1、Module 14 | Slide 1 of 62 January 2006 Annex 6. TRS 902, 2002GMP 基本原基本原则则无菌药品的生产Module 14 | Slide 2 of 62 January 2006 无菌无菌药品的药品的生产生产目 的l 回顾回顾 GMP 对对无菌无菌药品药品生产的基本要求生产的基本要求l 回顾回顾与与无菌无菌药药品的品的生产活动生产活动相相适应适应的级区的级区划分划分情情况况l 回顾不同的灭菌方法回顾不同的灭菌方法l 回顾无菌产品回顾无菌产品在在生产、生产、控制过程中的质量保证控制过程中的质量保证l 探探讨你们讨你们国国家家当当前前的问题
2、的问题Module 14 | Slide 3 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产GMP 对无菌产品的要求l 是是额外额外增增加加而不是而不是取取代代l 尽尽可能减少可能减少污染风险的污染风险的具具体要素体要素微生物微生物空气悬浮空气悬浮物物热原热原Module 14 | Slide 4 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产 一般要求l 在洁净区在洁净区内内生产生产l 合适的洁净标准合适的洁净标准l 经经过滤的空气过滤的空气l 通通过气锁过气锁进入进入洁洁区区人流人流、设备设备物流物流l 操作隔离区操作隔离区备料备料 (容器和包装容器
3、和包装)产品产品生产生产灌装、灭菌等灌装、灭菌等1.1 1-2Module 14 | Slide 5 of 62 January 2006 9.1 9.6无菌药品的生产无菌药品的生产厂房l 设计设计避免不必要的参观者，控制人员进入避免不必要的参观者，控制人员进入从外面观察操作从外面观察操作l 洁净区域所有裸露表面洁净区域所有裸露表面表面光滑、无渗透、无破损表面光滑、无渗透、无破损尽量减少脱落、颗粒累积和微生物尽量减少脱落、颗粒累积和微生物便于清洁和消毒便于清洁和消毒不不存在无法存在无法清洁的坑凹、边缘、清洁的坑凹、边缘、架子架子、橱柜和设备、橱柜和设备无移门无移门天花板天花板Module 14
4、 | Slide 6 of 62 January 2006 9.6.无菌药品的生产无菌药品的生产厂房（接上页）l 洁净区域所有裸露表面洁净区域所有裸露表面(2)管道安装合理，无坑凹及未密封开口管道安装合理，无坑凹及未密封开口减少水池和地漏，减少水池和地漏，A、B级区不得设置水池和地漏级区不得设置水池和地漏安装在安装在哪里哪里, 设计设计, 位置位置, 维护维护能够有效清洁能够有效清洁空气间隙，防止逆流空气间隙，防止逆流地板明沟敞开且便于清洁地板明沟敞开且便于清洁Module 14 | Slide 7 of 62 January 2006 9.7 9.9无菌药品的生产无菌药品的生产厂房（接上页）
5、l 更衣间更衣间 设计同气锁设计同气锁送入过滤过的空气送入过滤过的空气进出缓冲间最好分开进出缓冲间最好分开洗手设施洗手设施联锁联锁系统系统可可视视或可或可听听的警报系统的警报系统l 使用过滤过的空气，保持压差使用过滤过的空气，保持压差l 压差保持在压差保持在10-15帕帕l 风险最大区域实行即时环境检测风险最大区域实行即时环境检测Module 14 | Slide 8 of 62 January 2006 9.9 9.12无菌药品的生产无菌药品的生产厂房（接上页）l 致病、剧毒、放射性物料致病、剧毒、放射性物料l 压差可能不同压差可能不同l 净化措施净化措施-空气、设备、服装空气、设备、服装l
6、 认证（包括气流方式）认证（包括气流方式）不对产品产生风险不对产品产生风险l 设置报警系统以指示送风失常设置报警系统以指示送风失常l 压力计（定期记录结果）压力计（定期记录结果）l 限制性进入（如使用门禁）限制性进入（如使用门禁）Module 14 | Slide 9 of 62 January 2006 10.1 10.5无菌药品的生产无菌药品的生产设备l 传送带传送带l 设备的有效灭菌设备的有效灭菌l 在级区外进行保养和修理在级区外进行保养和修理如果设备离开级区，使用前要重新消毒如果设备离开级区，使用前要重新消毒使用清洁的仪器和工具使用清洁的仪器和工具l 有计划的保养、验证和监测有计划的保
7、养、验证和监测设备、空气过滤系统、灭菌器、设备、空气过滤系统、灭菌器、 水处理系统水处理系统Module 14 | Slide 10 of 62 January 2006 10.6无菌药品的生产无菌药品的生产设备(continued)l 水的处理和分配系统水的处理和分配系统设计、建造、维护设计、建造、维护使用和设计能力使用和设计能力检测项目检测项目l 注射用水注射用水 (WFI)生产、存储、使用生产、存储、使用 防止微生物生长防止微生物生长 70摄氏度以上或摄氏度以上或4摄氏度以下定向循环摄氏度以下定向循环Module 14 | Slide 11 of 62 January 2006 无菌药品
8、的生产无菌药品的生产环境监测 - I微生物方面l 空气空气l 表面表面l 人员人员Module 14 | Slide 12 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产环境监测 II物理要素l 粒子粒子l 压差压差l 换气次数换气次数, 气流型式气流型式 l 自净时间自净时间/恢复恢复l 过滤器的过滤器的完整性完整性l 温度和相对湿度温度和相对湿度l 气体流速气体流速Module 14 | Slide 13 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产卫生l 相关区域需要进行经常的、彻底的清洁相关区域需要进行经常的、彻底的清洁l 书面规程书面规程l
9、定期检测，以发现微生物的耐消毒菌株定期检测，以发现微生物的耐消毒菌株l 化学试剂消毒化学试剂消毒l 消毒剂和洗涤剂管理消毒剂和洗涤剂管理l 稀释稀释使用清洁容器，在规定期限内存放使用清洁容器，在规定期限内存放在进入在进入A、B级区使用前灭菌级区使用前灭菌3.1 3.2Module 14 | Slide 14 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产卫生 (接上页接上页)l 洁净区监测洁净区监测l 在关键操作后要进行人员和表面检测在关键操作后要进行人员和表面检测l 无菌操作区要经常进行监测无菌操作区要经常进行监测沉降碟沉降碟, 定量空气样品监测定量空气样品监测, 表面取
10、样表面取样 (擦拭和擦拭和接触碟接触碟)取样不得污染环境取样不得污染环境l 批次放行时要参照该结果批次放行时要参照该结果3.3Module 14 | Slide 15 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产卫生 (接上页接上页)l 制定制定检测限度检测限度l 警戒和纠偏限度，监测空气质量趋势警戒和纠偏限度，监测空气质量趋势 表表 1.微生物污染限度微生物污染限度 (仅供参考仅供参考)3.4Module 14 | Slide 16 of 62 January 2006 8.1 8.3无菌药品的生产无菌药品的生产人员l 洁区洁区内内人员数应人员数应尽尽可能少可能少尤其是
11、无菌生产尤其是无菌生产l 从外部进行监测和控制从外部进行监测和控制l 对所有员工进行培训，包括清洁工和修理工对所有员工进行培训，包括清洁工和修理工初级培训和常规培训初级培训和常规培训生产、卫生、微生物生产、卫生、微生物l 特殊情况特殊情况外部人员的管理外部人员的管理消除污染的措施消除污染的措施 (如处理动物的员工如处理动物的员工)Module 14 | Slide 17 of 62 January 2006 8.4 8.6无菌药品的生产无菌药品的生产人员（接上页）l 卫生、清洁标准高卫生、清洁标准高l 定期健康检查定期健康检查l 无粒子脱落无粒子脱落l 不带入微生物不带入微生物l 不穿着便装不
12、穿着便装l 更衣和洗衣更衣和洗衣l 不戴手表、首饰，不使用化妆品不戴手表、首饰，不使用化妆品Module 14 | Slide 18 of 62 January 2006 8.7无菌药品的生产无菌药品的生产人员（接上页）l 着装要求着装要求: D级区级区包住头发和胡须包住头发和胡须防护服和鞋子防护服和鞋子 C级区级区包住头发和胡须包住头发和胡须单层或双层外套单层或双层外套 (能包住手腕和脖子能包住手腕和脖子), 鞋子鞋子无纤维脱落无纤维脱落 A级区、级区、B级区级区戴帽子、包住胡须、戴口罩和手套戴帽子、包住胡须、戴口罩和手套无纤维脱落，防止操作者身上粒子脱落无纤维脱落，防止操作者身上粒子脱落M
13、odule 14 | Slide 19 of 62 January 2006 8.8 8.9无菌药品的生产无菌药品的生产人员（接上页）l 便装不得进入便装不得进入B、C级区更衣室级区更衣室l 每班更换服装，或每天更换一次每班更换服装，或每天更换一次 (如果有数据支持如果有数据支持)l 每班更换手套和口罩每班更换手套和口罩l 操作过程中手套要消毒操作过程中手套要消毒l 洗衣洗衣 使用单独的洗衣机使用单独的洗衣机l 无损坏，符合经验证的程序无损坏，符合经验证的程序Module 14 | Slide 20 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产分组讨论-1l 你被邀请去参
14、你被邀请去参观一个生产以下产品的工厂观一个生产以下产品的工厂：安瓿或西林瓶装的注射剂，包括胰岛素、疫苗和耐热药品。安瓿或西林瓶装的注射剂，包括胰岛素、疫苗和耐热药品。无菌眼用软膏无菌眼用软膏l 描述你希望看到的设施配备情况描述你希望看到的设施配备情况 l 列出一些代表性房间以及它们的列出一些代表性房间以及它们的用用途途和洁净级别和洁净级别Module 14 | Slide 21 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产可能出现的问题l 不合理的厂房设计不合理的厂房设计l 不合理的介质供应系统设计，如：水系统和空调系统不合理的介质供应系统设计，如：水系统和空调系统l 人
15、流人流l 物流物流l 无验证或确认无验证或确认l 不能满足当前要求的旧厂房不能满足当前要求的旧厂房Module 14 | Slide 22 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产可能出现的问题（ 续前页 ）l 空气悬浮粒子空气悬浮粒子/微生物水平微生物水平l 压差压差l 换气次数换气次数l 温度温度/湿度湿度Module 14 | Slide 23 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产两种生产方式l 最终灭菌最终灭菌配配制，灌装和灭菌制，灌装和灭菌l 无菌无菌工艺工艺生产生产的部分阶段或全过程的部分阶段或全过程 1.3Module 14
16、 | Slide 24 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产无菌制剂的生产l 洁净区域划分洁净区域划分l 在合适洁净等级的环境中生产在合适洁净等级的环境中生产l 将风险降至最低将风险降至最低 粒子和微生物污染粒子和微生物污染 产品产品和物料和物料l 符合静态洁净等级符合静态洁净等级 (即即所有设备均安装并运行，但无操作人员在场所有设备均安装并运行，但无操作人员在场)4.1Module 14 | Slide 25 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产无菌制剂的生产l 对于对于无菌药品的生产无菌药品的生产:l A级区级区局部局部区域区域,
17、 进行高风险操作进行高风险操作, 如如灌封、无菌连接灌封、无菌连接常常使用使用 UDAF 系统系统l B级区级区 A级区的背景环境级区的背景环境 (在无菌配料和灌封时在无菌配料和灌封时)l C、D级区级区操作要求稍低的洁净区域操作要求稍低的洁净区域4.1Module 14 | Slide 26 of 62 January 2006 空气分级系统空气分级系统无菌药品的生产无菌药品的生产3.1级别 静态 动态 最多允许的粒子粒/m3 0.5 m 5 m 0.5 m 5 A 3 500 0 3 500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 0
18、00 20 000 D 3 500 000 20 000 不作规定 不作规定 Module 14 | Slide 27 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产无菌制剂的生产l 要达到要达到B、C、D级区的要求，换气次数要须根据空间大小、人员级区的要求，换气次数要须根据空间大小、人员数量和设备情况来确定数量和设备情况来确定l 每小时最低换气每小时最低换气20次次l 自净时间自净时间15-20分钟分钟l 级区内气流型式适当级区内气流型式适当l 使用高效微粒空气过滤器过滤空气使用高效微粒空气过滤器过滤空气l 采用适当的方法测定颗粒物质和微生物采用适当的方法测定颗粒物质和微
19、生物如如 欧盟药典、欧盟药典、ISO标准、日本药典、美国药典标准、日本药典、美国药典4.1 4.2.Module 14 | Slide 28 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产无菌制剂的生产l 生产过程要控制粒子生产过程要控制粒子l 对生产过程进行监控对生产过程进行监控l 粒子和微生物警戒限度、纠偏限度粒子和微生物警戒限度、纠偏限度l 超标时的措施超标时的措施l 级区需经过验证级区需经过验证 (如验证运行、培养基灌封、环境、时间限制如验证运行、培养基灌封、环境、时间限制 以以微生物污染、含菌量为基础微生物污染、含菌量为基础) 4.3 4.5Module 14 |
20、 Slide 29 of 62 January 2006 悬浮粒子划分系统悬浮粒子划分系统无菌药品的生产无菌药品的生产4.1Module 14 | Slide 30 of 62 January 2006 4.15 4.16, 4.20 4.21 无菌药品的生产无菌药品的生产生产加工l 将污染风险降至最低将污染风险降至最低- 包括包括灭菌前和生产过程的所有阶段灭菌前和生产过程的所有阶段l 无不当的物质存在，如活的微生物无不当的物质存在，如活的微生物l 尽量减少活动尽量减少活动操作人员限制性、有秩序的活动操作人员限制性、有秩序的活动避免颗粒脱落避免颗粒脱落l 温度和湿度适宜温度和湿度适宜l 级区中
21、的容器和物料级区中的容器和物料Module 14 | Slide 31 of 62 January 2006 4.17, 4.18, 4.28无菌药品的生产无菌药品的生产生产加工l 验证不能影响生产验证不能影响生产l 无菌工艺的验证无菌工艺的验证: 无菌培养基灌封无菌培养基灌封 (“肉汤灌装肉汤灌装”)尽量尽量模拟实际操作过程模拟实际操作过程模拟可能达到的最差状态模拟可能达到的最差状态使用使用 适宜的培养基适宜的培养基足够足够数量的灌装单位数量的灌装单位, 如等于批量（小批次）如等于批量（小批次）合格标准合格标准调调 查查再验证：定期和变更之后再验证：定期和变更之后l 新工艺验证新工艺验证重大
22、变更后再验证重大变更后再验证定期定期Module 14 | Slide 32 of 62 January 2006 4.19无菌药品的生产无菌药品的生产生产加工l 水源和水水源和水处理系统及处理过的水处理系统及处理过的水l 定期监测定期监测化学物质化学物质微生物污染微生物污染内毒素内毒素l 水的标准水的标准l 结果记录及采取的措施结果记录及采取的措施Module 14 | Slide 33 of 62 January 2006 4.22 4.23无菌药品的生产无菌药品的生产生产加工l 组分、内包装材料和设备组分、内包装材料和设备产生纤维产生纤维清洁后不产生再次污染清洁后不产生再次污染标明状态标
23、明状态在无菌区域内使用的一切物料都经过灭菌在无菌区域内使用的一切物料都经过灭菌l 在洁净区使用的物料，要经过双扉灭菌设备或三层包装在洁净区使用的物料，要经过双扉灭菌设备或三层包装l 用于用于排空溶液或覆盖产品的气体，须经过无菌过滤排空溶液或覆盖产品的气体，须经过无菌过滤Module 14 | Slide 34 of 62 January 2006 4.26, 5.3无菌药品的生产无菌药品的生产生产加工l 含菌量测定含菌量测定产品产品: 灭菌前灭菌前确定内控限度确定内控限度溶液灌封前经过滤溶液灌封前经过滤 (特别是特别是LVP) 压力解除出口压力解除出口 气体经除菌过滤器过滤气体经除菌过滤器过滤
24、l 原料的微生物污染降至最低原料的微生物污染降至最低l 根据各自标准进行监测根据各自标准进行监测Module 14 | Slide 35 of 62 January 2006 4.23 - 4.24无菌药品的生产无菌药品的生产生产加工l 时间限制：内包装材料、容器、设备时间限制：内包装材料、容器、设备l 清洗、干燥和灭菌清洗、干燥和灭菌;灭菌和使用灭菌和使用时间应尽可能短时间应尽可能短时间限度经验证时间限度经验证l 时间限制时间限制: 产品制备产品制备l 开始配制溶液和灭菌开始配制溶液和灭菌(过滤）过滤）时间尽可能短时间尽可能短每种产品的最长制备时间每种产品的最长制备时间Module 14 |
25、 Slide 36 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产分组讨论2l 就前一组参观的同一工厂，讨论灭菌工艺就前一组参观的同一工厂，讨论灭菌工艺l 列出所有需要灭菌的物品名称列出所有需要灭菌的物品名称(说明灭菌工艺的选择说明灭菌工艺的选择)l 在每次灭菌中，什么是关键因素？在每次灭菌中，什么是关键因素？l 哪些方面应经过验证？哪些方面应经过验证？Module 14 | Slide 37 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产可能出现的问题l 灭菌灭菌釜釜-无压力表无压力表l 灭菌灭菌釜釜 无温度记录仪无温度记录仪l 灭菌灭菌釜釜 蒸汽过热
26、蒸汽过热l 洁净室洁净室-压差压差l 沉降碟的暴露时间沉降碟的暴露时间l 联锁系统关闭联锁系统关闭l 层流台生锈层流台生锈l 没有定期检查高效过滤器没有定期检查高效过滤器Module 14 | Slide 38 of 62 January 2006 5.1 5. 2无菌药品的生产无菌药品的生产灭菌l 灭菌方法灭菌方法湿热灭菌、干热灭菌湿热灭菌、干热灭菌辐射灭菌辐射灭菌杀菌气体灭菌杀菌气体灭菌 (如如环氧乙烷气体环氧乙烷气体)过滤灭菌过滤灭菌l 最终灭菌尽可能使用热力灭菌最终灭菌尽可能使用热力灭菌-方法选择方法选择Module 14 | Slide 39 of 62 January 2006 5
27、.4 5.5无菌药品的生产无菌药品的生产灭菌l 验证验证 所有灭菌程序所有灭菌程序使用非药典方法时要特别注意使用非药典方法时要特别注意非水性或油性溶液非水性或油性溶液l 方法方法使用前，应在目的状态下验证适宜性和有效性使用前，应在目的状态下验证适宜性和有效性 所有所有装载部位装载部位每种装载方式每种装载方式物理物理测定测定 和生物指示剂和生物指示剂 (适当选用适当选用)至少每年或变更之后进行再验证至少每年或变更之后进行再验证记录记录Module 14 | Slide 40 of 62 January 2006 5.6 - 5.7无菌药品的生产无菌药品的生产灭菌l 有效灭菌有效灭菌l 所有物料都
28、需经过灭菌所有物料都需经过灭菌l 生物指示剂生物指示剂l 其他监测方法其他监测方法l 贮存和使用，通过阳性对照检查质量贮存和使用，通过阳性对照检查质量l 污染风险污染风险Module 14 | Slide 41 of 62 January 2006 5.8 - 5.9无菌药品的生产无菌药品的生产灭菌l 已灭菌和没有灭菌产品之间的区分已灭菌和没有灭菌产品之间的区分l 每个容器（框、盘或其他容器）都应贴上适当的标签每个容器（框、盘或其他容器）都应贴上适当的标签物料名称物料名称批号批号灭菌情况灭菌情况l 高压蒸汽灭菌釜的使用高压蒸汽灭菌釜的使用l 每次的灭菌记录每次的灭菌记录 批次批次放行放行Mod
29、ule 14 | Slide 42 of 62 January 2006 6无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌最终灭菌l 热力灭菌热力灭菌l 湿热灭菌湿热灭菌l 干热灭菌干热灭菌l 辐射灭菌辐射灭菌l 气体或熏剂灭菌气体或熏剂灭菌Module 14 | Slide 43 of 62 January 2006 6.2 6.3无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌最终灭菌热力灭菌热力灭菌l 记录每一灭菌过程，如，时间和温度记录每一灭菌过程，如，时间和温度 T温度温度: 最冷点经过验证最冷点经过验证另一支独立探头另一支独立探头化学或生物指示剂化学或生物指示剂l 加热阶段加热阶段 :充足的时间使整个装
30、载受热充足的时间使整个装载受热测定每个装载过程测定每个装载过程l 冷却阶段冷却阶段: 灭菌环节后灭菌环节后防止污染的措施防止污染的措施灭菌冷却用水灭菌冷却用水/气气 Module 14 | Slide 44 of 62 January 2006 6.4 6.6无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌湿热灭菌（灭菌釜）湿热灭菌（灭菌釜）l 仅用于可仅用于可被水润湿的材料被水润湿的材料及水溶性配方及水溶性配方l 监测温度、时间和压力监测温度、时间和压力l 记录仪表和控制装置彼此独立记录仪表和控制装置彼此独立l 独立的独立的温度指示剂温度指示剂l 排水排水 从这个位置开始记录温度从这个位置开始记录温度l
31、 如果真空是整个环节的一部分，则要定期进行泄露试验如果真空是整个环节的一部分，则要定期进行泄露试验l 物料允许空气排除和蒸汽穿透物料允许空气排除和蒸汽穿透l 所有装载部位接触蒸汽所有装载部位接触蒸汽l 蒸汽质量蒸汽质量-无污染无污染Module 14 | Slide 45 of 62 January 2006 6.7无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌干热灭菌干热灭菌l 仅适用于非水溶液、干粉仅适用于非水溶液、干粉l 腔室内保持空气循环腔室内保持空气循环l 腔室内保持正压以防止含菌空气进入腔室内保持正压以防止含菌空气进入l 过滤过的洁净空气过滤过的洁净空气l 去热原，挑战试验去热原，挑战试验验
32、证（使用内毒素）验证（使用内毒素）Module 14 | Slide 46 of 62 January 2006 6.8 6.10无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌辐射灭菌辐射灭菌l 适用于对热敏感的原料和产品的灭菌适用于对热敏感的原料和产品的灭菌不得采用紫外灭菌不得采用紫外灭菌确认方法对物料的适合性确认方法对物料的适合性l 委托服务委托服务 确保验证状态、责任确保验证状态、责任l 剂量测定剂量测定l 放射剂量测定仪放射剂量测定仪定量测定定量测定数量、位置和校验数量、位置和校验时间限度时间限度l 生物指示剂仅作为附加手段生物指示剂仅作为附加手段l 辐射敏感性辐射敏感性变变色指示片色指示片Mo
33、dule 14 | Slide 47 of 62 January 2006 6.10 6.13无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌辐射灭菌辐射灭菌 (2)l 灭菌情况记入批记录灭菌情况记入批记录l 进行验证，以掌握包装材料密度变化的作用进行验证，以掌握包装材料密度变化的作用l 采取措施防止已灭菌和未灭菌物料混料采取措施防止已灭菌和未灭菌物料混料l 每份灭菌物品上都应贴有辐射敏感性指示片每份灭菌物品上都应贴有辐射敏感性指示片l 预定时间段内的总放射剂量预定时间段内的总放射剂量Module 14 | Slide 48 of 62 January 2006 6.14 6.20无菌药品的生产无菌药品的
34、生产最终灭菌气体灭菌、熏蒸灭菌气体灭菌、熏蒸灭菌l 仅适用于无其它可行的灭菌方法时仅适用于无其它可行的灭菌方法时l 如如 环氧乙烷环氧乙烷, 过氧化氢蒸汽过氧化氢蒸汽l 验证：证明气体对产品无危害验证：证明气体对产品无危害l 排气时间和条件排气时间和条件 (规定限度规定限度) - 残留残留l 直接作用于微生物细胞直接作用于微生物细胞包装材料的性质和数量包装材料的性质和数量l 湿度和温度的平衡湿度和温度的平衡Module 14 | Slide 49 of 62 January 2006 6.21无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌l 对每一灭菌过程都应监控对每一灭菌过程都应监控时间、压力时间、压
35、力温度、湿度温度、湿度气体浓度气体浓度气体灭菌、熏剂灭菌气体灭菌、熏剂灭菌 (2)l 灭菌后的贮存灭菌后的贮存 规定方式规定方式通风通风残留气体的规定限度残留气体的规定限度验证过的工艺验证过的工艺l 安全和毒性事宜安全和毒性事宜Module 14 | Slide 50 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌产品4.6 4.7Module 14 | Slide 51 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产最终灭菌产品4.8 4.9Module 14 | Slide 52 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的
36、生产无菌生产工艺和过滤灭菌无菌生产工艺无菌生产工艺l 由无菌原料制备无菌产品由无菌原料制备无菌产品l 防止微生物污染的操作条件防止微生物污染的操作条件l 你认为哪些方面需要特别注意？你认为哪些方面需要特别注意？7.1 7.2Module 14 | Slide 53 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产无菌生产工艺和过滤灭菌无菌生产工艺无菌生产工艺 (2)l 特别注意特别注意:l 环境环境l 人员人员l 关键表面关键表面l 容器、包装灭菌容器、包装灭菌l 转移操作转移操作l 灌装前最长保持时间灌装前最长保持时间7.3Module 14 | Slide 54 of 6
37、2 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产无菌生产4.10, 4.11, 4.14Module 14 | Slide 55 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产无菌生产4.10 4.13Module 14 | Slide 56 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产过滤灭菌l 通过孔径通过孔径 0.22 m的的无菌过滤器，过滤进已灭过菌的容器无菌过滤器，过滤进已灭过菌的容器去除细菌和霉菌去除细菌和霉菌不能滤除病毒和支原体不能滤除病毒和支原体l 以一些热处理为辅助以一些热处理为辅助l 灌装前双层膜过滤或二次过滤灌装前双层膜
38、过滤或二次过滤 - 无纤维脱落或不含石棉无纤维脱落或不含石棉l 过滤器使用后及时进行完整性测试过滤器使用后及时进行完整性测试可能的话，使用前也测试可能的话，使用前也测试7.4 7.7Module 14 | Slide 57 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产过滤灭菌 (2)l 验证包括验证包括已知体积的过滤时间已知体积的过滤时间过滤器的压差过滤器的压差l 注意并调查重大变化，记载在批记录上注意并调查重大变化，记载在批记录上l 过滤器使用后应检查滤膜完整性，其他过滤器隔一定时间也要检过滤器使用后应检查滤膜完整性，其他过滤器隔一定时间也要检查查7.7Module 1
39、4 | Slide 58 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产过滤灭菌 (3)l 过滤器使用不超过一个工作日，除非经过验证过滤器使用不超过一个工作日，除非经过验证l 过滤器和产品无相互作用，如过滤器和产品无相互作用，如吸附产品组份吸附产品组份有脱落物有脱落物7.8 7.9Module 14 | Slide 59 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产质量控制l 进行无菌检测的样品应有代表性进行无菌检测的样品应有代表性l 批产品中风险最大的批产品中风险最大的无菌灌装无菌灌装 - 每批生产开始、结束时，或有偏差发生时每批生产开始、结束时，或
40、有偏差发生时 热力灭菌热力灭菌 装载中的最冷点装载中的最冷点l 通过验证确保批产品无菌通过验证确保批产品无菌验证灭菌环节验证灭菌环节培养基灌封培养基灌封 l 根据药典进行无菌检查，针对每种产品验证根据药典进行无菌检查，针对每种产品验证l 核查批加工记录、无菌检查记录、环境监测记录核查批加工记录、无菌检查记录、环境监测记录2.1 -2.2Module 14 | Slide 60 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产质量控制l 注射剂的内毒素试验注射剂的内毒素试验水，半成品，成品水，半成品，成品l 总是针对大输液总是针对大输液l 产品的检查方法为经过验证的药典方法产品
41、的检查方法为经过验证的药典方法l 实验失败实验失败 调查调查l 纠偏措施纠偏措施2.3Module 14 | Slide 61 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产成品l 已验证的密封工艺已验证的密封工艺l 完整性检查完整性检查l 真空（适宜的地方）保持情况检查真空（适宜的地方）保持情况检查l 肠外用药品逐个检查肠外用药品逐个检查l 在适合的控制条件下进行肉眼检查在适合的控制条件下进行肉眼检查照明和背景照明和背景操作者视力检查操作者视力检查常休息常休息l 其他方法其他方法经验证的、不定期的设备运行检查经验证的、不定期的设备运行检查结果记录结果记录11.1 11.3Module 14 | Slide 62 of 62 January 2006 无菌药品的生产无菌药品的生产分组讨论 3l 就前组讨论的同一工厂，制订该厂的监测计划l 列出需要测试的参数、试验项目、合格标准和试验频率列出需要测试的参数、试验项目、合格标准和试验频率
