1、第三章第三章 基团的保护与基团的保护与基团的反应性转换基团的反应性转换 基团的保护与基团的反应性转换基团的保护与基团的反应性转换是指在一化合物分是指在一化合物分子中为使其特定基团或位置发生预期反应，其它基团或子中为使其特定基团或位置发生预期反应，其它基团或位置进行暂时性保护或暂时性极性改变的过程，待反应位置进行暂时性保护或暂时性极性改变的过程，待反应完成生成新化合物所采取的一种策略。完成生成新化合物所采取的一种策略。反应的选择性（反应的选择性（selectivity）是指一个反应可能在底物是指一个反应可能在底物的不同部位和方向进行，从而形成几种产物时的选择的不同部位和方向进行，从而形成几种产物
2、时的选择程度。程度。反应选择性反应选择性化学选择性化学选择性（chemoselectivity）区域选择性区域选择性（regioselectivity）立体选择性立体选择性（stereoselectivity）化学选择性（化学选择性（chemoselectivity）：不是用保护或活化策略，：不是用保护或活化策略，反应试剂对于不同官能团或处于不同环境的相同官能团进反应试剂对于不同官能团或处于不同环境的相同官能团进行选择性反应行选择性反应 。区域选择性区域选择性（regioselectivity）：讨论同一官能团不同部）：讨论同一官能团不同部位的反应。指当反应的取向有可能产生几个异构体时，位的反
3、应。指当反应的取向有可能产生几个异构体时，只生成或主要生成一个产物的反应。只生成或主要生成一个产物的反应。立体选择性立体选择性（stereoselectivity） ：是指同一反应物在特：是指同一反应物在特定反应中，可能产生几种立体异构体，其中一个立体异定反应中，可能产生几种立体异构体，其中一个立体异构体占优势。构体占优势。立体专一性反应：立体专一性反应：是指立体化学上有差别的反应物，给是指立体化学上有差别的反应物，给出立体化学上相关的有差别的产物，即一种异构体只能出立体化学上相关的有差别的产物，即一种异构体只能给出相应的立体产物。给出相应的立体产物。RCOCH2CH2OH + RMgXRRC
4、CH2CH2OHOH3.1 基团的保护基团的保护RCOCH2CH2OH + RMgXRRC-CH2CH2OHRCOCH2CH2OR(1) RMgX(2) H3OOHROHHI, H2ONaRXR-C-CH2CH2ORRH + RCOCH2CH2OMgXH2ORCOCH2CH2OHRCOCH2CH2OH + RMgXRRC-CH2CH2OHRCOCH2CH2OR(1) RMgX(2) H3OOHROHHI, H2ONaRXR-C-CH2CH2ORRH + RCOCH2CH2OMgXH2ORCOCH2CH2OHX1.引入保护基的试剂稳定、来源经济且毒性较小引入保护基的试剂稳定、来源经济且毒性较小2
5、.引入的保护基不带有或不引入手性中心引入的保护基不带有或不引入手性中心3.保护基在设定的整个反应条件下是稳定的保护基在设定的整个反应条件下是稳定的4.保护基的引入或脱除，条件温和，收率近定量保护基的引入或脱除，条件温和，收率近定量5.脱出保护后，保护基部分与产物容易分离脱出保护后，保护基部分与产物容易分离6.有时还可以将保护基转换为其他官能团。有时还可以将保护基转换为其他官能团。保护基的基本条件保护基的基本条件呼之即来，挥之即去。呼之即来，挥之即去。切莫请神容易，送神难。切莫请神容易，送神难。需要保护的基团有需要保护的基团有-OH, C=O, -COOH, -NH2, C=C, 活性活性C-H
6、等。等。1. 醇羟基的保护醇羟基的保护 3.1.1 羟基羟基(OH)的保护的保护1) 醚类衍生物醚类衍生物 (ROR) 醇羟基的保护可将其转化为醇羟基的保护可将其转化为醚、混合缩醛酮或酯类醚、混合缩醛酮或酯类；前者对氧化前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。剂或还原剂都有相当的稳定性。a. 甲醚（甲醚（ROCH3）保护保护: NaH/MeI or (Me)2SO4 、 Ag2O/MeI、CH2N2/硅胶硅胶 /HBF4 优点：优点：保护基易引入，对酸、碱、氧化剂或还原剂均很稳定。保护基易引入，对酸、碱、氧化剂或还原剂均很稳定。 缺点：缺点：难于脱去保护基难于脱去保护基脱保护脱保护: 浓浓HI
7、、 BF3 or BBr3/CH2Cl2、 Me3SiI/CHCl3OSSOHOHOHCH2N2, Et2O, Silica gel83%OSSOHOCH3H3COb. 苄醚（苄醚（ROBn） 保护保护: BnBr/NaH/cat. Bu4NI 、BnBr/Ag2O/DMF 脱保护：脱保护：10% Pd-C氢解、钠氢解、钠/液氨（不影响双键）液氨（不影响双键）OSSOHOHOHCH2N2, Et2O, Silica gel83%OSSOHOCH3H3COBa(OH)2, Me2SO4, rt, 18h88%HOCOOMeOH3COCOOMeOBa(OH)2, Me2SO4, rt, 18h88
8、%HOCOOMeOH3COCOOMeOROCH3CH3I +ROSi(CH3)3H2OROH+ (CH3)3SiOH(CH3)3SiIROCH3CH3I +ROSi(CH3)3H2OROH+ (CH3)3SiOH(CH3)3SiIROCH3CH3I +ROSi(CH3)3H2OROH+ (CH3)3SiOH(CH3)3SiIBnBr, NaH, DMF-70-40oC97%BrOHHOHBrOHHOCH2Ph优先保护伯醇优先保护伯醇特点：特点： 对于多数对于多数弱弱酸酸、碱碱、氧化剂氧化剂（PCC、PDC、Dess-Martin periodinate, Jones ）及还原剂（）及还原剂（L
9、iAlH4 ）都非常稳定都非常稳定 多羟基存在时可选择性保护多羟基存在时可选择性保护 广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护OOBnCO2MeOHOBnHOOBnCO2MeOHHOOHOCO2MeOHHOPd-C, EtOHrt, 2 hr 72%18% HCOOHin MeOH10% Pd-C25oC, 3 hr, 78%BnBr, NaH, DMF-70-40oC97%BrOHHOHBrOHHOCH2PhOOBnCO2MeOHOBnHOOBnCO2MeOHHOOHOCO2MeOHHOPd-C, EtOHrt, 2 hr 72%18% HCOOHin MeOH10%
10、 Pd-C25oC, 3 hr, 78%OOBnCO2MeOHOBnHOOBnCO2MeOHHOOHOCO2MeOHHOPd-C, EtOHrt, 2 hr 72%18% HCOOHin MeOH10% Pd-C25oC, 3 hr, 78%c. 三苯甲基醚（三苯甲基醚（ROCPh3） 保护保护: 三苯基氯甲烷三苯基氯甲烷(TrCl)/吡啶吡啶(Py)/4-二甲胺基吡啶（二甲胺基吡啶（DMAP）脱保护：脱保护： HCOOH-H2O、 HCOOH-tBuOH、0.1 M HCl/MeCN 等，等， 也也 可可 用用 Na/NH3(l) 还还 原原 方方 法法 OCH2OHOMeOHOHHOTrC
11、l/Py1 hOCH2OTrOMeOHOHHONHNOOOORORHOH2CNHNOOOORORTrOH2CTrCl/PyNHNOOOORORHOH2CNHNOOOORORTrOH2CTrCl/Py特点：特点： 对碱及其他亲核试剂稳定。对碱及其他亲核试剂稳定。 多羟基化合物中选择性的保护伯醇羟基多羟基化合物中选择性的保护伯醇羟基d. 三甲基硅醚（三甲基硅醚（ROSiMe3） 优点：优点：对催化氢化、氧化、还原反对催化氢化、氧化、还原反应稳定应稳定 缺点：缺点：对酸碱敏感，对酸碱敏感，只能在中性条件下使用，只能在中性条件下使用，且价格昂贵，多用于且价格昂贵，多用于实验室合成实验室合成保护保护:
12、三甲基氯化硅三甲基氯化硅(TMSCl)和碱和碱(吡吡 啶、啶、 三三 乙乙 胺、胺、iPr2NEt、 咪咪 唑唑 或或DBU )。脱保护：脱保护：HF / CH3CN 、 TBFA/THF（ 因因Si-F的键结力甚强，大于的键结力甚强，大于Si-O的键能的键能）等）等OOOOOTBSCOOButCO2MeOHHOOOOOTBSCOOButCO2MeOTMSHexcess Me3Si-Im100oC, 90 min. 100%OOOOOTBSCOOButCO2MeOHHOOOOOTBSCOOButCO2MeOTMSHexcess Me3Si-Im100oC, 90 min. 100%e. 四氢吡
13、喃醚四氢吡喃醚(ROTHP) 保护保护: 二氢吡喃二氢吡喃/H+ 酸性催化剂酸性催化剂CSA 、 POCl3 、PTSA 、TMSI 、PPTS等等 脱保护：脱保护： HOAc-THF-H2O (4:2:1)/45oC、 PTSA或或PPTS/MeOH 、 酸酸 性性 离离 子子 交交 换换 树树 脂脂/MeOH等等酸性条件酸性条件OAcOHOOAcOOODHP (1.5 eq)PPTS (0.1 eq)CH2Cl2, rt, 100%HC CCH2OH/ HTHPO CH2C CHC2H5MgBrTHFCO2H3OHOCH2C CCOOHOTHPO CH2C CMgBrOAcOHOOAcOO
14、ODHP (1.5 eq)PPTS (0.1 eq)CH2Cl2, rt, 100%HC CCH2OH/ HTHPO CH2C CHC2H5MgBrTHFCO2H3OHOCH2C CCOOHOTHPO CH2C CMgBrHOCH2CCCOOHHC CCH2OH/ HTHPO CH2C CHC2H5MgBrTHFCO2H3OHOCH2C CCOOHOTHPO CH2C CMgBrCO2H3O 优点：优点：对碱、格氏试剂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。对碱、格氏试剂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。 缺点：缺点： 增加一个不对称碳增加一个不对称碳，使得使得NMR谱的解析较复杂。谱的解析较复杂。
15、缩醛酮缩醛酮二醇的保护二醇的保护保护：保护：用丙酮用丙酮(1,2-二醇二醇)、环己酮、苯甲醛、环己酮、苯甲醛(1,3-二醇二醇)或其烯醇醚（或其烯醇醚（2-甲氧基丙烯）等在酸（甲氧基丙烯）等在酸（HCl、p-CH3C6H4SO3H、无水、无水ZnCl2）催化下）催化下进行。进行。 2) 缩醛和缩酮类衍生物缩醛和缩酮类衍生物MeOOCCOOMeHOOHOMeMeOTsOHOOCOOMeMeOOCLiAlH4OOCH2OHHOH2C特点：特点： 在中性、碱性介质中较稳定。在中性、碱性介质中较稳定。 对铬酸酐对铬酸酐/吡啶等氧化剂、氢化铝锂等还原剂及催化氢化均稳定。吡啶等氧化剂、氢化铝锂等还原剂及催
16、化氢化均稳定。 广泛用于甾类、甘油酯、糖类中广泛用于甾类、甘油酯、糖类中1,2-及及1,3-二羟基的保护。二羟基的保护。脱保护：脱保护：稀酸（质稀酸（质 子子 酸酸 和和 Lewis 酸）水解，酸）水解，rt; 或加热；或加热；苄叉苄叉 基可用氢解的方法除去基可用氢解的方法除去CH2OHCH-OHCH2OHCH3COCH3/HCH2OHCH-OCH2O CH3CH3CH3(CH2)14COOH干燥HClH2OCH2OCO(CH2)14CH3CH-OHCH2OHPhCHO/HOOOHHPhHCH3(CH2)14COCl, PyH2/PdCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OH
17、CH-OHCH2OHCH3COCH3/HCH2OHCH-OCH2O CH3CH3CH3(CH2)14COOH干燥HClH2OCH2OCO(CH2)14CH3CH-OHCH2OHPhCHO/HOOOHHPhHCH3(CH2)14COCl, PyH2/PdCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHCH-OHCH2OHCH3COCH3/HCH2OHCH-OCH2O CH3CH3CH3(CH2)14COOH干燥HClH2OCH2OCO(CH2)14CH3CH-OHCH2OHPhCHO/HOOOHHPhHCH3(CH2)14COCl, PyH2/PdCH2OHCHOCO(CH2)14C
18、H3CH2OHCH2OHCH-OHCH2OHCH3COCH3/HCH2OHCH-OCH2O CH3CH3CH3(CH2)14COOH干燥HClH2OCH2OCO(CH2)14CH3CH-OHCH2OHPhCHO/HOOOHHPhHCH3(CH2)14COCl, PyH2/PdCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHCH-OHCH2OHCH3COCH3/HCH2OHCH-OCH2O CH3CH3CH3(CH2)14COOH干燥HClH2OCH2OCO(CH2)14CH3CH-OHCH2OHPhCHO/HOOOHHPhHCH3(CH2)14COCl, PyH2/PdCH2OHC
19、HOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHCH-OHCH2OHCH3COCH3/HCH2OHCH-OCH2O CH3CH3CH3(CH2)14COOH干燥HClH2OCH2OCO(CH2)14CH3CH-OHCH2OHPhCHO/HOOOHHPhHCH3(CH2)14COCl, PyH2/PdCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHOHOHOOOCH3TsOH3) 酯类衍生物（酯类衍生物（ROCOR）保护：保护：醇与酰卤、酸酐在碱（三乙胺、吡啶）作用下生成羧酸酯，常醇与酰卤、酸酐在碱（三乙胺、吡啶）作用下生成羧酸酯，常 用催用催 化化 量量 DMAP (4-dimethylam
20、inopyridine) 加速反应加速反应特点：特点： 在中性、酸性介质中较稳定。在中性、酸性介质中较稳定。 在硝化、氧化和形成酰氯时可用来保护羟基。在硝化、氧化和形成酰氯时可用来保护羟基。R = tBuCO(Piv)、 PhCO、MeCO、ClCH2CO OHHOOHOHHOOOPivCl (1eq)Py-CH2Cl20 25oC 90%在在 多多 羟羟 基基 底底 物物 上，上， tBuCOCl 可可 以以 选选 择择 性性 地地 保保 护护 伯伯 羟羟 基。基。 OHHOOHOHHOOOPivCl (1eq)Py-CH2Cl20 25oC 90%脱保护：脱保护：可通过碱性水解除去可通过碱
21、性水解除去(K2CO3, Et3N, i-Pr2NEt et al ) 保保 护护 基基 的的 水水 解解 活性活性 为：为：tBuCO PhCO MeCO 链状羰基链状羰基 环戊酮环戊酮 , -不饱和酮不饱和酮 苯基酮苯基酮特点：特点：缩醛酮一般不与碱、氧化剂、还原剂、亲核试剂作用缩醛酮一般不与碱、氧化剂、还原剂、亲核试剂作用a. 形成二甲醇缩酮形成二甲醇缩酮R2C(OCH3)2保护：保护：醇在酸（盐酸气、对甲苯磺酸）等催化下与酮类进行脱水。醇在酸（盐酸气、对甲苯磺酸）等催化下与酮类进行脱水。脱保护：脱保护：酸性条件下水解酸性条件下水解1) 形成形成O,O-缩醛酮缩醛酮ClCHOMe(1)
22、MeOH/ H+(2) t-BuOK, DMSOMeMeOOMep-TsOH, H2OCHOMeb. 形成环状缩醛酮形成环状缩醛酮R2C(OCH2)2-3保护：保护：1,2- 乙乙 二二 醇醇 和和 1,3- 丙丙 二二 醇醇 在在 酸酸 催催 化化 下下(pTsOH, CSA, PPTs ）ClCHOMe(1) MeOH/ H+(2) t-BuOK, DMSOMeMeOOMep-TsOH, H2OCHOMeClCHOMe(1) MeOH/ H+(2) t-BuOK, DMSOMeMeOOMep-TsOH, H2OCHOMeHHOOHHOOOHO(CH2)3OH pTsOH 91%HHOOHH
23、OOOHO(CH2)3OH pTsOH 91%H脱保护：脱保护：酸性酸性(质子酸和质子酸和Lewis酸酸)条件下水解条件下水解OONMeNMeO 6N HClacetone, reflux 6-10h, 73%OONMeNMeO 6N HClacetone, reflux 6-10h, 73%应用应用HNOHEtOp-TsOH, PhHHOCH2CH2OH85%HNHEtOOO(1) LiAlH4, THF(2)aq NaOH(3) 1N HClHNOHEtHNOHEtOp-TsOH, PhHHOCH2CH2OH85%HNHEtOOO(1) LiAlH4, THF(2)aq NaOH(3) 1
24、N HClHNOHEtHNOHEtOp-TsOH, PhHHOCH2CH2OH85%HNHEtOOO(1) LiAlH4, THF(2)aq NaOH(3) 1N HClHNOHEtHNOHEtOp-TsOH, PhHHOCH2CH2OH85%HNHEtOOO(1) LiAlH4, THF(2)aq NaOH(3) 1N HClHNOHEtOHOTsOHbenzeneOHOOPCCOOO5%HClOOOHOTsOHbenzeneOHOOPCCOOO5%HClOOOHOTsOHbenzeneOHOOPCCOOO5%HClOOOHOTsOHbenzeneOHOOPCCOOO5%HClOOOHOTs
25、OHbenzeneOHOOPCCOOO5%HClOOCO2MeOp-TsOH, PhHHOCH2CH2OH86%CO2MeOOLiAlH467%CH2OHOOCH3COClCH2OCOCH3OOCH2OCOCH3OH+CO2MeOp-TsOH, PhHHOCH2CH2OH86%CO2MeOOLiAlH467%CH2OHOOCH3COClCH2OCOCH3OOCH2OCOCH3OH+CH2OCOCH3OCH3COClCH2OCOCH3OOH+CH3BrOH3COOH(CH2OH)2TsOHCH3BrOOMg, Et2OCH3BrMgOOCH3COCH3HClH3COOOMgBrc. 形成环状缩硫
26、醛酮形成环状缩硫醛酮R2C(SCH2)2-3保护：保护：与缩醛酮类似，可用与缩醛酮类似，可用Lewis酸或质子酸催化缩合酸或质子酸催化缩合 。OOSSOSHSH(1.1 eq)cat. TsOH, AcOH rt, 5h, 99%OOCOOMeSSHOHOCOOMeHSCH2CH2SH BF3OEt2-40oC, 6h, 92%转换转换OOSSOSHSH(1.1 eq)cat. TsOH, AcOH rt, 5h, 99%OOCOOMeSSHOHOCOOMeHSCH2CH2SH BF3OEt2-40oC, 6h, 92%特点：特点： 比比O,O-缩醛缩醛稳定，在酸性和碱性条件下都较稳定，稳定，
27、在酸性和碱性条件下都较稳定，且易形成。且易形成。缺缺 点点: 大大 多多 数数 硫硫 醇醇 和和 二二 硫硫 醇醇 具具 有有 难难 闻闻 的的 气气 味味; 水水 解解 反反 应应 常常 用用 到到 重重 金金 属属 盐盐, 有有 毒毒 性性 和污染和污染 环环 境境; 含含 硫硫 化化 合合 物物 对对 Pd 、 Pt 催催 化化 剂剂 具具 有有 毒毒 化化 作作 用用, 不利于不利于 催催 化化 还还 原原脱保护：脱保护：重金属盐如重金属盐如 Hg(II), Ag(I)，Lewis酸及氧化法酸及氧化法 OSSOOOSSOOOOOOHgO, HgCl2 (1:1)aq. acetone,
28、 70%RHOSRSHCeCl3 7H2O, NaI.MeCN/reflux 35h5 examples83%93%R= aryl, alkyl, alkenylOSSOOOSSOOOOOOHgO, HgCl2 (1:1)aq. acetone, 70%RHOSRSHCeCl3 7H2O, NaI.MeCN/reflux 35h5 examples83%93%R= aryl, alkyl, alkenyl+HSCH2CH2SHH+H2 , NiCORRSSRRCH2RRRaney Ni 可将羰基还原成亚甲基。可将羰基还原成亚甲基。d. 形成环状氧代硫缩醛酮形成环状氧代硫缩醛酮O,S-aceta
29、ls O,S-缩醛的稳定性介于缩醛的稳定性介于O,O-缩醛和缩醛和S,S-缩醛之间，在酸性缩醛之间，在酸性水溶液中，它比水溶液中，它比O,O-缩醛稳定的多；但比缩醛稳定的多；但比S,S-缩醛活泼的多，缩醛活泼的多，水解速度约为水解速度约为S,S-缩醛的缩醛的104倍。倍。 化合物分子中含有化合物分子中含有O,S-缩醛和缩醛和S,S-缩醛时，在缩醛时，在HgCl2-CaCO3作作用下，用下，O,S-缩醛被选择性的水解缩醛被选择性的水解SSOTBSOMeSSSOTBSHOHgCl2 (2 eq)CaCO3 (3 eq)water-MeCNrt, 2hSSOTBSOMeSSSOTBSHOHgCl2
30、(2 eq)CaCO3 (3 eq)water-MeCNrt, 2h 3.1.3 羧基羧基(COOH)的保护的保护羧基的保护可将其转化为羧基的保护可将其转化为酯类酯类衍生物，衍生物，常见的有转变为常见的有转变为甲酯，乙酯，叔丁酯，苯甲酯等。甲酯，乙酯，叔丁酯，苯甲酯等。 由由 酸酸 和和 醇醇 直直 接接 制制 备备(可逆可逆). 酰酰 氯氯 或或 酸酸 酐酐 与与 醇醇 的的 反反 应应. 羧羧 酸酸 盐盐 与与 卤卤 代代 烷烷 烃烃 之之 间间 的的 反反 应应. 羧羧 酸酸 与与 烯烯 烃烃 的的 反反 应应, 特特 别别 是是 叔叔 丁丁 酯酯 的的 制制 备备. 羧羧 酸酸 与与
31、重重 氮氮 烷烷 烃烃 的的 反反 应应.常用的常用的 酯酯 化化 方方 法法 ：1) 甲酯（甲酯（RCOOCH3）保护：保护：传统酯化法传统酯化法 、用、用TMSCl或或SOCl2 活化活化/MeOH等等HOOHONH2OHOHOHHOONH2OHOHOHOMeTMSCl (2 eq)MeOH, rt, 20h 76%NHOOHOOTBSOPhNHOOOTBSOPhOMeKHCO3 (2 eq)MeI (2 eq)DMF, rt, 42h 96%脱保护：脱保护：LiOH、NaOH/MeOH、 THF；Lewis酸酸AlBr3/硫醚硫醚等等OHHOMeOOHHOMeOSrt, 62h, 99%
32、AlBr3,NHOOHOOTBSOPhNHOOOTBSOPhOMeKHCO3 (2 eq)MeI (2 eq)DMF, rt, 42h 96%HOOHONH2OHOHOHHOONH2OHOHOHOMeTMSCl (2 eq)MeOH, rt, 20h 76%OHHOHO2) 叔丁酯（叔丁酯（RCOOt-Bu）保护：保护：异丁烯异丁烯/H+脱保护：脱保护：CF3CO2H (TFA) /CH2Cl2、HOAc/iPrOHBnOOCNH2COOHBnOOCNH2COO-t-Buisobutene, H2SO4dioxane, 82%NHNCOO-t-BuCOOMeNHNCOOMeCOOHHOAc-i
33、PrOH-H2O (4:4:1)1000C, 15h, 100%3) 苄酯（苄酯（RCOOBn）脱保护：脱保护：Pd-C/H2BnOOCNH2COOHBnOOCNH2COO-t-Buisobutene, H2SO4dioxane, 82%NHNCOO-t-BuCOOMeNHNCOOMeCOOHHOAc-iPrOH-H2O (4:4:1)1000C, 15h, 100%苄酯和叔丁酯保护广泛用于多肽的合成中：苄酯和叔丁酯保护广泛用于多肽的合成中：甘氨酰丙氨酸的合成甘氨酰丙氨酸的合成 NH2CH2COOH + C6H5CH2OCOClC6H5CH2OCONHCH2COOHNH2CHCOOH + Ph
34、CH2OHCH3NH2CHCO2CH2PhCH3C6H5CH2OCONHCH2CO NHCHCO2CH2PhCH3Pd, H2NH2CH2CO NHCHCO2HCH3TsOHOHDCCCHCl3 NH2CH2COOH + C6H5CH2OCOClC6H5CH2OCONHCH2COOHNH2CHCOOH + PhCH2OHCH3NH2CHCO2CH2PhCH3C6H5CH2OCONHCH2CO NHCHCO2CH2PhCH3Pd, H2NH2CH2CO NHCHCO2HCH3TsOHOHDCCCHCl3 NH2CH2COOH + C6H5CH2OCOClC6H5CH2OCONHCH2COOHNH
35、2CHCOOH + PhCH2OHCH3NH2CHCO2CH2PhCH3C6H5CH2OCONHCH2CO NHCHCO2CH2PhCH3Pd, H2NH2CH2CO NHCHCO2HCH3TsOHOHDCCCHCl3 NH2CH2COOH + C6H5CH2OCOClC6H5CH2OCONHCH2COOHNH2CHCOOH + PhCH2OHCH3NH2CHCO2CH2PhCH3C6H5CH2OCONHCH2CO NHCHCO2CH2PhCH3Pd, H2NH2CH2CO NHCHCO2HCH3TsOHOHDCCCHCl3 NH2CH2COOH + C6H5CH2OCOClC6H5CH2OC
36、ONHCH2COOHNH2CHCOOH + PhCH2OHCH3NH2CHCO2CH2PhCH3C6H5CH2OCONHCH2CO NHCHCO2CH2PhCH3Pd, H2NH2CH2CO NHCHCO2HCH3TsOHOHDCCCHCl3 NH2CH2COOH + C6H5CH2OCOClC6H5CH2OCONHCH2COOHNH2CHCOOH + PhCH2OHCH3NH2CHCO2CH2PhCH3C6H5CH2OCONHCH2CO NHCHCO2CH2PhCH3Pd, H2NH2CH2CO NHCHCO2HCH3TsOHOHDCCCHCl3 3.1.4 氨基氨基(NH2)的保护的保护1
37、. N-酰基型氨基保护基酰基型氨基保护基1) 单酰胺（单酰胺（RCO）保护：保护：酰卤或酸酐酰卤或酸酐/碱。碱。脱保护：脱保护：可在酸性和碱性条件下水解可在酸性和碱性条件下水解H2NCH2CH2CHOCH3CONHCH2CH2CHO(CH3CO)2OCOOHNH2HCOOH回流混酸H2OCOOHNHCHOCOOHNHCHOO2NCOOHNH2O2N酰基的稳定性顺序：酰基的稳定性顺序：苯甲酰基苯甲酰基 乙酰基乙酰基 甲酰基甲酰基H2NCH2CH2CHOCH3CONHCH2CH2CHO(CH3CO)2OCOOHNH2O2NHCOOH回流COOHNHCHO混酸COOHNHCHOO2NH2ONO2应用
38、应用2) 邻苯二甲酰基（邻苯二甲酰基（Phth）保护：保护：邻苯二甲酸酐邻苯二甲酸酐/碱碱脱保护：脱保护：可在酸性条件下水解或碱性肼解可在酸性条件下水解或碱性肼解RNH2OODMF,Et3NOON-RNH2NH2.H2OHClRNH2O 特点：特点： 对酸、碱性还原、催化氢化很稳定对酸、碱性还原、催化氢化很稳定 易被亲核试剂脱去保护基易被亲核试剂脱去保护基RNH2OODMF,Et3NOON-RNH2NH2.H2OHClRNH2ORNH2OODMF,Et3NOON-RNH2NH2.H2OHClRNH2O3) 叔丁氧羰基叔丁氧羰基 (Boc) 保护：保护： Boc2O /Base/DMAP、 Bo
39、cCl /Base脱保护：脱保护：TFA/CH2Cl2、HF/H2O NH2COOHCOOHHNOOBoc2O, NaOHH2O/t-BuOH20-40oC, 12h 78-87%Boc-O-N=C(CN)Ph, Et3NH2O-dioxane, 3h, rt, 80-83%SHNCOOHSNBocCOOHBoc2O, iPr2NEtMeCN, rt, 2 day 75% 特点：特点：对氢解、金属钠对氢解、金属钠/液氨、碱、肼解稳定液氨、碱、肼解稳定COOHHNOOBoc-O-N=C(CN)Ph, Et3NH2O-dioxane, 3h, rt, 80-83%SHNCOOHSNBocCOOHB
40、oc2O, iPr2NEtMeCN, rt, 2 day 75%OOOOOt-C4H9t-C4H9Boc2O4) 苄氧羰基苄氧羰基 (Cbz、Z) 保护：保护： CbzCl /Base脱保护脱保护：催催 化化 氢氢 解解 ； Lewis 酸酸 等等NHCOOHNCOOHCbz BnOCOCl 2M NaOH5-10oC, 1h 92%BrNHNAcOTBSOHCbzCOOMeCOOMeBrNHHNAcOTBSOHCOOMeCOOMeEt3SiH, PdCl2Et3N, rt, 30 min 100%NHCOOHNCOOHCbz BnOCOCl 2M NaOH5-10oC, 1h 92%BrNH
41、NAcOTBSOHCbzCOOMeCOOMeBrNHHNAcOTBSOHCOOMeCOOMeEt3SiH, PdCl2Et3N, rt, 30 min 100%Phth、Boc、 Cbz三三种取代基广泛用于多肽的合成。种取代基广泛用于多肽的合成。OC6H5CH2OCClCbzClONHORCOOHSOCl2ONHORCOClH2N CHCOOHRONHCHNOROCOOHRH+OH+NHCHNOROCOOHRHONH2CHNROHOOCRABA较B活泼先水解Boc在在多肽合成多肽合成中的应用中的应用ONHORCOOHSOCl2ONHORCOClH2N CHCOOHRONHORCOOHSOCl2
42、ONHORCOClH2N CHCOOHRONHCHNOROCOOHRH+OH+NHCHNOROCOOHRHONH2CHNROHOOCRABA较B活泼先水解ONHCHNOROCOOHRH+OH+NHCHNOROCOOHRHONH2CHNROHOOCRABA较B活泼先水解H2NCHNROCOOHR2. N-磺酰基衍生物磺酰基衍生物a. 吲哚、吡咯类氮原子吲哚、吡咯类氮原子 保护：保护：磺酰氯磺酰氯/ /强碱（强碱（n-BuLi、NaH）脱保护：脱保护：碱碱 水水 解解 NHMeONMeOSO2Ph1. n-BuLi, -78oC2. PhSO2Cl84%NONCOOHMeOPhO2SNHONCOO
43、HMeOK2CO3, MeOHH2O, reflux, 5h100%NHMeONMeOSO2Ph1. n-BuLi, -78oC2. PhSO2Cl84%NONCOOHMeOPhO2SNHONCOOHMeOK2CO3, MeOHH2O, reflux, 5h100%b. 脂肪族伯、仲胺脂肪族伯、仲胺特点：特点：保保 护护 容容 易易, 去去 保保 护护 难难 NHHOMOMOMOMNHOMOMOMOMTsTsCl, iPr2NEt, DCMrt, 5 days, 55%HOHNTsHOHNHNa-naphthaleneDME, -780C, 94%NHHOMOMOMOMNHOMOMOMOMTs
44、TsCl, iPr2NEt, DCMrt, 5 days, 55%HOHNTsHOHNHNa-naphthaleneDME, -780C, 94%4. 质子化质子化RCHCH2OHNH2KMnO4稀H2SO4RCHCOOHNH2此方法仅用于防止氨基的氧化。此方法仅用于防止氨基的氧化。3. N-烷基类保护基烷基类保护基保护：保护：苄卤苄卤/ /强碱（强碱（n-BuLi、NaH、K2CO3）、还原胺化）、还原胺化脱保护：脱保护：催催 化化 氢氢 解解 NH2CO2MeHNCO2MeOMeMeOCHOPhH, reflux, 8hNaBH4, MeOH, -200C 1h, 93%NH2CO2MeH
45、NCO2MeOMeMeOCHOPhH, reflux, 8hNaBH4, MeOH, -200C 1h, 93% 3.1.5 碳氢键碳氢键(C-H)的保护的保护1. 乙炔衍生物活泼氢乙炔衍生物活泼氢(CCH)的保护的保护保护：保护：三甲基氯硅烷（三甲基氯硅烷（TMSCl） 脱保护：脱保护：硝酸银硝酸银/质子性溶剂、质子性溶剂、TBAF C CMgBrBrMe3SiClC CSiMe3BrMgTHFC CSiMe3MgBrCO2H3OC CSiMe3COOHAgNO3/OHH3OC CHHOOC 特点：特点：该保护基对金属有机试剂、氧化剂稳定该保护基对金属有机试剂、氧化剂稳定C CMgBrBrM
46、e3SiClC CSiMe3BrMgTHFC CSiMe3MgBrCO2H3OC CSiMe3COOHAgNO3/OHH3OC CHHOOCC CMgBrBrMe3SiClC CSiMe3BrMgTHFC CSiMe3MgBrCO2H3OC CSiMe3COOHAgNO3/OHH3OC CHHOOCC CMgBrBrMe3SiClC CSiMe3BrMgTHFC CSiMe3MgBrCO2H3OC CSiMe3COOHAgNO3/OHH3OC CHHOOCC CMgBrBrMe3SiClC CSiMe3BrMgTHFC CSiMe3MgBrCO2H3OC CSiMe3COOHAgNO3/OHH
47、3OC CHHOOCC CMgBrBrMe3SiClC CSiMe3BrMgTHFC CSiMe3MgBrCO2H3OC CSiMe3COOHAgNO3/OHH3OC CHHOOC2. 芳烃中芳烃中C-H键的保护键的保护常用保护基：常用保护基：NO2、 SO3H C(CH3)3等等CH3浓H2SO4100 CCH3SO3HCl2FeClH2O, H150CooCH3SO3HClCH3硝基、磺酸基为强吸电子基，只有当环上有强供电子基时可用硝基、磺酸基为强吸电子基，只有当环上有强供电子基时可用CH3浓H2SO4100 CCH3SO3HCl2FeClH2O, H150CooCH3SO3HClCH3C
48、H3浓H2SO4100 CCH3SO3HCl2FeClH2O, H150CooCH3SO3HClCH3CH3浓H2SO4100 CCH3SO3HCl2FeClH2O, H150CooCH3SO3HClCH3CH3浓H2SO4100 CCH3SO3HCl2FeClH2O, H150CooCH3SO3HClCH3C(CH3)3HNO3H2SO4C(CH3)3NO2Br2FeC(CH3)3NO2BrFe + HClC(CH3)3NH2BrNaNO2+H2SO4H3PO2/H2OC(CH3)3BrC(CH3)3HNO3H2SO4C(CH3)3NO2Br2FeC(CH3)3NO2BrFe + HClC(
49、CH3)3NH2BrNaNO2+H2SO4H3PO2/H2OC(CH3)3BrC(CH3)3HNO3H2SO4C(CH3)3NO2Br2FeC(CH3)3NO2BrFe + HClC(CH3)3NH2BrC(CH3)3OH, H2SO4OHCl2C(CH3)3OHClCl蒸汽通过275350的活性白土oCOHClClFeC(CH3)3OH, H2SO4OHCl2C(CH3)3OHClCl蒸汽通过275350的活性白土oCOHClClFeC(CH3)3OH, H2SO4OHCl2C(CH3)3OHClCl蒸汽通过275350的活性白土oCOHClClFeC(CH3)3, H2SO4OHCl2C(
50、CH3)3OHClClFe 3.1.6 碳碳双键碳碳双键(C=C)的保护的保护保护：保护：形成环氧化物形成环氧化物脱保护：脱保护：Zn/NaI在醋酸溶液中在醋酸溶液中O1h,-10(2) Zn/NaI(NaOAc/AcOH)cis:trans=1:1O3-ClBzOOH(CHCl3)(1) O3/CH2Cl21.5h;-7860%54%O1h,-10(2) Zn/NaI(NaOAc/AcOH)cis:trans=1:1O3-ClBzOOH(CHCl3)(1) O3/CH2Cl21.5h;-7860%54%O1h,-10(2) Zn/NaI(NaOAc/AcOH)cis:trans=1:1O3-
