1、传统传统5-FU5-FU的缺点的缺点n传统传统5-FU5-FU的缺点：的缺点：q 肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性q 半衰期短（t1/2:8-12分钟）l需要持续静脉输注（LV5FU2）l需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸）q 不能口服给药l需要住院，难以开展基于家庭的治疗l费用贵，患者不方便，生活质量降低5-FU5-FU的衍生物及其的衍生物及其发展发展n 多年来，围绕如何提高5-FU的疗效并降低毒性，其研发思路主要围绕2条主线发展；n 不断改善结构以期待达到同样的目的n 添加生物调节剂提高疗效，降低不良反应为主；5-FUDIF类非DIF类2UFT（优福定）S-1（爱斯万）Tegafur（替
2、加氟）氟铁龙卡培他滨DIF = DIF = 含含DPD DPD 酶抑制酶抑制剂的口服氟尿嘧啶剂的口服氟尿嘧啶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶(Dihydropyrimidine (Dihydropyrimidine Dehydrogenase, DPDDehydrogenase, DPD)胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase)(Thymidine phosphorylase)尿嘧啶核苷磷酸化酶尿嘧啶核苷磷酸化酶(Uridine phosphorylase(Uridine phosphorylase)半衰期非常短半衰期非常短: 10-15 min: 10-15 m
3、in神经毒性神经毒性心脏毒性心脏毒性手足综合征手足综合征骨髓抑制骨髓抑制胃肠道毒性胃肠道毒性80-90%80-90%无活性代谢物无活性代谢物氟氟- - - -丙氨酸丙氨酸(Fluoro-(Fluoro- alanine)alanine)10%10%活性代谢物活性代谢物三磷酸氟尿啶（三磷酸氟尿啶（FUTPFUTP）单磷酸脱氧氟尿嘧啶（单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FdUMPFdUMP）三磷酸脱氧氟尿啶三磷酸脱氧氟尿啶(FdUTP)(FdUTP)5-FU5-FU的作用机制的作用机制卡培他滨作用机制：卡培他滨作用机制：小肠小肠肝脏肝脏卡培他滨卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-F
4、U肿瘤肿瘤卡培他滨卡培他滨CyD5-DFCR = 5脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶羧酸酯酶CE（胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶) )TPTP酶酶5-FU比值比值肿瘤灶肿瘤灶:邻近组织邻近组织健康组织健康组织:血浆血浆肿瘤灶肿瘤灶:血浆血浆卡培他滨卡培他滨 5FU各组织中平均各组织中平均5 5FUFU浓度比值浓度比值卡培他滨与静脉注射卡培他滨与静脉注射5 5FUFU比较比较22201816141210864201Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45
5、:29172Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:132584 84 位肺癌病人体内正常细胞与肺癌细胞之位肺癌病人体内正常细胞与肺癌细胞之TS and DPD TS and DPD 活性表达活性表达pmol/mgMedianMeanCancer Specimens肿瘤组织肿瘤组织0.0510.061NonCancer Specimens正常组织正常组织0.0310.039TSTS酶酶 活性活性pmol/ (mg /min)MedianMeanCancer Specimens肿瘤组织肿瘤组织341.4398.4NonCancer Spec
6、imens正常组织正常组织97.9107.3DPDDPD酶酶 活性活性在同一个体内，在同一个体内，TSTS酶和酶和DPDDPD酶在肿瘤组织中的表达均显著高于酶在肿瘤组织中的表达均显著高于在正常组织中的表达在正常组织中的表达 (p0.0001) (p0.0001)Lung cancer (2005) 49; 4754胰腺癌病人组织胰腺癌病人组织 DPD DPD 活性检测活性检测n12 pancreatic cancer patientsnPancreatic tumors and normal pancreatic tissues surrounding the tumorsDPD activi
7、tyDPD activity Mean Mean ( (nmolnmol/mg /mg protienprotien/hr)/hr)Pancreatic tumor tissue Pancreatic tumor tissue 胰腺癌组织胰腺癌组织6.59 6.59 5.36 5.36Normal tissue Normal tissue 正常胰腺组织正常胰腺组织2.69 2.69 1.88 1.88Cancer Investigation 2000;18(6):516-20 卡培他滨未能解决卡培他滨未能解决5-FU5-FU代谢问题代谢问题小肠小肠肝脏肝脏卡培他滨卡培他滨5-DFCR5-DFU
8、RCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤卡培他滨卡培他滨CyD5-DFCR = 5脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶羧酸酯酶CE（胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶) )TPTP酶酶神经毒性神经毒性心脏毒性心脏毒性手足综合征手足综合征80-90%80-90%无活性代谢物无活性代谢物氟氟- - - -丙氨酸丙氨酸（二氢嘧啶脱氢酶（二氢嘧啶脱氢酶) )DPDDPD酶酶卡培他滨不适合卡培他滨不适合低低TPTP酶表达酶表达或是或是高高DPDDPD酶酶表达的患者表达的患者肝脏细胞色素肝脏细胞色素 P-450P-450肿瘤
9、肿瘤肝脏肝脏 DPD DPD肠胃道肠胃道OPRTOPRT骨髓骨髓神经毒性神经毒性心脏毒性心脏毒性手足综合症手足综合症DPD DPD 抑制抑制 ( (UracilCDHPUracilCDHP）磷酸磷酸化化抑制抑制停药休息停药休息（4 wks on 2 wks off4 wks on 2 wks off）1 12 23 3抗肿瘤抗肿瘤效应效应肠胃道肠胃道毒性毒性12骨髓抑制骨髓抑制3降解降解磷酸化磷酸化TSFdUMPTSFdUMPF-RNAF-RNAFUMPF-AlaFUMP5-FUFUMPSchoffski P. Anti-Cancer Drugs 2004; 15: 85-106.爱斯万爱斯万
10、吉美嘧啶吉美嘧啶GimeracilGimeracil奥替拉西钾奥替拉西钾OteracilOteracil 替加氟替加氟TegafurTegafur爱斯万的作用机制爱斯万的作用机制: :- -提升疗效、降低胃肠道毒性及手足综合症提升疗效、降低胃肠道毒性及手足综合症爱斯万是模拟持续静脉滴注爱斯万是模拟持续静脉滴注5-FU5-FU最好的口服氟尿嘧啶类药物最好的口服氟尿嘧啶类药物进展性胃癌的化学治疗进展性胃癌的化学治疗 中位生存期中位生存期XP（ML17032）EOX (Real 2) S-1 (GC0301) S-1/CDDP (SPIRITS) S-1/CDDP(SC-101) S-1/CPT-1
11、1 (GC0301) S-1/Docetaxel (START)爱斯万爱斯万VSVS卡培他滨卡培他滨- -晚期胃癌晚期胃癌期期研究生存交叉对比研究生存交叉对比ECX (Real 2) S-1 (STAR) S-1 (SPIRITS) S-1 (JCOG 9912)爱爱斯万斯万单药和卡培他滨联合方案生存相似！单药和卡培他滨联合方案生存相似！爱斯万联合方案全面超越卡培他滨联合方案！爱斯万联合方案全面超越卡培他滨联合方案！爱斯万联合方案生存全面突破爱斯万联合方案生存全面突破1 1年！年！S-1 80 mg/m2DIFXeloda 2500 mg/m2Non-DIF进入体内的药进入体内的药量量多多进入
12、体内的药进入体内的药量量少少UFT 300 mg/m2DIF进入体内的药进入体内的药量量中中尿嘧啶尿嘧啶吉美嘧啶吉美嘧啶DIFDIF与与Non-DIFNon-DIF药物的对比药物的对比- -手足综合症可能的发生机制手足综合症可能的发生机制5-FU5-FU5-FUFBALFBALFBAL5-FU5-FU5-FU手足综合症临床分级手足综合症临床分级分级分级临床表现临床表现功能影响功能影响1 1级级手掌足跟麻木、瘙痒、手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性红斑和肿胀无痛性红斑和肿胀感觉不适，感觉不适，不会影响正常活动不会影响正常活动2 2级级手掌足跟疼痛性红斑和肿胀手掌足跟疼痛性红斑和肿胀感觉不适，感觉不适，影
13、响日常生活影响日常生活3 3级级湿性脱屑、溃疡、水疱湿性脱屑、溃疡、水疱和重度疼痛，和重度疼痛，严重不适，严重不适，不能工作或日常生活不能工作或日常生活Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.卡培他滨发生手足综合症时的减量方案卡培他滨发生手足综合症时的减量方案NCINCI分级分级本次疗程本次疗程下一疗程下一疗程剂量调整剂量调整（按初始剂量按初始剂量% %）1 1级级100%100%100%100%2 2级级第一次出现第一次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时100%100%
14、第二次出现第二次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时75%75%第三次出现第三次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时50%50%第四次出现第四次出现永久停止治疗永久停止治疗3 3级级第一次出现第一次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时75%75%第二次出现第二次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时50%50%第三次出现第三次出现永久停止治疗永久停止治疗Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;
15、12: 131-141.由于从机制考虑，发生手足综合症的患者其由于从机制考虑，发生手足综合症的患者其DPDDPD酶的表达水平必酶的表达水平必定偏高，对这部分患者无论从疗效还是副反应的发生考虑都应定偏高，对这部分患者无论从疗效还是副反应的发生考虑都应该首选该首选DIFDIF类药物类药物仅有仅有6767的剂量调整患者的剂量调整患者可恢复到可恢复到0-10-1级手足综合症级手足综合症Cassidy,et al.Ann Oncol.2002 ;13 :566-575.需要卡培他滨调整剂量的需要卡培他滨调整剂量的2-32-3级的手足综合症患者级的手足综合症患者爱斯万爱斯万vsvs卡培他滨卡培他滨- -老
16、年晚期胃癌一线治疗的老年晚期胃癌一线治疗的期研究期研究 ：卡培他滨卡培他滨爱斯万爱斯万疗效持续时间疗效持续时间6.3m6.3m8.5m8.5mHazard ratio capecitabine/S-1: 1.316爱斯万爱斯万vsvs卡培他滨：卡培他滨：疗效持续时间对比疗效持续时间对比爱斯万比卡培他滨有更长的疗效持续时间，爱斯万比卡培他滨有更长的疗效持续时间，爱斯万的疗效更好爱斯万的疗效更好17卡培他滨卡培他滨爱斯万爱斯万剂量降低36.4%11.4%11.4%延迟给药31.8%13.3%13.3%爱斯万爱斯万vsvs卡培他滨：卡培他滨：导致剂量降低和延迟给药对比导致剂量降低和延迟给药对比爱斯万
17、爱斯万vsvs卡培他滨：卡培他滨：药物剂量强度随药物剂量强度随给药周期对比给药周期对比爱斯万爱斯万vsvs卡培他滨卡培他滨- -老年晚期胃癌一线治疗的老年晚期胃癌一线治疗的期研究期研究 ：对比卡培他滨：对比卡培他滨：爱斯万的药物剂量强度随治疗周期延长未见明显改变爱斯万的药物剂量强度随治疗周期延长未见明显改变爱斯万引起的降低剂量和延迟给药更少爱斯万引起的降低剂量和延迟给药更少爱斯万的安全性优于卡培他滨爱斯万的安全性优于卡培他滨口服氟尿嘧啶类的发展口服氟尿嘧啶类的发展185-FU19681968第第一一代代第第二二代代19731973替替加氟加氟800-1200 mg/day800-1200 mg
18、/day19871987氟氟铁龙铁龙800-1200 mg/day800-1200 mg/day19841984优优福定福定 300-600 mg/day300-600 mg/day19991999爱爱斯万斯万80-120 mg/day80-120 mg/day19981998卡培他滨卡培他滨1657 mg/m1657 mg/m2 2/day/dayOHCIOHNHNOONHNKO2CDIF氟尿嘧啶口服制剂的比较氟尿嘧啶口服制剂的比较Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85106药品组成物潜力优势(与iv 5-FU比较)前体药脢抑制剂替
19、加氟 FTYes 5-FU 前体药No 容易吸收 循环 t1/2 512 小时卡陪他滨CapecitabineYes 5-FU 前体药No 容易吸收 肿瘤转换 (TP)S-1 FT+CDHP+OXOYes 5-FU 前体药YesDPD 抑制:CDHPOPRT 抑制:OXO 容易吸收 5-FU t1/2抗肿瘤敏感性 (DPD)消化道毒性 (OXO)优福定UFT：FT+UracilYes 5-FU 前体药YesDPD抑制:Uracil 容易吸收 5-FU t1/2 S-1LV FT+CDHP+OXO+LVYes 5-FU 前体药YesDPD 抑制:CDHPOPRT 抑制:OXOTS 抑制: LV 容易吸收 5-FU t1/2抗肿瘤敏感性(DPD&TS)消化道毒性 (OXO)只有前体药前体药+脢抑制剂氟尿嘧啶类药物的发展方向：氟尿嘧啶类药物的发展方向：前体药前体药+ +酶抑制剂的组合最有前景酶抑制剂的组合最有前景
