1、Lecture 2 抗胆碱脂酶药抗胆碱脂酶药 Anticholinesterase Agents 南京医科大学NAJING MEDICAL UNIVERSITY第二篇第二篇 刘 磊 药 理 学 系 CHAPTER 6 (2)拟胆碱药拟胆碱药直接作用直接作用（胆碱受体激动药胆碱受体激动药）间接作用间接作用（抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药）M、N受体激动药受体激动药/完全拟似药完全拟似药 （乙酰胆碱乙酰胆碱）M受体激动药受体激动药 （毛果芸香碱毛果芸香碱）N受体激动药受体激动药 （烟碱烟碱）易逆性易逆性 （新斯的明新斯的明）难逆性难逆性 （有机磷酸酯有机磷酸酯）抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢Ac
2、h水解，从而间接间接发挥拟胆碱M、N样作用。根据对胆碱酯酶的抑制特性，抗胆碱酯酶药可分为：易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药（如新斯的明）难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷酸酯类） 某些抗胆碱酯酶药的脂溶性高，通过血脑屏障，不但有外周的拟胆碱作用，也有中枢性胆碱能神经兴奋作用。一 概 述二 关于胆碱酯酶 胆碱酯酶胆碱酯酶(ChE)可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。 前者也称为乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。活性高，1个酶分子 1分钟水解6
3、105 分子Ach。 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。AchE水解水解Ach的过程的过程AchE分子表面有两个能与Ach结合的活性部位阴离子部位阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基酯解部位酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。Ach-AchE复合物复合物Ach的的酯键酯键断裂断裂,生成胆碱乙酰化胆碱酯酶生成胆碱乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复 和和Ach一样一样,能和能和AchE结合结合,但结
4、合牢固但结合牢固, 水解慢，使酶暂时失去活性，水解慢，使酶暂时失去活性， 胆碱能神经末梢释放的胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积大量堆积间接拟胆碱作用间接拟胆碱作用 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药三三 抗胆碱酯酶药物抗胆碱酯酶药物易逆性易逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明（neostigmine）为人工合成品，季胺类，脂溶性小。 【体内过程体内过程】 不通过不通过BBB，中枢作用不明显，中枢作用不明显 难以透过角膜，对眼的作用较弱难以透过角膜，对眼的作用较弱给药途径：口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510m
5、in起作用，维持24h。脂溶性小脂溶性小在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排药理作用药理作用 选择性高选择性高：对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。 产生产生M样和样和N样作用样作用 对骨骼肌兴奋作用最强对骨骼肌兴奋作用最强 其原因是：抑制其原因是：抑制ChE 直接激动骨骼肌直接激动骨骼肌NM 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach临床应用临床应用(1)重症肌无力重症肌无力 特点特点:是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性 疾病，病人体内有抗Ach受体的抗体，使终板膜Ach受体 的数目减少70%-90。
6、 主要症状主要症状:是骨骼肌出现进行性肌无力,表现为眼睑下 垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难,严重者可致呼吸困难。 drugdrug：兴奋骨骼肌.(2)对抗对抗非除极化型肌松药非除极化型肌松药作用作用 ( (肌松药过量中毒) ) 如筒箭毒碱筒箭毒碱过量时的解毒。但禁用于去极化型骨骼肌 松弛药，如琥珀胆碱过量的解毒临床应用临床应用(3)术后腹胀气、尿潴留术后腹胀气、尿潴留 兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。(4)阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 减慢心室频率。(5)青光眼青光眼 M样作用不良反应不良反应 过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象胆碱能危象”等,
7、其中M样作用可用阿托品对抗【禁忌症禁忌症】 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。毒扁豆碱毒扁豆碱（ physostigmine）又名依色林（eserine）原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。水溶液不稳定。叔胺类，易通过粘膜，能通过能通过BBBBBB。有中。有中枢作用枢作用药理作用药理作用：1.与与新新相似，但较强，但相似，但较强，但无直接兴奋无直接兴奋M M、N N受体作用受体作用2.2.主要为局部治疗青光眼。主要为局部治疗青光眼。依酚氯铵依酚氯铵 edrophone： 作用较弱、快而短暂，仅维持数分钟。可用于非去极化型肌松药中毒时的解救
8、及重症肌无力的诊断。同类药同类药吡斯的明吡斯的明（pyriostigmine）：作用稍弱而过量中毒较少，但N样作用较明显。主要用于重症肌无力加兰他敏加兰他敏 galantamine ：抗胆碱酯酶作用较弱, 能透过血脑屏障，故也有中枢作用安贝氯铵 ambenone：兼具抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用。用于重症肌无力 常用抗常用抗AChE药用途的比较药用途的比较青光眼青光眼毒扁豆碱毒扁豆碱地美溴铵地美溴铵新斯的明新斯的明吡斯的明吡斯的明 重症肌重症肌无力无力腹气胀腹气胀 尿潴留尿潴留 +其他其他24h高峰，高峰， 维持维持9天，天，无晶体青光眼。无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中
9、毒非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒药药 名名青光眼青光眼重症肌重症肌无力无力腹气胀腹气胀尿潴留尿潴留其其 它它依酚氯铵依酚氯铵安贝氯铵安贝氯铵加兰他敏加兰他敏他克林他克林诊断或诊断或鉴别诊断鉴别诊断起效快起效快,维持短，维持短，Iv2mg,30-45秒秒症症状不改善再状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准缩，可诊断；应准备阿托品防中毒备阿托品防中毒不能耐受新斯的明不能耐受新斯的明和吡斯的明患者和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松或非除极化型肌松药中毒药中毒中枢浓度高，阿尔中枢浓度高，阿尔茨海默病茨海默病难逆性抗胆碱酯酶药
10、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类可与可与AchE 牢固结合牢固结合而产生而产生毒性毒性作用。作用。主要为农业或环境杀虫剂：主要为农业或环境杀虫剂： 敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等少数用于战争少数用于战争沙林（沙林（sarin）塔崩（）塔崩（tabun）梭曼（）梭曼（ soman）（1）剧毒类（）剧毒类（LD50为为110mg/kg）：）：内吸磷，对硫磷内吸磷，对硫磷（2）强毒类（）强毒类（LD50为为10100mg/kg）：）：敌敌畏敌敌畏（3）低毒类（）低毒类（LD50为为1001000mg/kg）：）：敌百虫、乐果、马拉硫磷敌百虫、乐果、马拉硫磷
11、（4）超毒类（）超毒类（LD50为为1mg/kg）：）：沙林、塔崩等化学战争毒气沙林、塔崩等化学战争毒气中毒途径和体内过程中毒途径和体内过程胃肠道：误食、自杀、毒杀胃肠道：误食、自杀、毒杀 呼吸道、皮肤、粘膜、眼呼吸道、皮肤、粘膜、眼吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。农药厂农药厂【中毒机制中毒机制】与与AchE 结合更牢固结合更牢固:结果使结果使AchE 失去水解失去水解Ach的能力，的能力，导致导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。大量堆积，引起一系列中毒症状。磷酰化磷酰化AchE 随时间的推移随时间的推移自身脱烷氧基自身脱烷氧基“
12、老化老化”:更稳定的更稳定的单烷氧基磷酰化单烷氧基磷酰化AchE 胆碱酯酶复活药也不能恢复其活性胆碱酯酶复活药也不能恢复其活性【中毒表现中毒表现】1、急性中毒、急性中毒 轻：以轻：以M症状为主症状为主根据中毒症状分根据中毒症状分 中：中：M、N症状症状 重：除重：除M、N症状，症状，CNS症状症状2.慢性中毒慢性中毒(1) 胆碱能神经突触胆碱能神经突触 M-R ：呼吸道吸入呼吸道吸入, ,眼睛、皮肤接触到气、雾眼睛、皮肤接触到气、雾 胃肠道摄入皮肤接触胃肠道摄入皮肤接触(2)胆碱能神经肌肉接头胆碱能神经肌肉接头 N NM M受体受体兴奋表现肌肉震颤兴奋表现肌肉震颤- - 肌无力肌无力(3)(3
13、)中枢症状中枢症状 先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐） 后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭致死后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭致死急性中毒的解救原则急性中毒的解救原则(1)迅速切断毒源迅速切断毒源 皮肤：用清水、肥皂水清洗，洗头，冲眼 消化道： 洗胃、导泻（MgSO4）(2)解毒药物解毒药物 1 1）阿托品）阿托品 特异性、高效能药物，迅速对抗M症状 须须及早、足量、反复及早、足量、反复注射注射阿托品阿托品达达“阿托品化阿托品化”维维 持持48小时小时2 2）胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药：解救严重病例，缩短一般中毒病程(3)(3)其他措施其他措施 维持呼吸、循环功能，控制持续惊
14、厥维持呼吸、循环功能，控制持续惊厥 、抗休克抗休克慢性中毒和迟发性神经损害治疗慢性中毒和迟发性神经损害治疗胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的肟类药物复活性的肟类药物碘解磷定碘解磷定【药理作用药理作用】（1）PAM +磷酰化磷酰化AchE AchE + 磷酰化磷酰化PAM（2）PAM +有机磷酸酯类有机磷酸酯类 磷酰化磷酰化PAM氯解磷定氯解磷定【临床应用临床应用】用于中、重度有机磷酸酯类中毒的急救治疗用于中、重度有机磷酸酯类中毒的急救治疗对对“老化酶老化酶”无效，必须早期使用！无效，必须早期使用！对对骨骼肌骨骼肌
15、作用最明显，作用最明显，对植物神经系统的功能恢复较差：对植物神经系统的功能恢复较差：不能直接拮抗体内堆积的不能直接拮抗体内堆积的Ach，故，故须与阿托品合用须与阿托品合用，可改善中枢中毒症状可改善中枢中毒症状解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：1.复活复活AChE :解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。2. 与有机磷酸酯类直接结合：与有机磷酸酯类直接结合：解磷定能与体内
16、游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。 问问 题题:有机磷酸酯类中毒时有何解救措施有机磷酸酯类中毒时有何解救措施? ? 可应用哪些药物可应用哪些药物? ?应用时应注意什么应用时应注意什么? ?抗胆碱酯酶药的其它应用抗胆碱酯酶药的其它应用:石杉碱甲石杉碱甲(Huperzine A ): 选择性抑制真性AchE,具促进记忆再现和增强记忆保持的作用; 应用于痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍;Donepezil(Donepezil(安理申片安理申片) )用于轻度或中度阿茨海默病症状的治疗. Ach:乙酰胆碱乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素去甲肾腺素通路1 1通路2 2通路4 4(特例) 通路3 3交感神经交感神经 传出神经分类模式图传出神经分类模式图肾上腺髓质ADAD:肾上腺素THE END
