中药制剂的新技术与新工艺课件.ppt

1、中药制剂的新技术中药制剂的新技术 与新工艺与新工艺主主 要要 内内 容容中药制剂研发过程、特点及现代研究中药制剂前处理的新技术、新工艺中药制剂成型的新技术、新工艺中药制剂发展展望 一一 研发过程研发过程 医疗实践医疗实践 中医理论中医理论 天然物质天然物质 天然药物天然药物 实验筛选实验筛选 炮制处理炮制处理 提取提取 浸出物浸出物 中药材中药材(单、复方单、复方) 有效部位有效部位 纯化纯化 有效成分有效成分 制剂技术制剂技术 新型给药系统及其剂型新型给药系统及其剂型 成型技术成型技术半成品半成品中药制剂研发过程、特点及现代研究中药制剂研发过程、特点及现代研究二、中药制剂研究二、中药制剂研究

2、基本流程有效方药药效物质适宜剂型中药药效物质提取、分离、纯化的新技术、新工艺中药制剂成型的新技术、新工艺二、中药制剂研究二、中药制剂研究特点l源于实践源于实践 未经人为化学修饰未经人为化学修饰 天然化学组合库天然化学组合库 l朴素的医药理论指导用药朴素的医药理论指导用药 显著地综合疗效特色显著地综合疗效特色l药材的加工，炮制，提取，纯化药材的加工，炮制，提取，纯化 巳成为现代中药制剂学的重要内容巳成为现代中药制剂学的重要内容 l中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应 已成为利用新型给药系统的特点与优势以充分发挥已成为利用新型给药系统的特点与优势以充分发

3、挥 其疗效、克服或减少不良反应的前沿热门课题其疗效、克服或减少不良反应的前沿热门课题二、中药制剂研究二、中药制剂研究传统制剂与剂型特点组方严格、临床使用时间长，疗效确切组方严格、临床使用时间长，疗效确切： 如安宫牛黄丸、六神丸、消渴丸等。剂型品种多，但应用相对集中：丸、散、膏、丹剂型品种多，但应用相对集中：丸、散、膏、丹（丸：太占36%，药典85年版占62.3%）制剂与剂型理论总结不多，主要结合临床应用进制剂与剂型理论总结不多，主要结合临床应用进行制剂制备行制剂制备制备以手工制作为主，效率低但质量好制备以手工制作为主，效率低但质量好l受化学药物制剂影响，发展了受化学药物制剂影响，发展了新的剂型

4、新的剂型 （1）种类：片、胶囊、颗粒、滴丸、口服液、巴布剂及新型给药 系统等。 （2）现状：在市场上占主导地位，但以中药制剂为特点的剂型发 展缓慢。l对传统制剂的对传统制剂的剂型改进剂型改进 （1）研究的主要形式：占中药新药批准临床研究品种总数 35.2%（2004年）。 （2）成功范例不多：清开灵。 （3）多以胶囊、颗粒剂为主：占总数60%（2004年）。 （4）政策导向作用：工艺无质的改变。l对传统方的拆方及其对传统方的拆方及其制剂研究制剂研究 （1）缩方研究-苏冰滴丸，参麦注射液 （2）拆方研究-组方合理性：药效影响 （半夏泻心汤）对药材有效成分煎出的影响 二、中药制剂研究二、中药制剂研

5、究现代研究（一）l对中药对中药复方复方制剂的基础研究制剂的基础研究 （1）阐明药效作用:大承气汤与小承气汤、六味地黄丸 （2）有效成分研究(拆方):当归芦荟丸（靛玉红-异靛甲） （3）配伍规律研究(组方机理):半夏泻心汤l中药中药有效部位有效部位制剂研究制剂研究 （1）单味药物：血栓通和康莱特注射液、地奥心血康胶囊等 （2）中药复方：芍药甘草汤：黄酮、苷类、生物碱、多糖类等 （3）新型给药系统研究：绞股蓝总皂苷缓释微丸，茶多酚缓释胶 囊，莪术油肝动脉栓塞微球l中药中药有效成分有效成分及其制剂及其制剂 （1）制剂：长春花碱注射液、喜树碱注射液、灯盏花素注射液、 穿心莲内酯片、黄连素片、麻黄素滴鼻

6、液。 （2）新型给药系统：石杉碱甲PLGA微球注射剂，紫杉醇脂质体 注射剂，羟基喜树碱长循环脂质体粉针，盐酸青藤碱缓 释微球，青藤碱微丸等。二、中药制剂研究二、中药制剂研究现代研究（二）二、中药制剂研究二、中药制剂研究现代研究（三）l中药中药复方新型给药系统复方新型给药系统 （1）缓释制剂:小金丹漂浮缓释胶囊，左金缓释微丸， （2）口服定位释药制剂:通便通结肠定位胶囊，pH依赖型梯 度释药麝香保心微丸 （3）其它:麝香保心分散片，复方丹参滴丸。l中药制剂的现代中药制剂的现代研究特点研究特点 （1）有效部位或有效成分的研究 （2）新型给药系统的研究 （3）新的生产技术的研究 （4）局限性: 中药

7、传统制剂的现代研究不足 以市场为导向的开发研究 资金不足，力量分散 新药研究政策的导向作用二、中药制剂研究二、中药制剂研究市场现状l中药制剂的中药制剂的市场现状市场现状 2009年110月医院各类别中成药采购情况排 序12345制剂类型祛瘀剂 扶正剂 清热剂 祛湿剂 理气剂 采购额/万元155317.9107715.5 34227.7825938.98 13082.16 排 序12345产品名称参麦针剂 生脉针剂舒血宁针剂醒脑静针剂康莱特针剂金额/万元28305.7 14737.913793.911960.711675.2排 序678910产品名称银杏叶片血塞通针剂丹参滴丸血栓通针剂通心络胶囊

8、金额/万元11619.410133.610029.69085.68631.7二、二、中药制剂研究中药制剂研究成果l现代中药制剂研究成果：现代中药制剂研究成果： 中药复方与剂型改进中药复方与剂型改进新制剂组 成原 方药味清开灵牛黄 栀子 珍珠母 板蓝根 黄芩 金银花 水牛角 安宫牛黄丸 11醒脑静注射液麝香 冰片 郁金 栀子 安宫牛黄丸麝香保心丸 麝香 人参提取物 牛黄 肉桂 苏合香 蟾酥 冰片 苏合香丸 15苏冰滴丸苏合香 冰片 苏合香丸冠心苏合丸 苏合香 冰片 乳香（制） 檀香 青木香苏合香丸参麦注射液人参 麦冬生脉饮3思密达和银杏叶制剂占34.8) 银杏叶制剂:金纳多(德国26.9%)、达

9、纳康(法国)、舒血宁(北京双鹤)、天保宁(康恩贝)、 999银杏叶片(三九)、络欣通(山西傅山)。 思密达:黏土中提取有效成分.法国益普生7.04亿欧元(2004年) 。 全球植物药300 亿美元的贸易额中, 我国仅占3 % , 日本70 %(2009年)。 六神丸(救心丹): 国际市场67亿美元/年我国中药出口总额/年。 津村株式会社: 销售额为6.12 亿美元(1999年)，比我国同年出口中药材、植物药提取物、 中成药的总额5.16亿美元还高16%。 津村柴苓汤:1991年获FDA批准临床试验。二、中药制剂研究二、中药制剂研究发展趋势l传统中药传统中药复方制剂复方制剂的临床的临床再评价再评

10、价 （1）以保健作用为主的传统中药制剂。 （2）以治疗为主的传统中药制剂：加强物质基础研究，建 立中药复方制剂完善的质量评价体系。l中药中药有效部位有效部位及其制剂的研究及其制剂的研究 （1）新的中药有效部位及其制剂的研究：银杏叶制剂，地奥心 血康胶囊。 （2）中药有效部位新型给药系统的研究：骨架型缓释制剂，口 服给药定位制剂。l中药中药新剂型新剂型的研究的研究 （1）传统中药制剂剂型的适应性研究：安宫牛黄丸，六神丸。 （2）适合于中药复方制剂特点的新剂型研究：大剂量，多组 分，剂型因素研究。l20世纪30年代：柴胡注射液。l50年代中期到60年代初：研制出“抗601注射液”、“20l2(板蓝

11、 根)注射液”等20多个品种用于临床。l70年代，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的 就有700多种。l中国药典1977年版一部收载23种。如丁公藤注射液、丹参 注射液、毛冬青注射液。l中国药典2000年版一部收载2种：注射用双黄连（冻 干），止喘灵注射液。l2001年2002年：没有一个品种获临床或生产批文。l目前现状：中药药典2005年版一部收载-4种：止咳喘、 灯盏细辛、清开灵、注射用双黄连。 市场上流通大约75种左右二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究发展历程二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究不良反应 不良反不良反应应过过敏敏反反应应胃胃肠肠道道反应反应心血管系心血管系统

12、统反反应应脏脏器器损损害害呼吸道呼吸道反反应应中中枢枢神神经经系系统统反反应应统计总统计总数（个）数（个）27169555百分率百分率(%）57.43419.110.610.610.6二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究目前主流注射剂有效成分注射液：正清风痛宁（盐酸青藤堿）、莲必治注射液（亚硫酸氢钠穿心莲內酯）挥发油注射液：柴胡注射液、魚腥草注射液、黃瑞香注射液有效部位注射液：猪苓多糖注射液（猪苓多糖）、血塞通注射液（三七总皂苷）、灯盏花素注射液（灯盏花素）、血栓通注射液（三七总皂苷）、雪上一枝蒿总碱注射液（雪上一枝总生物碱）研究难度大大增加（1）原料药材的来源及其质量控制（2）有效物质的制备

13、工艺及其有效性（3）中间体为原料的质量标准（4）成品注射剂的质量标准（5）临床有效性的评价二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究研究现状 二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究当前研究思路将临床疗效显著、符合临床应用需要的单方或小复方开发成注射剂：注射用双黄连粉针对传统急症用药进行剂型改进：安宫牛黄丸-清开灵注射液已在应用于临床的中药注射剂进行类型互改： 生脉注射液-参麦注射液新的给药系统应用于中药注射剂： 紫杉醇脂质体注射液 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺一、超微粉碎技术一、超微粉碎技术概述不同药材有不同的低温脆性范不同药材有不同的低温脆性范围围l羚羊角：最佳低温粉碎温羚羊角：最佳

14、低温粉碎温 度为度为-70-70-60-60l杏杏 仁：最佳低温粉碎温仁：最佳低温粉碎温 为为-160-160-150-150l熟熟 地：最佳低温粉碎温地：最佳低温粉碎温 度为度为-105-105-95-95第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细粉超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细粉末的技术。末的技术。一、超微粉碎技术一、超微粉碎技术优缺点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺 a.可粉碎在常温下难以粉碎的药材可粉碎在常温下难以粉碎的药材 b.提高易燃易爆药品粉碎的安全性提高易燃易爆药品粉碎的安全性 c.防止芳香性、

15、挥发性药材有效成分的损失防止芳香性、挥发性药材有效成分的损失 d.避免产品污染避免产品污染 e.改善物料流动性改善物料流动性 缺点缺点：能耗大，生产成本高一、超微粉碎技术一、超微粉碎技术设备第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺JB系列超微粉碎振动磨系列超微粉碎振动磨 气流粉碎机气流粉碎机中草药超微气流粉碎中草药超微气流粉碎 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺二、超声提取技术二、超声提取技术概念超声提取超声提取: : 利用超声波(频率20kHz)具有的机械效应、空化效应及热效应，通过增大介质分子的运动速度，增大介质的穿透力以提取中药有效成分的技术。组织细胞变形植物蛋白变

16、性生物分子解聚二、超声提取技术二、超声提取技术原理(机械效应)超声波在介质中的传播可以使介质质点在其传播空间内产生振动，从而强化介质的扩散、传质，即超声波的机械效应。辐射压强分子摩擦第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺微激波二、超声提取技术二、超声提取技术原理(空化效应)介质内部溶解的微气泡在超声波的作用下增大，形成共振腔，然后瞬间闭合，即超声波的空化效应。超声波增大形成植物细胞破裂瞬间闭合成分溶出介质及药材组织二、超声提取技术二、超声提取技术原理(热效应)超声波在传播过程中，声能不断被介质所吸收，并全部或大部分转化成热能，导致介质本身和药材组织温度升高，促使有效成分的溶解，这

17、就是超声波的热效应。声能热能介质吸收温度升高第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺二、超声提取技术二、超声提取技术优点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺提取过程不需要加热提取过程不需要加热提取过程为物理过程提取过程为物理过程溶剂用量少溶剂用量少提取物有效成分含量高提取物有效成分含量高适用于热敏物质适用于热敏物质节省能源节省能源不影响有效成分的生理活性不影响有效成分的生理活性有效成分的提取率高有效成分的提取率高利于精制利于精制 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术相关概念第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技

18、术、新工艺 物质处于其临界温度物质处于其临界温度(Tc)和临界压力和临界压力(Pc)以上的单一相态，即超过气、液两以上的单一相态，即超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液相临界温度和临界压力时的非气、非液流体。流体。 在一定温度条件下，应用超临界在一定温度条件下，应用超临界流体作为萃取溶剂，利用程序升压对流体作为萃取溶剂，利用程序升压对不同成分进行分步萃取的技术。不同成分进行分步萃取的技术。三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术原理A-Tp线线气固平衡升华曲线气固平衡升华曲线B-Tp线线液固平衡熔融曲线液固平衡熔融曲线Tp-Cp线线气液平衡蒸气压曲线气液平衡蒸气压曲线Tp三相点三

19、相点Cp临界点临界点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术原理采用采用COCO2 2超临界流体的原因超临界流体的原因lCOCO2 2的临界温度的临界温度(T(Tc c) )为为31.0631.06，接近室温，接近室温lCOCO2 2的临界压力的临界压力(P(Pc c) )为为7.39MPa7.39MPa，比较适中，比较适中lCOCO2 2的临界密度为的临界密度为0.448g/cm0.448g/cm3 3，在超临界，在超临界溶剂中属较高的溶剂中属较高的lCOCO2 2性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉第一部分

20、中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术工艺参数l压力压力l温度温度lCO2流量流量l萃取时间萃取时间l药材粉碎度药材粉碎度第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺Supercritical fluid extraction 三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术优势萃取效率高，无溶剂残留萃取效率高，无溶剂残留萃取过程温度接近室温，尤其适用于热敏、萃取过程温度接近室温，尤其适用于热敏、光敏、湿敏物质及芳香性物质光敏、湿敏物质及芳香性物质可进行高选择性的提取，省去了分离步骤可进行高选择性的提取，省去了分离步骤萃取操作提取完全，有利

21、于中药资源的充萃取操作提取完全，有利于中药资源的充分利用分利用第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺四、分子蒸馏技术四、分子蒸馏技术概念 分子蒸馏分子蒸馏(Molecular Distillation, MD)，是一种利用不同物质分子的是一种利用不同物质分子的平均自由程平均自由程的的差别，在高真空度下进行差别，在高真空度下进行分离纯化分离纯化的连续的连续蒸馏过程。蒸馏过程。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺？自由程自由程：一个分子与其他分子相邻两次碰撞自由程：一个分子与其他分子相邻两次碰撞 之间所走过的路程。之间所走

22、过的路程。 平均自由程平均自由程(m)m)：某时间间隔内的自由程平均值。：某时间间隔内的自由程平均值。 四、分子蒸馏技术四、分子蒸馏技术原理从统计学观点来看，在环境压从统计学观点来看，在环境压强和温度相同的条件下，小分子的强和温度相同的条件下，小分子的平均自由程大，大分子的平均自由平均自由程大，大分子的平均自由程小。当程小。当m(大分子大分子) d冷凝面冷凝面-蒸发面蒸发面m(小小分子分子) 时，小分子可被冷凝收集，从时，小分子可被冷凝收集，从而实现混合物料的分离。而实现混合物料的分离。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺四、分子蒸馏技术四、分子蒸馏技术设备第一部分中药药效物质

23、提取、分离与纯化的新技术、新工艺四、分子蒸馏技术四、分子蒸馏技术优缺点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺 蒸馏温度低蒸馏温度低 可有选择性地蒸出目的产物可有选择性地蒸出目的产物工艺简单，不需要使用溶剂工艺简单，不需要使用溶剂 单纯的分离，不具备提取功能单纯的分离，不具备提取功能 进样物料及分离后的组分必须为低极性液态进样物料及分离后的组分必须为低极性液态 初期投入较大，生产能力有限初期投入较大，生产能力有限 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺 大孔吸附树脂是一种不含交大孔吸附树脂是一种不含交换基团的换基团的, , 具有大孔结构的高具有大孔结构的高分子吸附剂。具有多孔

24、性的巨分子吸附剂。具有多孔性的巨大网状结构。大网状结构。五、大孔树脂吸附技术五、大孔树脂吸附技术概念大孔树脂柱大孔树脂柱第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺五、大孔树脂吸附技术五、大孔树脂吸附技术原理l吸附力是范德华力或氢键作用的结果吸附力是范德华力或氢键作用的结果l树脂为多孔性结构，具有分子筛的作用树脂为多孔性结构，具有分子筛的作用第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺 有机化合物根据吸附力的不同及分子量的大小，在树脂的吸附机理和筛分原理作用下实现分离。五、大孔树脂吸附技术五、大孔树脂吸附技术优缺点 应用范围广应用范围广 理化性质稳定理化性质稳定 分离性能优良分

25、离性能优良 使用方便使用方便 溶剂用量少溶剂用量少 可重复使用，降低成本可重复使用，降低成本 树脂价格贵树脂价格贵 品种有限品种有限 操作繁琐操作繁琐 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术概念膜分离技术：膜分离技术：利用膜的选择性、分离特征，达到浓缩、 澄清、分级、纯化、富集等目的。l微孔滤膜微孔滤膜: :空气过滤、无菌过滤、预过滤等l超滤膜超滤膜: :中药注射液、精制中药提取液等l纳滤膜纳滤膜: :工业流体的分离纯化，如食品、制药、水处 理、生物化工等l反渗透膜反渗透膜: :双蒸水的制备等第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六

26、、膜分离技术原理第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术原理第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术微滤微滤膜特点：微滤膜特点：l截留孔径在0.1UM以上的物质l通常作为超滤、纳滤、反渗透的预过滤l价格便宜第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术超滤超滤膜特点：超滤膜特点：l截留分子量在截留分子量在1000-1000000之间的可溶性之间的可溶性分子分子l通常用于蛋白质、细菌等大分子物质的去除和浓通常用于蛋白质、细菌等大分子物质的去除和浓缩缩l生化、医药产品的分级生化、医药产

27、品的分级第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术超滤的一般工艺流程水提，粗滤浓缩超滤超滤膜、工艺条件优选预处理：高速离心、微滤、调pH值、热处理冷藏等配液浓缩干燥成型第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术纳滤截留孔径约为截留孔径约为1纳米纳米常用于有机物溶液中脱出一价无机盐和水常用于有机物溶液中脱出一价无机盐和水常用于分子量在常用于分子量在100以上有机物质的浓缩以上有机物质的浓缩第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术反渗透除了水分子可以透过膜外，其他分子及离除了水分子可

28、以透过膜外，其他分子及离子都被膜截留子都被膜截留通常用于纯水的制备，如饮用纯净水等通常用于纯水的制备，如饮用纯净水等是离子交换的最佳替代技术是离子交换的最佳替代技术第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术概念 冷冻干燥冷冻干燥(freeze-drying)，简称冻干。是指，简称冻干。是指将被干燥物料冷冻成固体，在低温减压条件下将被干燥物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华达到去水的目的。利用水的升华达到去水的目的。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术原

29、理在三相点以下的压在三相点以下的压力和温度下，水由力和温度下，水由冰直接变为水蒸冰直接变为水蒸气气升华。升华。根据升华的原理，根据升华的原理，通过控制适当的温通过控制适当的温度及压力，使冰不度及压力，使冰不断变为水蒸气并抽断变为水蒸气并抽走，达到干燥的目走，达到干燥的目的。的。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术设备(冷冻干燥装置)第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术应用适用于热不稳定性、受热易被破坏的适用于热不稳定性、受热易被破坏的药物药物适用于生物制品及中药粉针剂的制备适用于生物制品及中药粉针剂

30、的制备设备复杂，耗能高，其推广应用受到设备复杂，耗能高，其推广应用受到一定限制一定限制第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术一、固体分散技术一、固体分散技术概述第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料固体分散体：固体分散体： 药物与载体混合制成的高度分散的固体药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。分散物。固体分散体固体分散体进一步加工进一步加工胶囊剂胶囊剂片剂片剂软膏剂软膏剂滴丸滴丸栓剂栓剂一、固体分散技术一、固体分散技术成型原理水溶性载体：水溶性载体：增加难溶性药物的溶解度和 溶出速率水不溶性载体：水不溶性载体：延缓药物释放肠溶性

31、载体：肠溶性载体：控制药物在小肠释放速释型固体分散体缓控释型固体分散体肠溶性型固体分散体1.熔融法熔融法2.溶剂法溶剂法3.溶剂溶剂-熔融法熔融法4.溶剂溶剂-喷雾喷雾5.研磨法研磨法一、固体分散技术一、固体分散技术成型技术一、固体分散技术一、固体分散技术成型技术熔融法第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物载体共同熔融载体熔融药物冷却药物与载体材料共同溶于药物与载体材料共同溶于有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出析出药物药物 + 载体材料的载体材料的共沉淀共沉淀固体分散体固体分散体一、固体分散技术一、固体分散技术成型技术溶剂法溶剂法

32、溶剂溶剂熔融法熔融法 宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法 适用对热不稳定的药物适用对热不稳定的药物研磨法研磨法 不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。一、固体分散技术一、固体分散技术成型技术 举例举例 ：隐丹参酮：隐丹参酮PEG固体分散体固体分散体PEG4000熔融隐丹参酮冷却干燥、粉碎隐丹参酮不同剂型的比较隐丹参酮不同剂型的比较生物利用度生物利用度溶出度（溶出度（%）隐丹参酮不同剂型的比较隐丹参酮不同剂型的比较一、固体分散技术一、固体分散技术优缺点第二部分中药制剂

33、成型的新技术、新工艺、新辅料优点：优点：l解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能l解决水溶性药物的缓释和控释问题解决水溶性药物的缓释和控释问题缺点：缺点：l常较软且粘，难以粉碎、过筛常较软且粘，难以粉碎、过筛l可压性差，易老化可压性差，易老化l固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度有一定难度二、制粒技术二、制粒技术概述第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料制粒技术：制粒技术： 把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料加工制成一定形状与大小粒状物的技术。加工制成

34、一定形状与大小粒状物的技术。熔融液熔融液进一步加工进一步加工颗粒剂颗粒剂胶囊剂胶囊剂片剂片剂粉末粉末水溶液水溶液加工加工制制粒粒技技术术颗粒颗粒1.湿法制粒湿法制粒2.干法制粒干法制粒3.一步法制粒一步法制粒4. 喷雾制粒喷雾制粒二、制粒技术二、制粒技术制粒方法二、制粒技术二、制粒技术制粒方法湿法制粒湿法制粒第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料 药物粉末药物粉末粘合剂粘合剂/ /润湿剂润湿剂过筛过筛干燥干燥整粒整粒影响因素影响因素 药物本身的性质：质地、溶解性、湿热稳定性 润湿剂与粘合剂：蒸馏水、乙醇，PVP、HPMC、CMC-Na、糖浆等 粘合剂选择： 物料的性质地、溶解性、湿热稳定

35、性 辅料的用量：80%，根据辅料来选择粘合剂 二、制粒技术二、制粒技术制粒方法干法制粒干法制粒第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料 药物粉末药物粉末辅料辅料混匀混匀影响因素影响因素 药物本身的性质：质地、溶解性、湿热稳定性。 润湿剂与粘合剂的选择： 共聚维酮、PVPk30、胶化淀粉、糊精、硬 脂酸镁等。 压辊的压力、转速和进料速度，原则：薄片中央刚刚开裂/颜色一致。 制粒机选择：亚历山大、友谊、纳诺、江东华中。 板状板状成型成型粉碎粉碎整粒整粒二、制粒技术二、制粒技术制粒方法一步法制粒一步法制粒（流化喷雾制粒、沸腾制粒）（流化喷雾制粒、沸腾制粒）第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新

36、辅料 药物粉末药物粉末辅料辅料喷雾喷雾干燥干燥特点特点 一台设备可完成所有工序，不易污染，操作简单、效率高、易于自动控制。 节省辅料、颗粒疏松均匀、流动和可压性好，鸦片后硬度高、崩解快。 缺点：颗粒强度小。 银翘片：上海中药二厂 粘合剂粘合剂二、制粒技术二、制粒技术制粒方法喷雾制粒喷雾制粒第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料 药物粉末药物粉末辅料辅料混合混合干燥室热气流干燥室热气流特点特点 干燥速度快，物料受热时间短。 干燥物料的温度相对较低，适合于热敏物料的处理。 缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。 精乌冲剂：贵州神奇药厂。 粘合剂粘合剂雾状药液雾状药液中药制剂成型的新技术中

37、药制剂成型的新技术第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料二、包合技术二、包合技术环糊精的结构第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料二、包合技术二、包合技术制备制备方法制备方法l饱和水溶液法l研磨法l超声波法干燥方法干燥方法l喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料二、包合技术二、包合技术在中药制剂中的应用增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散增加药

38、物稳定性，提高防腐剂防腐能力增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力改变药物剂型，扩大应用途径改变药物剂型，扩大应用途径中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术三、微囊化技术三、微囊化技术概述成囊与成球的制备过程通称微囊化固体或液体药物为囊心物包裹在高分子囊材中而成药库型微小胶囊药物溶解/分散在高分子材料基质中形成微球状固体骨架物微囊微球三、微囊化技术三、微囊化技术优点生物相容性靶向性缓释或控释利于配伍液态药物固态化减少失活或刺激性提高稳定性掩味优点优点药物微囊化的常用制备工艺：三、微囊化技术三、微囊化技术制备工艺相分离法液中干燥法喷雾干燥法 缩 聚 法改变条件使溶解状态的成模材料从溶液中聚沉下来，

39、并将囊心物包裹形成微囊将囊材和囊心物分散在液体介质（水或油）中形成乳状液，再用加热、减压、溶剂萃取或冷冻等方法，除去分散相挥发性溶剂，从而制得微囊先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物用气流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发，囊材凝固于囊心物周围，形成微囊通过在分散相与连接相的界面上发生单体缩聚反应而形成囊膜中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术四、乳化技术四、乳化技术概述W/O型型l水为分散相，分散在油中。水为分散相，分散在油中。O/W型型l油为分散相，分散在水中。油为分散相，分散在水中。W/O/W型型l复乳复乳第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料四、乳化技术四、乳化技术乳化设备第

40、二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料电动搅拌机电动搅拌机胶体磨胶体磨超声波乳化器超声波乳化器高压乳匀机高压乳匀机高速搅拌器高速搅拌器四、乳化技术四、乳化技术自乳化药物传递系统 在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促 使下自发形成使下自发形成O/W型乳剂。型乳剂。l可提高脂溶性或水难溶性的药物的溶出度，改善吸收；l微乳界面积大，表面张力低，易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，促进吸收；l微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍。l该给药系统若能成功地用于中药制剂中，将解决许多中药的水溶性差、吸收差的重大难题。如：莪术

41、油自乳化制剂中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术按要求缓慢地非恒速释放药物；按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物；给药后不立即释放药物的制剂（肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂）。五、缓释及控释技术五、缓释及控释技术项目项目 普通制剂普通制剂 缓控释制剂缓控释制剂血浓维持血浓维持t 短短 长长药物载体药物载体 淀粉、蔗糖等淀粉、蔗糖等 聚合物聚合物EC、EVA等等临床使用临床使用 不便、量大、频繁不便、量大、频繁 方便、量小、次数少方便、量小、次数少 适用于适用于 短暂治疗短暂治疗 长期防治长期防治 不良反应不良反应 较大较大 较小较小 研究制造研究制造 简单、粗糙简单、粗糙 复杂、精密复杂、

42、精密 表表1. 1. 20002005年全球年全球DDS市场销售额（亿美元）市场销售额（亿美元） 中药缓控释制剂中药缓控释制剂概念：概念： 中药缓控释制剂中药缓控释制剂又叫中药缓控释给药系统，又叫中药缓控释给药系统，是指通过科学的方法延缓是指通过科学的方法延缓药物在体内的释放、吸收、药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程，从而延代谢和排泄过程，从而延长药物作用时间或减轻药长药物作用时间或减轻药物不良反应的制剂物不良反应的制剂. .研究对象研究对象: : 中药的有效单中药的有效单体化合物、有效部位，以体化合物、有效部位，以及单味药和复方中药及单味药和复方中药中药缓控释制剂适用于病情较重或病程较长

43、，需要长期用药的慢性病。抗心脑血管疾病药抗心脑血管疾病药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药肝炎防治药物肝炎防治药物抗风湿类风湿药物抗风湿类风湿药物免疫功能调节药物免疫功能调节药物、中药缓控释制剂适应症中药缓控释制剂适应症国内中药口服缓释制剂的介绍国内中药口服缓释制剂的介绍中药单体化合物口服缓释制剂中药单体化合物口服缓释制剂中药有效部位口服缓释制剂中药有效部位口服缓释制剂中药单味药和复方口服缓释制剂中药单味药和复方口服缓释制剂中药单体化合物口服缓释制剂中药单体化合物口服缓释制剂灯盏花素缓释微丸灯盏花素缓释微丸灯盏花素缓释片灯盏花素缓释片葛根素缓释片葛根素缓释片磷酸川芎嗪缓释片磷酸川芎嗪缓释片磷酸川芎嗪缓释

44、小九磷酸川芎嗪缓释小九青藤碱缓释片青藤碱缓释片芦丁缓释骨架片芦丁缓释骨架片中药有效部位口服缓释制剂中药有效部位口服缓释制剂脑络康缓释胶囊脑络康缓释胶囊三七总皂苷缓释片三七总皂苷缓释片银杏总内酯控释小丸银杏总内酯控释小丸葛根黄酮缓释胶囊葛根黄酮缓释胶囊中药单味药和复方口服缓释制剂中药单味药和复方口服缓释制剂大黄缓释片大黄缓释片复方丹参缓释片复方丹参缓释片左金缓释胶囊左金缓释胶囊元胡止痛胃漂浮型控释片元胡止痛胃漂浮型控释片四逆汤缓释片四逆汤缓释片举例：雷公藤双层缓释片举例：雷公藤双层缓释片速释部分：雷公藤浸膏 淀粉 碳酸钙 HPC药药 物物辅辅 料料黏黏 合合 剂剂速速 释释 颗颗 粒粒举例：雷公

45、藤双层缓释片举例：雷公藤双层缓释片缓释部分：雷公藤浸膏 丙烯酸树脂? PEG6000 糊精药药 物物骨架材料骨架材料辅辅 料料缓缓 释释 颗颗 粒粒举例：雷公藤双层缓释片举例：雷公藤双层缓释片速速 释释 颗颗 粒粒缓缓 释释 颗颗 粒粒硬脂硬脂酸镁酸镁压片压片药品名称雷公藤双层片雷公藤双层片新药类别类剂型规格片剂、含雷公藤甲素50g/片证书编号(97)卫药证字Z-093号批准文号(97)卫药试字Z-04号申请单位湖北省中医药研究院中药研究所批准日期1997.8.21备 注生产单位: 武汉第九制药厂(批件号(97)Z-103号)药品名称剂型类别售价（元）雷公藤双层片缓释片 42雷公藤片普通片剂

46、15雷公藤双层片雷公藤片中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术 脂质体作为药物载体应用-将药物包封于类脂质双分子层内而形成微型泡囊(vesicle)。 1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂 质体用药物载体。：单室脂质体结构 多室脂质体结构六、脂质体制备技术六、脂质体制备技术第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料 l靶向性和淋巴定向性靶向性和淋巴定向性l细胞亲和性和组织相容性细胞亲和性和组织相容性l降低药物毒性降低药物毒性l提高药物稳定性提高药物稳定性l长效作用长效作用七、脂质体制备技术七、脂质体制备技术特点l注入法注入法l薄膜分散法薄膜分散法l超声波分散法超声波分散法l逆相蒸发

47、法逆相蒸发法l冷冻干燥法冷冻干燥法七、脂质体制备技术七、脂质体制备技术制备方法脂质体制备技术在中药制剂中的应用实例脂质体制备技术在中药制剂中的应用实例药材或成药药材或成药 制成脂质体后的特点制成脂质体后的特点黄芪多糖脂质体黄芪多糖脂质体 比普通制剂和空白脂质体具有更显著比普通制剂和空白脂质体具有更显著 的免疫效果的免疫效果紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体抗癌活性明显优于注射剂抗癌活性明显优于注射剂补骨脂素脂质体补骨脂素脂质体在体外对在体外对S180S180细胞的杀伤较补骨脂素提高细胞的杀伤较补骨脂素提高3030倍倍七、脂质体制备技术七、脂质体制备技术应用 药物制剂技术是中药现代化所面临的主要问药物制剂技术是中药现代化所面临的主要问题之一，而以题之一，而以等为代表的现代药物制剂技术的发展为解等为代表的现代药物制剂技术的发展为解决这一问题提供了现实可能性。这些技术的应用决这一问题提供了现实可能性。这些技术的应用对于提升中药产品的科技含量、提高中药的制剂对于提升中药产品的科技含量、提高中药的制剂水平、增强中药产业内在的竞争力乃至使中药走水平、增强中药产业内在的竞争力乃至使中药走向世界等诸多方面均具有重要意义。向世界等诸多方面均具有重要意义。