素伟素 vs ACE-I/ARBEfficacy of low-dose oral sulodexidein the management of diabetic nephropathyJournal of Nephrology 2010, 23(4):415-24.实验设计实验设计237名患者名患者54%为男性、为男性、46%为女性；平均为女性；平均年龄为年龄为55岁；糖尿病病史岁；糖尿病病史11年年微量蛋白微量蛋白67%大量蛋白尿大量蛋白尿33%2型糖尿病型糖尿病89%1型糖尿病型糖尿病11%
13、舒洛地特每天舒洛地特每天50mg口服口服持续持续6个月个月Journal of Nephrology 2010, 23(4):415-24.结果结果治疗治疗6个月个月63.7%95%CI 59.3%-68.4%95%CI 37.8%-48.2%42.7%尿蛋白排泄率呈明显渐进性下降尿蛋白排泄率呈明显渐进性下降(p0.0001)治疗治疗3 3个月个月Journal of Nephrology 2010 ,23(4):415-24.结论结论舒洛地特舒洛地特可以降低糖尿病肾病的尿蛋白排泄率可以降低糖尿病肾病的尿蛋白排泄率。Journal of Nephrology 2010 ,23(4):415-2
14、4.多中心，随机，双盲临床研究多中心，随机，双盲临床研究Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 19461954实验设计实验设计 149名名 2 型糖尿病型糖尿病+尿尿蛋白排泄率在蛋白排泄率在20-300mg/g安慰剂（安慰剂（49名）名）舒洛地特400mg（52名） 舒洛地特200mg（50名）Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 19461954方法方法 要求要求主要终点事件主要终点事件已应用已应用FDA认可的最大剂量的认可的最大剂量的ACEI或或ARB类降压药类降压药60天以上天以上血压稳定血压稳定1.尿蛋白恢复正常（尿蛋白恢
15、复正常（AER25%）2.蛋白尿排泄率较前下降蛋白尿排泄率较前下降50% 要求要求Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 19461954结果结果Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 19461954结果结果 在在24周的随访期内，舒洛地特组有周的随访期内，舒洛地特组有25.3%达到了主要终点事件，对照组为达到了主要终点事件，对照组为15.4%(P = 0.26)；OR值为值为1.86 (P = 0.26) 其中其中舒洛地特舒洛地特200mg组有组有33.3%达到了主达到了主要终点事件（要终点事件（P = 0.075 ）；）；OR值
16、为值为2.75 (P = 0.075) 舒洛地特舒洛地特400mg组组18.4%达到了主要终点达到了主要终点事件（事件（P = 0.781 ）；）；OR值为值为1.24 (P = 0.78) 123Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 19461954口服舒洛地特口服舒洛地特1年治疗糖尿病肾病的疗效年治疗糖尿病肾病的疗效J NEPHROL 2005; 18: 568-574实验设计实验设计 60名名 1型及型及2 型糖尿型糖尿病病+糖尿病肾病糖尿病肾病 舒洛地特舒洛地特50mg（30名）名）J NEPHROL 2005; 18: 568-574对照组（对照组（30名）名）结果结果舒洛地特组舒洛地特组对照组对照组 有效有效尿蛋白较前下降尿蛋白较前下降60%尿蛋白较前升高尿蛋白较前升高29%1型糖尿病型糖尿病 2型糖尿病型糖尿病微量蛋白尿微量蛋白尿 大量蛋白尿大量蛋白尿J NEPHROL 2005; 18: 568-574结论结论 舒洛地特可以降低糖尿病肾病的蛋白尿舒洛地特可以降低糖尿病肾病的蛋白尿 可以延缓初期糖尿病肾病进展为终末期肾病可以延缓初期糖尿病肾病进展为终末期肾病J NEPHROL 2005; 18: 568-574
