1、恶性胸腹水的诊治恶性胸腹水的诊治 正常胸液循环n正常胸腔含少量液体1030mln壁层胸膜每天产生100200ml液体并重吸收大部分胸液n任何导致胸液渗出增加或吸收减少的因素可形成胸腔积液胸腔积液发病机制n毛细血管通透性n静脉静水压n淋巴管静水压n胸腔内负压n胶体渗透压 n淋巴管阻塞，吸收n毛细血管吸收恶性胸腔积液发病机制n外周型胸水肿瘤胸壁侵犯致胸壁毛 细血管通透性增加；肿瘤阻塞壁层胸膜小孔或血管淋巴管致胸液吸收减少n中央型胸水 纵隔区肿瘤压迫纵隔淋巴管、血管或纵隔淋巴结受累合并淋巴管受损导致静脉压升高及淋巴回流受阻原因例数（）全部病人1669(100)恶性肿瘤758(45)充血性心力衰竭20
2、4(12)感染（全部）372(22) 结核173(10) 细菌150(9) 病毒21(1) 真菌6 脓胸19(1) 寄生虫2原因不明172(10)肺栓塞或肺梗死39(3)肝硬化26(2)胶原性血管病22(1)其他76(5) 胸腔积液病因原因例数（）全部恶性积液1283(100)肺癌450(35)乳腺癌256(20)淋巴瘤和白血病256(20)原发瘤不明（腺癌）154(12)生殖系统肿瘤70(5)消化道肿瘤90(7)泌尿系肿瘤66(5)其他39(3) 恶性胸腔积液病因n淋巴瘤是恶性乳糜胸最常见的原因n心衰n低蛋白血症n感染、结核性胸腔积液n肺栓塞n肺不张改变胸膜压n治疗相关胸腔积液：纵隔、胸部放
3、疗损伤淋巴导管 ；化疗如甲氨蝶呤/甲基苄肼/环磷酰胺/博莱霉素癌伴胸水胸腔积液临床表现n积液500ml可出现相应症状n最常见的症状为呼吸困难(96%), 其次为胸痛(56%), 咳嗽(44%)n部分患者无症状(500ml 向外上弧形影n3000ml 全肺野透亮度下降， 纵隔向健侧移位临床特征n病史（病程；肿瘤相关病史；结核中毒症状；炎症表现）n体格检查（肿物及浅表淋巴结；浮肿及心衰）n影像学检查（胸片；CT；B超；ECT）n实验室检查 （肿瘤标记物；TB抗体）n特殊检查 （支纤镜；淋巴结活检；痰检） n 性状、细胞数及李凡他试验初步判断n 血性 82.8% 为恶性n 增长迅速，抽而复生 恶性可
4、能大n双侧胸水系统性疾病/中央型胸水较多胸液常规 Light标准 鉴别漏出液与渗出液 1.胸液/血清 蛋白 0.5 2.胸液/血清 乳酸脱氢酶（LDH） 0.6 3.胸液LDH 正常血浆LDH值上限的2/3 符合三者之一即可诊断为渗出液。胸液生化n阳性率4090（65），特异性97%n影响因素：病理医师经验 送检液量 送检次数 肿瘤类型 胸水类型胸液细胞学检查标志物敏感性(%)特异性(%)临床价值CEA5080CEA1012ng/ml多提示为腺癌胸水，临床价值较高胸水CEA升高常早于血液ADA6580提示TB性胸水，临床价值较高CA1993696为胰腺癌、胆管癌的标记物，特异性较高CA1256
5、3较低卵巢及其他癌性胸水可升高NSE4581SCLC胸水特异性标志SCC6471鳞癌胸水标志物CA549 49 恶性胸水标记物 胸液肿瘤标志物检查注：CEA20ng/ml特异性92，CEA55ng/ml特异性9899胸液细胞因子检测-VEGFnVEGF是胸壁血管生成和血管渗透性的重要介质，在胸液形成中发挥一定作用n在乳腺癌、非小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤的胸液中检测到VEGF的升高nVEGF单抗可能治疗胸腔积液PET检查nPET不是检查胸腔积液的主要手段。n文献报道胸腔积液患者行PET检查有助于区别良恶性胸腔积液及发现隐蔽的病灶。采用SUV2.0的标准对MPE诊断的敏感性为84-100%，特异性
6、为76-100%。部分TB患者可以假阳性胸膜活检n阳性率4075，略低于细胞学（定位盲目性；30癌仅侵犯脏层胸膜）n影响因素-血性胸水；病理类型；活检次数；胸膜受累广泛程度n细胞学阴性胸水仅7-12%依靠胸膜活检取得诊断n胸膜活检禁忌症：凝血功能异常，出血倾向，抗凝治疗，血小板90，用于上述方法未确诊者，可同时治疗n全麻，单侧肺通气，围手术期死亡率0.5%nDe-Groot(1998)回顾总结1989-1993年间34例诊断不明胸水使用胸腔镜检查结果17(50%)恶性，6(18%)TB，11(32%)阴性.Eur Respir J 1998;11:21321；J Thorac Cardiova
7、sc Surg1992;104:1；Eur RespirJ 1997;10:23803；Ann Intern Med 1991;114:2716；Chest 2001;119:8016开胸探查术n创伤性较大，用于其他手段未能诊断时n结合临床情况、患者状态选择SCLC胸水诊断nSCLC的胸水发生率低n单纯细胞形态学检查特异性低n免疫组化有助诊断： 83%CgA, TTF-1(+) 50%Syn(+) 恶性胸膜间皮瘤胸水诊断n胸水细胞学常为阴性，应行胸膜活检n胸膜活检常规难确诊，应行特殊组织化学染色鉴别腺癌恶性胸腔积液的预后n与病理类型密切相关 乳癌 中位生存期 1年或1年以上 卵巢癌 中位生存期
8、 9个月 肺癌、胃肠道癌 中位生存期3个月恶性胸腔积液疗效评价标准n显效（CR）：临床、X线、超声波检查胸腔积液完全消失且胸膜增厚原有胸液范围的1/2，维持30d以上n无效（SD+PD）：胸腔积液减少不到1/2，或治疗后30天内又增长(Millar Thorax,1980,35:856)n治疗目的：缓解症状，肺复张，延长生存恶性胸腔积液的治疗恶性胸腔积液的治疗n局部治疗大部分实体瘤胸水n全身化疗化疗敏感的肿瘤包括乳癌、SCLC、精原细胞瘤及淋巴瘤的胸腔积液全身化疗有效，大量胸水患者可单纯抽液或引流后行全身化疗恶性胸腔积液的局部治疗n排液胸腔内药物治疗：最常用及首选方法 胸腔穿刺抽液 胸腔置管引
9、流n胸膜放疗n胸膜剥离术n姑息引流 胸腹腔分流术 内置胸腔引流管胸腔穿刺抽液n缓解症状有效，但单纯抽液1月内复发率100%n胸穿并发症：气胸、血胸、疼痛、蛋白质丢失（4g/100ml）、肿瘤胸壁种植、胸膜粘连包裹n首次抽液量可在密切观察下适当增加；为配合胸腔注药，应尽可能抽尽液体；但过快的大量胸液引流有导致复张性肺水肿和纵隔摆动的危险n合并肺不张患者、既往有抽液注药史、胸膜粘连患者最好行B超定位后穿刺n中大量胸水单纯胸穿难抽尽者n复发症状性胸水n尤其适用于对合并肺不张的胸水患者，此时不适合选择胸膜闭锁术胸腔置管引流(适应症)n目的：使壁层与脏层胸膜粘连，消除胸膜腔，阻止胸水形成n适应症胸腔积液
10、属周围型，癌细胞阳性或阴性胸液引起呼吸困难无肺不张预计生存期一月以上。n成功的胸膜闭锁除胸水控制外，要求肺充分扩张n腔内药物治疗疗效与胸水引流干净与否密切相关胸腔内药物治疗(胸膜闭锁术)化疗药n化疗药治疗恶性胸水的机制为抗肿瘤作用及胸膜粘连作用n治疗恶性胸水有效化疗药为顺铂、博莱霉素、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、卡铂、羟基喜树碱等n胸腔使用化疗药的选择可参考肿瘤类型对全身化疗的反应顺铂n主要作用机制为抗肿瘤作用，引起胸膜增厚粘连相对较少n国外使用不多，国内报道使用剂量40180mg，临床有效率5090n主要治疗副作用为胃肠道反应，轻度胸痛，骨髓抑制、肾功能损害等其他副反应较轻。恩度联合顺铂胸
11、腔化疗n重组人血管内皮抑制素（恩度）是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移，有效防止恶性胸腹水的形成和再生。恩度联合顺铂胸腔化疗n临床入选50例非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者，随机分成两组，每组25例。对照组采用顺铂50 mg胸腔内注入，每周1次，连续2周；研究组患者在胸腔内注入顺铂50 mg（第1天，每周1次），恩度30 mg（第1天，第5天，每周2次），连续2周。观察两组患者的近期疗效及不良反应。n研究组胸腔积液的近期控制率较对照组明显增高（P0.05）。n双途径疗法（TRC） 使用顺铂5001000mg胸腔注入，同时硫
12、代硫酸钠（STS）1623g d1、816g d2 d3 静脉解毒，临床有效率（RR）90 中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志1995,17(1),50-51HDDDP联合用药：顺铂+依托泊苷n32例恶性胸水 顺铂50100mg依托泊苷100200mg 每12周一次，用药14次 总临床有效率（RR）88% 卡铂n119例恶性胸水随机分组 n CR (%) PR (%) RR(%)卡铂200mg 46 16(34.8) 21(45.7) 37(80.4)白细胞介素-2 50100万u 32 3(9.4) 20(62.5) 23(71.9)胞必佳（N-CWS）600g 41 4(9.8) 26(63.4)
13、30(73.2) RR无差异，但CR率CBP组最高 博莱霉素n使用较广泛，尤其欧美国家n有较强的胸膜硬化作用n推荐胸腔剂量为0.75-1.25mg/kg ，老年人40mg，期临床报道临床有效率（RR）50-80%n药代动力学研究显示胸腔用药45%吸收入全身n耐受性好，骨髓抑制少，主要副作用为胸痛、发热，但较其他硬化剂轻。表柔比星n具较强的胸膜硬化作用n推荐剂量2080mg，报道有效率6070n分子量较小，在胸腔内吸收较迅速，有报道ADM100mg注入胸腔后，近50患者血浆中药物浓度与胸腔表现同一时相变化n主要副作用为胸痛、胃肠道反应、部分患者轻度骨髓抑制、少数发热羟基喜树碱n碱性较强，刺激胸膜
14、产生化学性胸膜炎n单药有效率40-60%n54例恶性胸水腔内使用羟基喜树碱20mg+顺铂40mg 肺腺癌 肺鳞癌 SCLC 乳癌 淋巴瘤n 26 8 6 8 3RR (%) 84.6 75 66.7 75 100 生物反应调节剂n控制恶性胸水主要作用机制(1) 刺激T/B免疫细胞释放细胞因子例如成纤维细胞增殖因子，促进胸膜纤维化增厚和粘连。（2）免疫抗肿瘤作用：作为免疫调节剂，增强巨噬细胞、T、B细胞抗癌活性，增强NK细胞杀伤肿瘤活性。n常用生物制剂：干扰素，白细胞介素-2 ，短棒，OK-432，金葡素，胞必佳，力尔凡，沙培林白细胞介素-2 n报道23例恶性胸水，胸腔IL-2 3002400万
15、IU/m2/d 共5天：n最高剂量的一例患者第8天死于肾衰，96患者发生度发热，使用退热药易控，其余副作用轻微1.RR21.7，13个月生存率59胸膜放疗胸膜放疗n采用全胸移动条60Co放疗或采用60Co和电子线混合照射全胸膜治疗恶性胸水有一定疗效，但缺乏大宗报道，实际疗效需进一步研究胸腹腔分流术n原理：利用胸腹腔间压力差，使胸水从胸腔通过引流管流向腹腔n用于顽固性胸水缓解症状的选择n优点：操作简便，并发症较少，可自由控制分流量n缺点：引流管阻塞；需要患者压泵；肿瘤细胞腹腔转移可能内置胸腔引流管n为细管径硅胶管（Tenckoff管/Denver管），有症状时打开阀门，能长期引流胸液，放置较简单
16、，局麻埋置于皮下n适应症：硬化治疗后复发难治性胸水 衰弱患者经受不了其它外科治疗nRobinson报道9例恶性胸水放置内置胸腔引流管，全部较好缓解症状使肺复张，并发症少恶性胸腔积液治疗总结恶性胸腔积液治疗总结n局部治疗是大部分实体瘤恶性胸水的主要治局部治疗是大部分实体瘤恶性胸水的主要治疗，全身治疗对部分化疗敏感肿瘤胸水有一疗，全身治疗对部分化疗敏感肿瘤胸水有一定疗效定疗效n胸穿排液及胸膜闭锁术是最常用的局部治疗胸穿排液及胸膜闭锁术是最常用的局部治疗手段，胸腔镜胸膜剥离术是选择的难治性胸手段，胸腔镜胸膜剥离术是选择的难治性胸水患者的有效治疗手段，分流或持续引流术水患者的有效治疗手段，分流或持续引
17、流术是晚期难治性胸水的姑息治疗手段是晚期难治性胸水的姑息治疗手段n化疗药及生物制剂是主要胸腔用药化疗药及生物制剂是主要胸腔用药n滑石粉是最强效硬化剂，注意相关副作用滑石粉是最强效硬化剂，注意相关副作用nBLM、DDP、ADM、HCPT、MIT等化疗胸等化疗胸腔用药均可取得较好疗效，联合用药可能提腔用药均可取得较好疗效，联合用药可能提高疗效高疗效n新一类的细菌提取生物制剂疗效较干扰素、新一类的细菌提取生物制剂疗效较干扰素、IL提高，已成为胸水治疗一类常用药物，发提高，已成为胸水治疗一类常用药物，发热胸痛为常见副作用热胸痛为常见副作用恶性胸腔积液治疗总结恶性胸腔积液治疗总结恶性腹腔积液的诊治赵欣恶
18、性腹水病因n消化道肿瘤（胃肠道癌、胰腺癌、肝癌）n生殖系统肿瘤（卵巢癌、宫内膜癌）n其他：肉瘤、淋巴瘤、原发灶不明腹水（20）等 n女性恶性腹水，其中生殖系统肿瘤占55.1%，非生殖系统肿瘤占24.6%，原发灶不明占20.3%恶性腹水病因恶性腹水发生机制n机械性因素（1）肿瘤损伤浆膜，引起毛细血管通透性增加（2）血管、淋巴管肿瘤栓塞，引起回流障碍n细胞因子：血管内皮生长因子（VEGF）, 白介素-6,肿瘤坏死因子（TNF）等n激素：血管紧张素醛固酮活性增高n全身状态低下严重低蛋白血症 良恶性腹水鉴别 恶性感染性漏出性比重1.0181.01830g/l腹水/血清白蛋白0.530g/l3.34mo
19、l.s-1/l腹水/血清LDH13.34mol.s-1/l 75g/l75g/l1.24mol/l1.24mol/l500g/l腹水/血清1.0100g/l100g/l溶菌酶23mg/l 肿瘤标记物CEA/AFP/CA125/CA199/-HCG增高 细胞学检查肿瘤细胞 细胞遗传学及免疫学腹水染色体异常单克隆抗体检查 (Garrison报道腹水细胞学检查阳性率60)腹水测量评价方法nCT平扫复查：5点法测量估算体积 双侧膈下间隙（A、B） 双侧结肠周围间隙（C、D） 膀胱前间隙（E） 腹水体积（A+B+C+D+E）X 200（ml） 12例患者用此方法计算与3维CT体积扫描结果相似，证明可行
20、恶性腹水治疗特点n大部分恶性腹水的控制与腹腔肿瘤的控制相关n腹腔内药物治疗以化疗药为主，也有报道使用生物制剂，不使用硬化剂，减少腹腔粘连n同时重视患者全身机体状态，积极纠正低蛋白血症恶性腹水的治疗n利尿剂n腹腔穿刺放液n腹腔内药物治疗n全身化疗n分流术n持续引流n开腹手术腹水治疗利尿剂n常规剂量单独使用一般效果不佳nII期临床显示较大剂量使用约1/3患者有效n疗效相关因素（1）血管紧张素醛固酮活性（2）血清/腹水白蛋白比值（3）有效剂量较大 ( 螺内酯150-450mg) 腹水治疗腹腔穿刺n单纯穿刺放液对缓解症状见效(RR90)，但缓解期短(平均10.4天)，复发率高n多次反复穿刺可能发生感染
21、、低血容量、水电解质失衡、蛋白丢失、肾功能不全、穿刺部位种植等并发症n同时适量静脉补5GS及白蛋白输注有报道可减少低血容量并发症腹水治疗腹腔内药物治疗n化疗药物n生物反应调节剂n新药腹腔化疗优势n腹腔化疗药物的消除首先经门脉系统吸收入肝脏代谢(首过效应)，因而原形药物在体循环浓度很低，全身副作用小n腹腔化疗可使用较大剂量药物，局部药物浓度高，高浓度药物直接与肿瘤细胞接触可提高杀伤力（报道腹腔化疗，腹腔内肿瘤接触药物的浓度为静脉化疗的41000倍） 腹腔化疗n有效化疗药物：顺铂/卡铂、 依托泊苷、丝裂霉素、阿糖胞苷 、拓扑替康 、 5-FU、 米托蒽醌、泰素、博莱霉素等nIII期临床和随机对照试
22、验很少，需要相关研究确定药物疗效及药物选择n为使药物均匀分布，灌注液体量通常2000ml以上，可使用低右250500ml预防腹腔粘连腹腔化疗顺铂/卡铂n期临床研究表明铂类方案的腹腔化疗对卵巢癌有效且有一定的CR率，并且可延长卵巢癌患者的生存，此外，对胃肠道肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及肉瘤的腹水有效n文献报道顺铂60-90mg/m2治疗恶性腹水RR 25-60%腹腔化疗顺铂/卡铂影响铂类腹腔化疗疗效的因素：n既往全身化疗的疗效：既往铂类全身化疗有效者约1/3可CR（卵巢癌），既往铂类全身化疗完全无效者腹腔化疗效果不佳n腹腔肿瘤大小：DDP/CBP在腹腔中渗透组织深度为12mm，T2cm患者单纯腹
23、腔化疗的疗效不佳腹腔化疗副作用？n 腹胀、隐痛不适;少数有 轻度白细胞降低和低热等;可出现血清氨基转移酶升高、血浆蛋白和血小板降低等暂时性 肝损害长期副作用可能为相关肠粘连致肠梗阻。腹腔化疗CHPPnFujimoto （1990）59例晚期胃癌姑息术后腹腔使用MMC 3050mg随机分2组n30例 CHPP 1年生存80.4%n29例单纯腹腔化疗或静脉使用MMC，1年生存34.2% P=0.001 腹腔治疗生物制剂n干扰素n白介素-2n肿瘤坏死因子（TNF）nOK-432、金葡菌制剂等腹腔治疗 白介素-2n临床12例结肠癌、10例卵巢癌 白介素-25000u/kg q8h + LAK qd i
24、p *5天n肠癌PR42，卵巢癌PR20%1.副作用：轻-中度低血压、发热、寒战、皮疹、恶性呕吐、腹痛腹泻、PLT下降、轻度ALT升高腹水治疗全身化疗n对敏感肿瘤的腹水有效，以卵巢癌为代表nKirmani 卵巢癌腹水期随机对照临床试验 DDP22mg/m2 + VP-16 350mg/m2 Q3w*6疗程 RR CR 46m生存 全身化疗组 52 33 p0.05 腹腔化疗组 48 31腹水治疗分流术n腹腔腔静脉分流n腹腔胃腔分流n腹腔尿路分流腹水治疗分流术n多用于多次药物治疗复发难治的腹水n缓解率,生存率,生活质量与多次腹穿无差异n与多次腹穿相比，无水电解质失衡及低血容量低蛋白等副作用n常见
25、副作用为凝血功能障碍，其次为分流管阻塞、肿瘤血道播散、肺淤血、感染、发热等腹水治疗持续引流n适用：药物治疗失败，需反复穿刺放液，不适合分流，腹水粘稠n放置持续引流管，患者可控制排放n放管第一周建议使用抗菌素n引流量100ml/d,建议拔管n主要副作用：感染（38）、低血容量（5）、引流管阻塞等腹水治疗手术n开腹电灼腹膜结节或减积术，常与减瘤手术、腹腔化疗联合运用恶性腹水治疗小结恶性腹水治疗小结n腹腔穿刺能有效缓解症状，但缓解期短腹腔穿刺能有效缓解症状，但缓解期短n腹腔化疗单药控制腹水的有效率约腹腔化疗单药控制腹水的有效率约40-60%，药，药物选择可参考全身化疗的敏感性物选择可参考全身化疗的敏感性n联合用药联合用药(两药或三药两药或三药) 可能提高疗效，但缺乏随可能提高疗效，但缺乏随机对照研究机对照研究n全身化疗有效，可与腹腔化疗配合运用全身化疗有效，可与腹腔化疗配合运用nMMP抑制剂，抑制剂，VEGF抑制剂，多靶点单抗正在抑制剂，多靶点单抗正在研究研究n分流和持续引流术可用于顽固复发患者，但要分流和持续引流术可用于顽固复发患者，但要考虑生存及相关副作用权衡利弊考虑生存及相关副作用权衡利弊n需要更多随机对照及需要更多随机对照及III期临床研究明确腹腔用期临床研究明确腹腔用药的疗效及远期副作用药的疗效及远期副作用恶性腹水治疗小结恶性腹水治疗小结
