1、2022年4月17日8时27分1第二章第二章 生物药物的质量管理与控制生物药物的质量管理与控制2022年4月17日8时27分2第一节第一节 生物药物质量的评价生物药物质量的评价 一、生物药物质量检验的程序与方法一、生物药物质量检验的程序与方法 1、取样、取样 2、性状观测、性状观测 3、鉴别、鉴别 4、杂质检查、杂质检查 5、安全性检查、安全性检查 6、含量测定、含量测定 7、检验报告、检验报告2022年4月17日8时27分3取样（取样（sampling）：科学性、）：科学性、真实性与代表性真实性与代表性l一般药品的抽样方法：一般药品的抽样方法：l每批药品在每批药品在50件以下件以下(含含50
2、件件)抽样抽样2件，件，l50件以上每增加件以上每增加50件多抽件多抽1件，件，l不足不足50件以件以50件计；件计；l在每件包装中从上、中、下不同部位抽取在每件包装中从上、中、下不同部位抽取3个以上个以上小包装进行检查。小包装进行检查。l凡需进行药品外观性状检查时，检查样品的具体凡需进行药品外观性状检查时，检查样品的具体数量数量(支、瓶、片或粒等支、瓶、片或粒等)应符合应符合中华人民共和国中华人民共和国药典药典关于检验抽样数量的要求。关于检验抽样数量的要求。2022年4月17日8时27分4性状（性状（Description） 1. 外观：状态，颜色，形状等；外观：状态，颜色，形状等； 2、臭
3、、味：气味，味道；、臭、味：气味，味道； 3、稳定性：、稳定性： 4、溶解度等物理常数。、溶解度等物理常数。2022年4月17日8时27分5 例：例： 苯丙氨酸（苯丙氨酸（PhePhe）拼音名：拼音名：BenbinaBenbinaansuanansuan英文名：英文名：PhenylalaninePhenylalanine书页号：书页号：20002000年版二部年版二部-364-364 C9H11NO2 165.19 C9H11NO2 165.19 本品为本品为L-2-L-2-氨基氨基-3-3-苯丙酸。按干燥品计算，含苯丙酸。按干燥品计算，含C9H1NO2C9H1NO2不不得少于得少于98.59
4、8.5。 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。 本品在热水中易溶，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或本品在热水中易溶，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或氢氧化钠试液中易溶。氢氧化钠试液中易溶。 比旋度比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml1ml中约中约含含20mg20mg的溶液，依法测定的溶液，依法测定( (附录附录 E) E)，比旋度为，比旋度为33.033.0至至35.035.0。 返回2022年4月17日8时27分6鉴别（鉴别（Identification） 药物的鉴别是利用其
5、分子结构所表现的特药物的鉴别是利用其分子结构所表现的特殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药品的真伪。品的真伪。 专属性专属性 再现性再现性 灵敏度灵敏度2022年4月17日8时27分7 例：例： 苯丙氨酸苯丙氨酸 【鉴别】【鉴别】(1)(1)取本品约取本品约2mg2mg，加水，加水2ml2ml，加热使溶解，加茚三，加热使溶解，加茚三酮约酮约2mg2mg，加热，溶液显蓝紫色。，加热，溶液显蓝紫色。（2 2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱( (光谱集光谱集230230图图) )一致。一致。2022年4月17日8时27分8
6、杂质检查杂质检查 纯度要求即药物的杂质检查，亦纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查（称限度检查、纯度检查（Detection Detection of Impuritiesof Impurities）一般杂质：水、酸碱物等；一般杂质：水、酸碱物等；特殊杂质：副产物特殊杂质：副产物2022年4月17日8时27分9安全性检查安全性检查 毒性毒性 无菌无菌 热原热原 降压物等降压物等热原热原 取本品，加氯化钠注射液制成每取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含中含20mg的溶液，依法检查的溶液，依法检查(附附录录 D)，剂量按家兔体重，剂量按家兔体重每每1kg注射注射10ml，应符合规定，
7、应符合规定(供注射用供注射用)。2022年4月17日8时27分10【检查】酸度酸度 取本品0.20g，加水20ml溶解后，依法测定(附录 H)，pH值应为5.46.0。 溶液的透光度溶液的透光度 取本品0.50g，加水25ml溶解后，照分光光度法(附录 A)，在430nm的波长处测定透光率，不得低于98.0。 氯化物氯化物 取本品0.30g，依法检查(附录 A)，与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02)。 硫酸盐硫酸盐 取本品0.70g，依法检查(附录 B)，与标准硫酸钾溶液1.4ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02)。 铵盐铵盐 取本品0.10g，依法检查(附录
8、K)，与标准氯化铵溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更深(0.02)。 其他氨基酸其他氨基酸 取本品，精密称定，加水制成每1ml中含6mg的溶液，照薄层色谱法(附录 B)试验，吸取上述溶液5l，点于硅胶G薄层板上，以正丁醇-水-冰醋酸(5:2:1)为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮的丙酮溶液(150)，在90干燥10分钟，立即检视，应只显一个紫色斑点。 干燥失重干燥失重 取本品，在105干燥3小时，减失重量不得过0.2(附录 L)。 炽灼残渣炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查(附录 N)，遗留残渣不得过0.1。 铁盐 取本品1.0g，依法检查(附录 G)，与标准铁溶液1.0ml制成的对照液比
9、较，不得更深(0.001)。 重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录 H 第二法)，含重金属不得过百万分之十。 砷盐砷盐 取本品2.0g，加水23ml溶解后，加盐酸5ml，依法检查(附录 J 第一法)，应符合规定(0.0001)。2022年4月17日8时27分11含量测定（含量测定（AssayAssay） 药物在通过鉴别无药物在通过鉴别无误、检查合格的基础上，误、检查合格的基础上，进行有效成分含量测定。进行有效成分含量测定。 【含量测定含量测定】取本品约取本品约0.13g，精密称定，加无水甲酸，精密称定，加无水甲酸3ml溶解后，加冰醋溶解后，加冰醋酸酸50ml，照电位滴定法，照
10、电位滴定法(附录附录 A)，用高氯酸滴定液，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于相当于16.52mg的的C9H11NO2。2022年4月17日8时27分12 供试品名称、批号、数量、来源（送检或供试品名称、批号、数量、来源（送检或抽检单位）、取样方法、包装情况、外观抽检单位）、取样方法、包装情况、外观性状、检验目的、检验依据、收到日期、性状、检验目的、检验依据、收到日期、报告日期等逐一写清楚。在检验过程中应报告日期等逐一写清楚。在检验过程中应将观察到的现象、将观察到
11、的现象、 操作步骤、检验数据、操作步骤、检验数据、结果、结论、处理意见等完整书写，不得结果、结论、处理意见等完整书写，不得涂改。涂改。2022年4月17日8时27分13涂改方式：划一条细线，在右上角写涂改方式：划一条细线，在右上角写正确数字，并盖章签名。正确数字，并盖章签名。例例 9.6543 -8.1270 1.5272张某某张某某例例0.10310.1032例例消耗消耗22.31ml张某某张某某22.05ml张某某张某某1.52732022年4月17日8时27分14检验记录检验记录(省略上半页：苯甲酸省略上半页：苯甲酸)检查检查溶液颜色溶液颜色 = 0.02440A17.5698 16.5
12、574 1.0124%.%.0301000124156931701241557216 符合规定符合规定炽灼残渣炽灼残渣 6# 16.5572g + 样样1.0124g 700放置放置4517.5693g符合规定符合规定鉴别鉴别 样样0.2g + 1滴滴NaoH T.S.黑色黑色符合规定符合规定性状性状 白色粉末白色粉末符合规定符合规定2022年4月17日8时27分15检验报告书检验报告书(省略上半页省略上半页)例例溶液颜色溶液颜色 0.07 =0.02 符合规定符合规定440A440A负责人负责人 李力李力 复核人复核人 罗红罗红 检验人检验人 张谦张谦结论结论 本品经检验符合（中国药典本品经
13、检验符合（中国药典2000年版）规定年版）规定含量含量 99.0 99.8% 符合规定符合规定炽灼残渣炽灼残渣 0.1% 0.03% 符合规定符合规定检查检查鉴别鉴别 应生成黑色应生成黑色 生成黑色生成黑色 符合规定符合规定性状性状 应白色粉末应白色粉末 白色粉末白色粉末 符合规定符合规定检验项目检验项目 检验标准检验标准 检验结果检验结果 检验结论检验结论2022年4月17日8时27分16二、药物的二、药物的ADME药物的体内过程，又称为药物代谢（药物的体内过程，又称为药物代谢（drug metabolism），），是药理学的重要组成部分。是药理学的重要组成部分。指机体对外源化学物的吸收指机
14、体对外源化学物的吸收（absorption）、分布）、分布(distribution)、代谢、代谢(metabolism)及排泄及排泄(excretion)过程。过程。 研究内容主要是机体对药物的作用，包括药物的吸收研究内容主要是机体对药物的作用，包括药物的吸收（absorption）、分布（）、分布（distribution）、代谢）、代谢（metabolism）和排泄（）和排泄（excretion）。）。2022年4月17日8时27分171、A：absorption,吸收吸收:药物从给药部位进药物从给药部位进入血液的过程叫吸收。入血液的过程叫吸收。 2、D：distribution，分布，
15、分布:药物由血液运送药物由血液运送到机体各组织的过程到机体各组织的过程 3、M：metabolism，代谢，代谢:药物经过生物体药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物代谢产物 4、E：excretion，排除，排除:药物由体内排出体药物由体内排出体外的过程外的过程 药品标准药品标准（drug standarddrug standard）：）：是国家对是国家对药品质量规格及检验方法所作的药品质量规格及检验方法所作的，是，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的遵循的。第二节第二节 药物质量标准
16、药物质量标准药品标准药品标准 2001年以前：药品标准国家药品标准地方标准2001年以后：药品标准国家药品标准中国药典注册标准部颁标准局颁标准中国药典注册标准部颁标准局颁标准中国药典中国药典 v1995分设13 个专业组，即：中医专业组、中药材、中成药专业组、西医专业组、药理专业组、化学药专业一、二、三组、抗生素专业组、生化药品、生物制品专业组、放射性药品专业组、药品名词专业组。一部收载中药材、植物油脂中药成方及单味制剂,二部收载化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。中国药典 1990 年版英文版v2000二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，现代分析技术
17、在这版药典中得到进一步扩大应用。v2005增设了民族药、微生物、药品包装材料与辅料专业委员会；原生物制品专业委员会扩增为血液制品 、病毒制品 、细菌制品 、体细胞治疗与基因治疗 、重组制品专业委员会和体外诊断用生物试剂专业委员会。药典一部采用原子吸收和电感耦合等离子体质谱法增加了有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了有害元素的限度；本版药典坚持注重环保的一贯性原则，在品种中对苯等有害溶剂，尽可能采用其他溶剂替代.为加强国际合作与交流，本届委员会期间，与美国药典委员会联合举办了首届中美药典论坛。 v2010： Chinese Pharmacopiea，缩写为，缩写为Ch.P（2010）中
18、国药典中国药典2010 中国药典中国药典收载范围收载范围品种数目品种数目新增新增修订修订一部药典一部药典药材及饮片、植物油脂和提药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单味制剂取物、成方和单味制剂21651019634二部药典二部药典化学药品、抗生素、生化药化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品及药用辅料品、放射性药品及药用辅料22713301500三部药典三部药典生物制品生物制品1313794456713862228 内容：内容： 凡例凡例 正文正文 附录附录 2022年4月17日8时27分23阿司匹林的质量标准阿司匹林的质量标准 阿司匹林阿司匹林 AsipilinAsipilin Aspiri
19、nAspirin C9H8O4 180.16C9H8O4 180.162022年4月17日8时27分24 2022年4月17日8时27分25（二）美国药典（USP-NF）The United States Pharmacopoeia， The National Formulary （三）英国药典（BP） （四）日本药局方及解说书（JP） （五）国际药典 The International Pharmacopoeia2022年4月17日8时27分26第三节第三节 生物药物的科学管理生物药物的科学管理 一、药品管理法：一、药品管理法： 二、规范：二、规范：GMP GLP GCP GSP2022年4
20、月17日8时27分27药品生产管理规范药品生产管理规范 Good Manufacturing Practice,GMPGood Manufacturing Practice,GMP 对药品各方面，如人员、厂房、设备、对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照必须按照GMPGMP的规定组织生产，严格把关。的规定组织生产，严格把关。2022年4月17日8时27分282022年4月1
21、7日8时27分29药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice, GCP)(Good Clinical Practice, GCP) 是临床试验全过程的标准规范。制定是临床试验全过程的标准规范。制定GCPGCP的的目的在于保证临床试验全过程的规范化、目的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试者的权益并保证结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其安全。我国其安全。我国19861986年起开始了解国际上的年起开始了解国际上的GCPGCP信息，信息，19991999年年9 9月月1 1日正式颁布并实施日正式颁布并实施药品临床试验管理规范药品临床
22、试验管理规范。2022年4月17日8时27分30药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范， （Good Laboratory Practice GLPGood Laboratory Practice GLP） 是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程即规程即SOPSOP，对实验方案、实验
23、动物、资料档案都，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。有明确的规定。2022年4月17日8时27分31药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范， (Good Supply Practice,GSP) (Good Supply Practice,GSP) 是控制药品流通环节有可能发生质量问题的是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的理程序，现行的GSPGSP是是20002000年年4 4月由国家药月由国家药监局发布，监局发布，20002000年年7 7月月1 1日起实施，是国家日起实施，是国家药监局发布
24、的一部在推行上具有强制性的药监局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的GSPGSP。2022年4月17日8时27分322022年4月17日8时27分33中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规范， (Good Agriculturing Practice,GAP)(Good Agriculturing Practice,GAP) 是中药种植（养殖）的标准化，应遵循是中药种植（养殖）的标准化，应遵循GAPGAP原原则，则，GAPGAP是是19981998年由欧盟最先提出的，是对药材种年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制
25、标准和程序规范，主要解决植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，原料的集中、质量的均一和稳定性，GAPGAP只是一个只是一个大原则，具体每味药材需有各自的大原则，具体每味药材需有各自的SOPSOP（操作规（操作规程），满足符合程），满足符合GAPGAP标准的药材的种植是中药生产标准的药材的种植是中药生产的第一车间。的第一车间。2022年4月17日8时27分34中药提取生产质量管理规范中药提取生产质量管理规范，(Good Extraction Practice,GEP)(Good Extraction Practice,GEP) GEPGEP过程涉及提取、浓缩、
26、层析、结晶、过滤、过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作，制定严格的干燥等单元操作，制定严格的GEPGEP规则，对中药最规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。在要。在GEPGEP规则中，既要体现中药整体和平衡的特规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作都要有明确的数字化的质量标准，元操作都要有明确的数字化的质量标准，GEPGEP是中是中药生产的第二车间的标准。药生产的第二车间的标准。 2022年4月17日8时27分35第六节第六节 新
27、药研究和开发的主要过程新药研究和开发的主要过程 一、主要过程：一、主要过程： 确定研究计划确定研究计划 准备化合物准备化合物 药理筛选药理筛选 化学试验化学试验 临床前临床前 临床临床 注册注册 售后售后2022年4月17日8时27分362022年4月17日8时27分37发现发现 I 期期 I I 期期 III 期期 IV 期期政府审批政府审批 临床前临床前研究研究临床实验临床实验 平均约平均约 1515年年2022年4月17日8时27分38 临床试验临床试验 可分为三期，可分为三期， 一期是在健康志愿者上试用，一期是在健康志愿者上试用， 二期是在少数患者上试用，二期是在少数患者上试用， 三期
28、在大量患者上试用。三期在大量患者上试用。2022年4月17日8时27分39申报资料项目 综述资料 ：1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及 最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。2022年4月17日8时27分40药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、药材来源及鉴定依据。 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。 2022年4月17日8时27分4
29、1 12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。 13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准 物质及有关资料。 16、样品检验报告书。 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。2022年4月17日8时27分42药理毒理研究资料 19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。 2022年4月17日8时2
30、7分43 24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 25、致突变试验资料及文献资料。 26、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、致癌试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。2022年4月17日8时27分44临床试验资料 29、临床试验资料综述。 30、临床试验计划与方案。 31、临床研究者手册。 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 33、临床试验报告。 2022年4月17日8时27分45二、原料药研究 1、化学结构; 2、理化性质：性状 理化常数：溶解性 晶形 油水分配系数 解离值 异构体 2022年4月17日8时27分46 3、新药鉴别 4、纯度 5、稳定性：物理稳定性 化学稳定性 微生物稳定性 2022年4月17日8时27分47三、基因工程药物的开发研制及申报程序 工程细胞的构建与实验室研究阶段 中试与质量检定阶段 临床 试生产与正式生产2022年4月17日8时27分48本章总结 掌握生物药物质量检验基本程序掌握生物药物质量检验基本程序 掌握药品质量标准定义及内容掌握药品质量标准定义及内容 熟悉中国药典使用方法熟悉中国药典使用方法 了解新药研究基本程序了解新药研究基本程序 熟悉生物药物科学管理规范熟悉生物药物科学管理规范
