1、 IgA肾病的发病机制肾病的发病机制 临床与病理及治疗临床与病理及治疗河北河北 石家庄石家庄IgA肾病肾病l概况概况l发病机制发病机制l病理表现病理表现l临床表现与病理联系临床表现与病理联系l治疗治疗概况概况l IgA肾病肾病 免疫病理学诊断名称，是一组不伴免疫病理学诊断名称，是一组不伴有系统性疾病，肾活检免疫病理检查在肾小球有系统性疾病，肾活检免疫病理检查在肾小球系膜区有以系膜区有以IgA为主的颗粒样沉积，同时伴不同为主的颗粒样沉积，同时伴不同程度的组织学病变。临床以血尿为主要表现的程度的组织学病变。临床以血尿为主要表现的肾小球肾炎。肾小球肾炎。l1968年年 由由berger和和Hingl
2、ais描述，又称描述，又称 bergers病，病， 系膜性系膜性 IgA肾病肾病 ， IgA系膜性肾小球肾炎，系膜性肾小球肾炎， IgA- IgG肾病肾病概况概况IgA肾病肾病 主要表现在肾脏，但有证据表明可能是一种全主要表现在肾脏，但有证据表明可能是一种全身性疾病身性疾病l临床上部分患者有腹痛，排尿不适，甚至有尿频、尿急；临床上部分患者有腹痛，排尿不适，甚至有尿频、尿急；lIgA肾病患者接受肾移植后肾病患者接受肾移植后5年，年， IgA肾病复发高达肾病复发高达35%；l无症状无症状IgA肾病者提供肾给非肾病者提供肾给非IgA肾病肾衰者，供肾系肾病肾衰者，供肾系膜区膜区IgA沉积迅速消失；沉积
3、迅速消失；l部分血中有部分血中有IgA、 IgA-纤维连接蛋白复合物增加；纤维连接蛋白复合物增加；l部分皮肤活检血管壁有部分皮肤活检血管壁有IgA沉积；沉积；流行病学流行病学l占原发性肾小球肾炎占原发性肾小球肾炎50%左右左右l不同地区有明显差异，可能与遗传和环境因素有关不同地区有明显差异，可能与遗传和环境因素有关 亚洲、澳大利亚、芬兰亚洲、澳大利亚、芬兰 20-40% 日本日本 40-50% 英国、加拿大英国、加拿大 2-10% 中国中国 26-34%l性别比例各国不同性别比例各国不同 男：女男：女 日本日本 2：1 北欧、美国北欧、美国 6：1 中国中国 3：1l不同种族发病率不同不同种族
4、发病率不同 亚洲、美国印地安人最高，高加索人其次，黑人最低亚洲、美国印地安人最高，高加索人其次，黑人最低流行病学流行病学l有一定的家族性，同一家族有多人发病，可能与有一定的家族性，同一家族有多人发病，可能与HLA有有关关l发病年龄发病年龄 可以发生在任何年龄，可以发生在任何年龄，80%在在20-30岁，岁，10岁或岁或50岁少见岁少见l转归转归 50%呈持续性良性过程，呈持续性良性过程，5%消退，消退，40-50%呈呈进展性病变。进展性病变。 肾存活肾存活 5年年 89% 10年年 81% 15年年 74% 20年年 65%以上统计的数据可能与尿常规的检查和肾活检的普及程以上统计的数据可能与尿
5、常规的检查和肾活检的普及程度有密切的关系度有密切的关系发病机制发病机制l确切的机制尚未完全清楚，为多因素发病，确切的机制尚未完全清楚，为多因素发病，主要为免疫复合物引起的肾小球肾炎主要为免疫复合物引起的肾小球肾炎l可能的抗原可能的抗原 呼吸道、消化道的细菌、病呼吸道、消化道的细菌、病毒、食物中某些蛋白质抗原毒、食物中某些蛋白质抗原l黏膜免疫缺陷黏膜免疫缺陷 使抗原得以进入骨髓刺激使抗原得以进入骨髓刺激IgA1合成增加，血中合成增加，血中IgA浓度升高。浓度升高。lIgA分子异常分子异常 1，3-半乳糖转移酶活性降半乳糖转移酶活性降低，低， IgA1糖基化减少。糖基化减少。发病机制发病机制异常结
6、构的异常结构的IgA aberrantly glycosylated IgA1 发病机制发病机制l肝脏对肝脏对IgA1的清除下降的清除下降 肾病时肾病时IgA不能很好糖不能很好糖基化而导致基化而导致IgA不易被肝脏清除，沉积在肾脏不易被肝脏清除，沉积在肾脏lIgA1免疫复合物在肾脏沉积，激活补体引起一免疫复合物在肾脏沉积，激活补体引起一系列免疫反应，损害肾小球，导致肾小球硬化系列免疫反应，损害肾小球，导致肾小球硬化 IL-6、PDGF促进系膜细胞增生促进系膜细胞增生 TGF-促进系膜合成细胞外基质，系膜细胞转促进系膜合成细胞外基质，系膜细胞转分化，最后导致肾小球硬化分化，最后导致肾小球硬化 发
7、病机制发病机制l 细胞释放的各种酶、氧自由基及其他细胞因子细胞释放的各种酶、氧自由基及其他细胞因子参与反应参与反应 肾脏固有细胞在整个过程中不仅是受害者，同肾脏固有细胞在整个过程中不仅是受害者，同时也是积极参与者，在细膜增生的过程中，产时也是积极参与者，在细膜增生的过程中，产生大量的细胞因子生大量的细胞因子l肾小管间质同样受到累及，有炎症细胞积聚和肾小管间质同样受到累及，有炎症细胞积聚和炎症反应，引起间质纤维化。炎症反应，引起间质纤维化。 发病机制发病机制病理表现病理表现l免疫荧光免疫荧光l光镜光镜l电镜电镜病理表现病理表现 l免疫荧光免疫荧光-是是IgA肾病诊断的主要依据肾病诊断的主要依据
8、IgA主要沉积系膜区主要沉积系膜区, 也可系膜旁区和内也可系膜旁区和内皮区，皮区， 部分有血管壁沉积，提示预后差。部分有血管壁沉积，提示预后差。 100% IgA 3+ 颗粒状或团块状颗粒状或团块状 62% IgG 1+ 100% C3 1+ 提示经典途径激活补体提示经典途径激活补体 少量少量C1q、C4病理表现病理表现lIgA沉淀很少自发性消除。临床症状缓解沉淀很少自发性消除。临床症状缓解后的肾活检组织中仍存在后的肾活检组织中仍存在IgA肾病的免疫肾病的免疫学特点。学特点。l无血管和皮肤改变的患者中，皮肤毛细血无血管和皮肤改变的患者中，皮肤毛细血管管IgA沉积有较高的发生率，但不能代替沉积有
9、较高的发生率，但不能代替肾活检。肾活检。病理表现病理表现l光镜光镜 基本的表现基本的表现 局灶性（累及肾小球总数局灶性（累及肾小球总数50%）、）、 节段性（累及单个肾小球面积节段性（累及单个肾小球面积50% 系膜增生肾小球肾炎系膜增生肾小球肾炎 病理表现病理表现l轻微病变轻微病变l局灶节段增生、局灶节段硬化性局灶节段增生、局灶节段硬化性GNl弥漫系膜增生性弥漫系膜增生性GNl毛细血管内增生性毛细血管内增生性GN l膜增生性膜增生性GN l新月体性新月体性GN膜性肾病罕见膜性肾病罕见病理表现病理表现l小管间质病变包括小管间质病变包括 肾小管萎缩肾小管萎缩 炎症细胞浸润（淋巴细胞）炎症细胞浸润（
10、淋巴细胞） 间质纤维化间质纤维化l小管间质病变受到重视，间质病变的程度小管间质病变受到重视，间质病变的程度与肾小球的病变程度一致。与肾小球的病变程度一致。l血管壁增厚与年龄、血压有关。血管壁增厚与年龄、血压有关。病理表现病理表现l电镜电镜 系膜细胞增生伴大量胞质和系膜基质增加系膜细胞增生伴大量胞质和系膜基质增加 系膜区、系膜旁区大块状电子致密物沉积，系膜区、系膜旁区大块状电子致密物沉积，同时伸展到肾小球基膜的内皮上或内皮下同时伸展到肾小球基膜的内皮上或内皮下 基底膜局灶增厚、分裂、板层状改变。基底膜局灶增厚、分裂、板层状改变。各综合分级系统比较各综合分级系统比较Meadow(1972)MSK
11、Lee (1982)HS. Lee （1987）Hass（1997）HS. Lee（2005）肾小球基本正常 肾小球基本正常正常无新月体或节段损害(硬化、粘连、坏死)肾小球仅有轻度系膜细胞增加，无节段硬化,无新月体正常或50肾小球节段性细胞增生,无月体或节段损害50肾小球节段性系膜细胞增殖，罕有粘连或小新月体50肾小球节段性系膜细胞增殖和硬化，罕有小新月体50肾小球系膜系膜细胞增殖和硬化，伴/不伴50肾小球系膜系膜增殖，或50肾小球出现增生，50%肾小球细胞增殖，节段性细胞增生，可见新月体。50肾小球出现大新月体病变较型病变更重，45肾小球出现新月体病变同型病变，75肾小球出现新月体/节段硬化
12、/球性硬化40%的肾小球球性硬化，表现为上述各种肾小球病变。40%小管萎缩或数目减少75肾小球出现新月体/节段硬化/球性硬化其他分级系统其他分级系统分级类别小球病变小管间质病变Ia(轻度)A正常小球B轻度系膜细胞病变C轻度系膜基质病变IIb (中度)增生为主 A25%的肾小球存在中度局灶节段系膜增生，罕有硬化，罕有小新月体偶见局灶间质浸润B近50%的肾小球存在中度局灶节段系膜增生和/或硬化；内皮细胞增殖阻塞毛细血管袢；25%的肾小球存在粘连、细胞性新月体皮质区局灶间质浸润50%的肾小球存在节段增生和/或硬化；近50%的肾小球存在粘连、细胞性新月体皮质区近50%小管萎缩和局灶间质浸润IIIc (
13、重度)硬化为主 A25%的肾小球存在局灶节段或球性硬化；25%的肾小球存在粘连、和纤维性新月体皮质区50%；50%的肾小球存在粘连、和纤维性新月体皮质区50%小管萎缩、间质浸润和硬化Schena FP and Coppo R(2005)Katafuchi 评分标准 l1998年，Katafuchi结合Lee系统和Haas系统，制定了Katafuchi积分系统，弥补综合分级系统的不足l该系统对急性病变、增生性病变和慢性病变均分别进行各个评分，具有更多的信息量l其中肾小球损伤积分112 分，肾小管间质损伤积分09 分，血管病变积分06 分，总积分127 分l分类更为精确，便于医生选择治疗方案和评价
14、预后Katafuchi R , et al. Clin Nephrol ,1998 ,49(1) :1-8Katafuchi 评分(一):肾小球积分l肾小球细胞增殖程度积分 按所有肾小球积分的均值分为14分1分:1均值2 ; 2分:2均值3 ; 3分:3 均值4 ; 4分:均值4l节段损害积分 新月体、粘连和节段硬化的百分比, 分为04分0分:无 ; 1分:10 ; 2分:10-25 ; 3分:25-50 ; 4分:50l球性硬化积分 球性硬化肾小球所占肾小球总数的百分比分为04分0分:无 ; 1分:10 ; 2分:10-25 ; 3分:25-50; 4分:50Katafuchi 评分(二):
15、肾小管-间质积分以病变所占皮质肾组织面积的百分比计算 0分:无 ; 1分:25; 2分:25-50 ; 3分:50u 间质炎细胞浸润（0-3分）u 间质纤维化（0-3分）u 肾小管萎缩（0-3分）Katafuchi 评分(三):血管积分l血管壁增厚（0-3分） 血管壁增厚：横切面下血管内径/外径0.5 以病变血管所占百分比计算 0分:无 1分:10 2分: 10-25 3分: 25l透明样变性（0-3分） 0分:无 1分: 25 2分: 25-50 3分: 50Katafuchi 评分的不足l信息量大，应用复杂l许多单个成份的评分中微小的差异即可导致总积分的差别，产生不同的预后信息l可重复性：
16、l同一病理学家在不同时间对同一对象的评分可重复性尚可l不同病理学家之间评分的可重复性较差l建议由同一名病理学家在所在中心应用现有分级/评分系统的不足l过于强调慢性病变及其对预后的作用，而忽视活动性病变在治疗中的积极作用，对选择临床治疗方案缺乏指导意义l新修改的HS Lee分级系统以硬化、新月体的范围进行分级，忽略了活动性病变lKatafuchi系统涉及到了活动性病变和慢性病变，但过于繁琐、部分概念不清，在临床应用上没有对治疗起到明确的指导作用l由病理学家对组织学改变的轻重进行判断，主观性较强l仅仅是简单的定性或半定量，使研究中原本可能存在的关联性丢失lTateno等对22例患者进行重复肾活检，
17、采用半定量分析没有发现病变进展，但采用定量分析则发现部分患者好转而部分病例病变进展，而两组预后存在显著差异lDanilewicz等用定量分析发现IgA肾病系膜区沉积物大小与单核细胞/巨噬细胞浸润程度有关，而Afima等采用半定量分析却没有找到两者的相关性Tateno S, et al. Nephron, 1987, 46(1): 28-33Danilewiez M , et al. J Nephrol, 1998, 11(5): 255-260现有分级/评分系统的不足牛津病理分型的产生l2004年，国际IgA肾病组织联合肾脏病理学会组建了一个国际协作组织，其工作目标为制定统一的、具有良好重复性
18、和判断预后作用的IgA肾病病理分型。l2005年病理学家聚集在英国牛津召开了首次会议，确定了用于分析IgA肾病患者肾活检资料所需的病理变量。l2006年病理学家再次聚首制定了用于IgA肾病的组织学积分系统，同时对常规工作中“坏死性病变”的定义作了细小修改，l2008年牛津会议上得到了一致通过。l2009年Kidney Int 杂志正式公布了其讨论结果。 牛津病理分型病理指标定义及评分（一） 病理指标定义病理指标定义评分方法评分方法肾小球系膜细胞增生（肾小球系膜细胞增生（M M）依据每个系膜区系膜细胞数目分为4：无增生1：50%肾小球增生45：轻度增生0：50%肾小球增生67：中度增生8：重度增
19、生使用PAS染色标本阅片；每个被评分肾小球至少存在3个系膜区；内皮细胞增生明显区域不予评价系膜细胞增生情况；最终按大部分系膜区细胞增生情况评定是否增生Kidney Int 2009，76（5）：53456 Kidney Int 2009，76（5）：53456 Kidney Int 2009，76（5）：53456 Kidney Int 2009，76（5）：53456 Kidney Int 2009，76（5）：53456 牛津病理分型病理指标定义及评分（二）病理指标定义评分方法病理指标定义评分方法评分方法评分方法 肾小球内皮细胞增生（肾小球内皮细胞增生（E E）肾小球毛细血管襻内细胞增生导
20、致管腔狭窄1：任何肾小球有该病变0：无该病变使用PAS染色阅片；尚存在毛细血管襻的节段性硬化区域亦应评价；细胞增生定义为腔内细胞而非基质增生节段性硬化或粘连（节段性硬化或粘连（S S）节段性硬化：非球性硬化的任何程度的毛细血管襻硬化1：任何肾小球有该病变粘连：除襻外病变或节段性硬化外，任何毛细血管襻与包曼氏囊的连接0：无该病变牛津病理分型病理指标定义及评分（三）病理指标定义评分方法病理指标定义评分方法评分方法评分方法 肾小管萎缩或间质纤维化（肾小管萎缩或间质纤维化（T T）根据受累面积百分比肾小管萎缩：肾小管基底膜不规则增厚伴管径减小0：0%25%间质纤维化：皮质区细胞外基质增多将肾小管分离1
21、：26%50%2：50%新月体新月体按病变占肾小球周径的比例划分新月体大小细胞性新月体或细胞纤维性新月体所占肾小球总数的百分比10%10%25%26%50%50%其中纳入评分的新月体定义为：10%肾小球周径的细胞或细胞纤维性新月体病变牛津病理分型病理指标定义及评分（四）病理指标定义评分方法病理指标定义评分方法评分方法评分方法 坏死坏死病变肾小球占肾小球总数的百分比基底膜断裂纤维素渗出核碎裂符合上述3条中的2条即可定义为坏死不应使用PAS染色观察标本，其中，基底膜断裂应用银染，纤维素样渗出应用HE染色肾小球球性硬化肾小球球性硬化病变肾小球占肾小球总数的百分比所有毛细血管襻受累硬化牛津病理分型病理
22、指标定义及评分（五）病理指标定义评分方法病理指标定义评分方法评分方法评分方法 动脉动脉按内膜增厚的最严重情况评判病变程度，其中小叶间动脉、大动脉另行评分0：正常1：内膜增厚程度中膜厚度2：内膜增厚程度中膜厚度小动脉玻璃样变评分0：无1：1%25%2：26%50%3：50%其他病变其他病变 包括急性肾小管坏死（ATN）、红细胞（RBC）管型、恶性血管病变、系膜溶解等，记录病变但不予以评分牛津病理分型的优点l牛津分型的报告仍采用半定量形式，但与既往的半定量分型相比，该评分过程相对简单，且包括部分描述性内容；l与Hass分级系统相比，牛津分型虽相对繁琐，但可对急慢性病变进行评分或报告，有助于指导临床
23、。l因此，与既往的IgA肾病病理分型相比，牛津分型的制定过程更为科学和严密，充分强调了可重复性，具备了将不同中心、不同病理医师所得病理结果进行比较的基础。 牛津病理分型的局限性l这是一项回顾性研究，且病理选择存在一定偏倚，去除了极轻症和极重症的两类患者，因此能否将这一病理分型广泛应用于所有IgA肾病患者，有待进一步研究证实。l在目前的牛津分型人群中，有新月体病变患者的比例较少，因此未能发现这一重要病变对肾脏预后的影响，但扩大验证人群（增加新月体病变患者比例）规模后是否会得出不同的结论，有待进一步研究。l不同中心患者的治疗原则不一致（如亚洲的治疗更为积极），而治疗直接影响IgA肾病的预后，因此牛
24、津分型可别直接用于亚洲人群，还是需要进行适当的改良，须进一步的验证。IgAN病理评价系统的展望l良好的评价系统不仅较为准确的预测患者预后，更重要、更有意义的是能够指导临床医生对患者进行个体化治疗，从而延缓的进展l借鉴2003年的ISN/RPS狼疮性肾炎分类法，包括有肾小球活动性和慢性病变的描述，计算狼疮性肾炎的活动性指数和慢性指数l需要进一步定量研究IgA肾病组织学分级形态定量分析的应用价值l以计算机图像分析仪为工具，通过计算机图像分析系统将组织结构、细胞等信息数字化，可使研究者不受主观影响，客观地对组织结构进行定量l虽不能取代光镜、电镜和组化，但可以对肾脏病理学的研究指标进行较精确的量化。在
25、肾脏疾病的发病机制、诊断、治疗和预后研究中日益成为一重要手段l有助于IgA肾病分级系统的完善，深层次地揭示IgA肾病的机制和各种参数与预后的联系，进而有助于临床治疗临床表现临床表现主要症状主要症状l血尿血尿l蛋白尿（肾病综合征）蛋白尿（肾病综合征）l高血压高血压l慢性肾功能不全慢性肾功能不全l急性肾功能不全急性肾功能不全临床表现与病理临床表现与病理l血尿血尿 发作性肉眼血尿，占发作性肉眼血尿，占30-40%，于上呼吸道、，于上呼吸道、肠道、泌尿道感染后几肠道、泌尿道感染后几小时至数天。可以反复小时至数天。可以反复发作，与疾病的严重程发作，与疾病的严重程度不成比例，预后良好。度不成比例，预后良好
26、。 持续性镜下血尿或间隙持续性镜下血尿或间隙性镜下血尿，性镜下血尿，30-50%，有些伴蛋白尿。有些伴蛋白尿。l病理上病变轻微病理上病变轻微 轻微病变轻微病变 轻度细膜增生轻度细膜增生 局灶节段增生或硬化局灶节段增生或硬化临床表现与病理临床表现与病理l少量蛋白尿伴或不伴镜下血尿少量蛋白尿伴或不伴镜下血尿 无症状性蛋白尿伴镜下血尿占无症状性蛋白尿伴镜下血尿占50%，是是IgAN最常见的临床表现。最常见的临床表现。 蛋白尿蛋白尿1g/d左右左右临床表现与病理临床表现与病理l大量蛋白尿和肾病综大量蛋白尿和肾病综合征合征 占占16。7%（南京），（南京），提示预后不良，部分提示预后不良，部分伴高血压和
27、肾功能不伴高血压和肾功能不全。全。l病理病理 弥漫性细膜增生伴局弥漫性细膜增生伴局灶节段硬化和小管间灶节段硬化和小管间质损害。质损害。 临床表现与病理临床表现与病理l高血压高血压 半数以上成年人，半数以上成年人， 35岁，发生率岁，发生率35%， 35岁，高达岁，高达64%。 平均出现在平均出现在CRF前前6年，提示预后不良。年，提示预后不良。 少数有恶性高血压及少数有恶性高血压及心肾肺功能损害心肾肺功能损害l病理病理 弥漫小动脉内膜炎，弥漫小动脉内膜炎，继发于肾小球损害，继发于肾小球损害， 与肾小球病变平行与肾小球病变平行临床表现与病理临床表现与病理lCRF 一般确诊一般确诊10-20年后逐
28、年后逐渐进入慢性肾功能不渐进入慢性肾功能不全。全。 少部分年轻患者在第少部分年轻患者在第一次就诊时已经表现一次就诊时已经表现出慢性肾功能不全。出慢性肾功能不全。 蛋白尿蛋白尿2g/d，高血，高血压，病理损害重，容压，病理损害重，容易演变至易演变至CRF。l病理病理 部分肾小球硬化部分肾小球硬化 间质纤维化间质纤维化临床表现与病理临床表现与病理lARF 10%。l可能的原因可能的原因 大量肉眼血尿，；大量肉眼血尿，； 急性肾炎综合征，急性肾炎综合征， 急进性肾炎综合征急进性肾炎综合征病变受累范围小，治疗病变受累范围小，治疗及时，肾功能恢复。及时，肾功能恢复。l红细胞管型阻塞肾小红细胞管型阻塞肾小
29、管管l病理上有毛细血管内病理上有毛细血管内增生的表现；增生的表现；l病理上有新月体形成。病理上有新月体形成。临床表现临床表现临床征候群临床征候群1.单纯性血尿或（和）轻度蛋白尿（单纯性血尿或（和）轻度蛋白尿（1g/d）2.大量蛋白尿或肾病综合征大量蛋白尿或肾病综合征3.急性肾炎综合征急性肾炎综合征4.急进性肾炎综合征急进性肾炎综合征5.慢性肾炎慢性肾炎临床表现临床表现高度提示高度提示IgAN进展可能的临床和组织学指进展可能的临床和组织学指标标l发病初发病初/或随访中有大量蛋白尿（或随访中有大量蛋白尿（1g/d）l发病时发病时Scr升高升高l发病初有高血压发病初有高血压l肾活检有肾小球硬化，肾小
30、管间质病变严肾活检有肾小球硬化，肾小管间质病变严重重临床表现临床表现中度提示中度提示IgAN进展可能的临床和组织学指进展可能的临床和组织学指标标l肾活检见高度毛细血管外增生（新月体）肾活检见高度毛细血管外增生（新月体）的表现的表现临床表现临床表现轻度提示轻度提示IgAN进展可能的临床和组织学指标进展可能的临床和组织学指标l起病时年龄大起病时年龄大l男性男性l缺乏反复肉眼血尿发作史（有争议）缺乏反复肉眼血尿发作史（有争议）l吸烟史吸烟史l肾活检见弥漫细膜细胞增殖和基质增生肾活检见弥漫细膜细胞增殖和基质增生l肾活检见小动脉严重透明变性肾活检见小动脉严重透明变性l荧光示毛细血管襻周围有大量荧光示毛细
31、血管襻周围有大量IgA沉积沉积临床表现临床表现提示提示IgAN进展可能基因指标进展可能基因指标lHLA型型lACE基因多态性基因多态性l抗炎蛋白抗炎蛋白Uteroglobinl其他，神经肽其他，神经肽受体，受体，Ec-NOS，Apo-E2，T细胞细胞受体受体实验室检查实验室检查l混合性血尿混合性血尿 变形变形RBC50%。l蛋白尿蛋白尿 无蛋白尿无蛋白尿-微量蛋白尿微量蛋白尿-大量蛋白大量蛋白尿尿-肾病综合征肾病综合征l一过性血一过性血IgA升高升高 各国报道不一，中国各国报道不一，中国10-30%lC3、CH50正常或轻度升高正常或轻度升高l其他其他 IgA-FN、IgA-IC、C3bC3d
32、升高，升高，与疾病的活动度和严重程度无关。与疾病的活动度和严重程度无关。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断l确诊依赖肾活检的免疫荧光，确诊依赖肾活检的免疫荧光，IgA或以或以IgA为为主的免疫复合物在肾小球系膜区弥漫沉积。主的免疫复合物在肾小球系膜区弥漫沉积。需排除需排除1.过敏性紫癜过敏性紫癜2.非非IgA系膜增生性系膜增生性GN3.急性链球菌感染性急性链球菌感染性GN4.遗传性肾炎遗传性肾炎5.酒精性肝病、血清阴性脊柱关节炎、狼疮性酒精性肝病、血清阴性脊柱关节炎、狼疮性肾炎等肾炎等IgA肾病的治疗lIgA肾病是一种严重的肾小球疾病肾病是一种严重的肾小球疾病lIgA肾病病理改变多样、病情轻重悬殊，
33、肾病病理改变多样、病情轻重悬殊，迄今尚无统一、特效的治疗方案迄今尚无统一、特效的治疗方案l临床、病理、预后变异很大，目前制定临床、病理、预后变异很大，目前制定治疗方案根据临床治疗方案根据临床-病理综合分析病理综合分析l迄今没有对照试验比较不同疗法迄今没有对照试验比较不同疗法治疗治疗l单纯性血尿或（和）轻度蛋白尿单纯性血尿或（和）轻度蛋白尿-病理变病理变化轻微化轻微无特殊治疗。避免劳累，避免使用肾毒性无特殊治疗。避免劳累，避免使用肾毒性药物，预防感冒药物，预防感冒有反复感染的扁桃体炎，可考虑行手术治有反复感染的扁桃体炎，可考虑行手术治疗（争议）疗（争议）治疗治疗l大量蛋白尿或肾病综合征大量蛋白尿
34、或肾病综合征病理改变轻微（轻微病变、轻度系膜增病理改变轻微（轻微病变、轻度系膜增生），大部分单用激素有效（生），大部分单用激素有效（1mg/d/kg）病理改变重（重度系膜增生、膜增生性、病理改变重（重度系膜增生、膜增生性、伴新月体形成），单用激素效果相对差，伴新月体形成），单用激素效果相对差，部分治疗开始时就需加用免疫抑制剂（环部分治疗开始时就需加用免疫抑制剂（环磷酰胺、骁悉、环胞霉素）磷酰胺、骁悉、环胞霉素）治疗治疗l急性肾炎综合征急性肾炎综合征 起病比较急，病理上以增生性改变为主，起病比较急，病理上以增生性改变为主，治疗以对症处理；合并有大量蛋白尿或肾治疗以对症处理；合并有大量蛋白尿或肾病
35、综合征，激素或加用免疫抑制剂；合并病综合征，激素或加用免疫抑制剂；合并急性肾功能不全，积极行透析治疗，使肾急性肾功能不全，积极行透析治疗，使肾功能得以恢复。功能得以恢复。治疗治疗l急进性肾炎综合征急进性肾炎综合征 临床表现重，病理表现重，伴新月体形成。临床表现重，病理表现重，伴新月体形成。 治疗上需强的松冲击治疗上需强的松冲击+环磷酰胺冲击，病环磷酰胺冲击，病情危重时需血浆置换和急诊透析。此型预情危重时需血浆置换和急诊透析。此型预后比较差。后比较差。治疗治疗l慢性肾炎慢性肾炎 对症处理，以延缓肾功能进行性恶化为主对症处理，以延缓肾功能进行性恶化为主要目的。要目的。高血压，高血压，ACEI、AR
36、B单倍剂量、双倍剂量单倍剂量、双倍剂量或联合应用，控制血压，减少蛋白尿、延或联合应用，控制血压，减少蛋白尿、延缓肾功能。缓肾功能。饮食，避免某些食物引起黏膜反应；富含饮食，避免某些食物引起黏膜反应；富含-3多聚不饱和脂肪酸的鱼油。深海鱼油多聚不饱和脂肪酸的鱼油。深海鱼油的确切作用需进一步证实。的确切作用需进一步证实。1.G1.G、I I、T T分别代表肾小球、小管、间质损伤。分别代表肾小球、小管、间质损伤。2.2.活动性病变：肾小球病变以增生为主，小管间质病变以细胞浸润为主。活动性病变：肾小球病变以增生为主，小管间质病变以细胞浸润为主。3.3.慢性病变指肾小球硬化、间质纤维化超过慢性病变指肾小
37、球硬化、间质纤维化超过50%50%。4.4.强的松强的松1mg/kg1mg/kg隔日给药，隔日给药，8 8 周后减量，总疗程周后减量，总疗程4 46 6月。月。5.5.强的松强的松0.5mg/kg0.5mg/kg，隔日给药，并于，隔日给药，并于1,3,51,3,5月初给予月初给予1g/d1g/d冲击冲击3 3天，总疗程天，总疗程6 6月。月。 王海燕，等。中华内科杂志，王海燕，等。中华内科杂志，2004,43:7122004,43:712肾功能、蛋白尿、病理肾功能、蛋白尿、病理G、I、T肾功能正常肾功能正常肾功能不全肾功能不全尿蛋白尿蛋白3.5g/d病理类病理类型轻度型轻度病理类型病理类型轻轻
38、-中度中度激素激素ACEI（B）ACEI激素激素（A）新月体肾炎新月体肾炎血管炎血管炎强化免疫强化免疫抑制剂治抑制剂治疗（疗（D）血肌酐血肌酐250血肌酐血肌酐133-250病理类型病理类型慢性病变慢性病变病理类型病理类型活动性病变活动性病变激素激素CTX/AZA（A）其他）其他保护肾功保护肾功能治疗能治疗和和/或或和和/或或我国的我国的IgANIgAN的循证医学治疗方案的循证医学治疗方案IgANIgAN的中医辨证分型方案的中医辨证分型方案 l2007中华中医药学会肾病分会制定 （一） 肺卫风热，迫血下行 （二） 下焦湿热，迫血下行 （三） 气阴两虚证 （四） 肝肾阴虚证 （五） 脾肾气虚证
39、（一） 肺卫风热，迫血下行 l主症：发热微恶风寒，头痛咳嗽，咽喉肿痛，尿红赤或镜下血尿。舌边尖红，苔薄白或薄黄。脉浮数。 l治则：疏风清热、凉血止血。l方药银翘散加减：银花30g，蒲公英15g，连翘12g，牛蒡子10g，桔梗10g，荆芥6g，淡豆豉6g，薄荷10g，鲜芦根30g，生甘草6g，丹皮15g，白茅根30g，小蓟30g。l随证加减： 咽喉疼痛明显者加马勃、野菊花、胖大海； 咽干口渴者加生地、玄参、麦冬； 大便干结者加生大黄； 反复感冒者加生黄芪、蝉蜕、僵蚕。（二） 下焦湿热，迫血下行 l主症：腹痛即泻，心烦口渴，或小便频数、灼热涩痛，腰腹胀痛，大便干结，尿红赤或镜下血尿。舌红，苔黄腻，
40、脉滑数。 l治则：清利热湿，凉血止血。l方药三仁汤加减：杏仁10g，白蔻仁6g，薏苡仁30g，法半夏6g，黄芩10g，黄连3g，炒栀子6g，竹叶10g，厚朴10g，生地榆炭10g，小蓟30g，滑石30g。l随症加减： 腹痛，里急后重，下痢赤白者加白头翁、木香、大黄； 若有头晕、耳鸣、心烦、胸胁苦满等肝胆湿热症状者，改用龙胆泻肝汤加减。（三） 气阴两虚证 l主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，神疲无力，腰膝酸痛，手足不温或手足心热，自汗或盗汗，易感冒，心悸，口不渴或咽干痛，大便偏干或溏薄。舌淡红边有齿痕或舌胖大，苔薄白或薄黄而干，脉细数而无力。l治则：益气养阴。l方药参芪地黄汤加减：太子参15g，生黄芪
41、15g，生地20g，山萸肉10g，山药10g，茯苓15g，丹皮l0g，丹参6g，银花30g，小蓟30g，旱莲草12g，当归10g，白芍15g。l随症加减： 伴咽喉疼痛明显者，加连翘、牛蒡子清热解毒利咽； 兼腹胀、大便不爽者加厚朴、苍术、生苡仁理气祛湿； 尿蛋白较多者，加芡实、莲须。 （四） 肝肾阴虚证 l主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，五心烦热，咽干而痛，头目眩晕，耳呜腰痛，大便偏干。舌红，苔干，脉细数或弦细数。l治则：滋养肝肾。l方药知柏地黄汤加减：知母l0g，黄柏15g，生地12g，山萸肉10g，山药12g，丹皮12g，茯苓30g，泽泻15g，旱莲草12g，天麻12g，炒栀子6g，小蓟30g，
42、白茅根30g。l随症加减： 兼咽喉肿痛者加银花、连翘、僵蚕等； 伴有大便干结者，加大黄； 口苦口黏、脘闷纳呆、舌苔黄腻者加黄连、厚朴、生苡仁； 小便涩痛不利者加石苇、白花蛇舌草、滑石、生甘草； 头晕、耳鸣、心烦明显者加石决明、生牡蛎； 血脂升高者加何首乌、荷叶、草决明； 有舌质瘀斑加当归、白芍、丹参、益母草、蒲黄等。（五） 脾肾气虚证：l主症：镜下血尿或伴见蛋白尿，神疲乏力，腰膝酸软，夜尿偏多，大便溏薄或腹泻，口淡不渴，舌淡胖边有齿痕，苔薄白，脉沉弱。 l治则：健脾补肾。l方药补中益气汤加减：黄芪15g，党参15g，白术12g，陈皮10g，当归10g，升麻6g，柴胡6g，杜仲10g，川断10g
43、，菟丝子15g，小蓟30g，荷叶12g。l随症加减： 伴全身浮肿者合五苓散； 纳少者加砂仁、鸡内金； 尿蛋白较多者，加芡实、莲须； 兼四肢不温、畏寒等阳虚症状者加仙灵脾、巴戟天、附子； 有瘀血征象者加丹参； 伴有反复便溏或腹泻者，改用参苓白术散加减。市售中成药的适应症：l肾炎康复片：适用气阴两虚证患者，l黄葵胶囊：适用湿热证患者，l血尿安胶囊：适用于下焦湿热所致尿血l保肾康：适用血瘀证患者，l百令胶囊、金水宝胶囊：适用IgA肾病伴肾功能不全辨证属肾虚证者。 IgA肾病血尿的中医药治疗Meta分析方法l中国生物医学文献数据库CBM19782008年、中国期刊全文数据库CNKI19802008年、
44、中文科技期刊全文数据库维普VIP19892008年、美国医学文摘Medline19782008l检索单独使用中医药与西药对照或中医药联合西药与单独使用相同西药治疗IgA肾病血尿的随机对照试验（RCT）。胡摇泉，叶学锋，涂翔，等. 时珍国医国药 2010,21（8）：2126-2127结果l符合纳入标准文献共计20篇。合计观察人数2971例。其中1篇（聂莉芳等，2006年）为多中心、随机、平行对照的临床试验，质量为B级，其余论文为C级。lMeta分析结果显示：与单用西药相比，中医药干预组可以减轻IgA肾病血尿病情。图1 中医药干预组与西药对照组的尿沉渣红细胞计数比较图2 中医药干预组与西药对照组
45、的高倍镜下尿红细胞计数比较图3 中药干预组与西药对照组的尿红细胞排泄率比较益气滋肾颗粒控制IgA 肾病血尿的多中心临床疗效评价治疗组予以益气滋肾颗粒对照组予以肾炎康复片益气滋肾颗粒控制IgA 肾病血尿的多中心临床疗效评价治疗组予以益气滋肾颗粒对照组予以肾炎康复片益气滋肾颗粒控制IgA 肾病血尿的多中心临床疗效评价治疗组予以益气滋肾颗粒对照组予以肾炎康复片益气滋肾颗粒控制IgA 肾病血尿的多中心临床疗效评价治疗组予以益气滋肾颗粒对照组予以肾炎康复片益气滋肾颗粒控制IgA 肾病血尿的多中心临床疗效评价治疗组予以益气滋肾颗粒对照组予以肾炎康复片l益气滋肾冲剂 （北京西苑医院）由生黄芪、生地黄、太子参
46、、旱莲草、当归、白芍、银花、芡实等组成 l肾华片（解放军总医院）主要由黄芪、女贞子、白术、金银花等药物组成l肾乐胶囊（解放军总医院）由水蛭、党参、茯苓、当归等药物组成IgAIgA肾病的预后肾病的预后l约1/3的IgAN患者在1020年进入ESRD， IgAN成为ESRD的主要原因之一l病理改变是动态变化的，可逆和不可逆是相对的l影响IgAN的因素很多，除了临床和病理指标以外，还有治疗和遗传的因素lIgA肾病的预后需要综合考虑IgAIgA肾病预后肾病预后l IgA肾病的转归l 预后差的临床指标l 预后差的实验室指标l 预后差的病理学指标l 预后差的遗传学指标IgAIgA肾病的转归肾病的转归l I
47、gA肾病自发缓解 5%l 持续存在，良性病程 50%l 病程缓慢进展 30 40%l 病程快速进展 10%IgA肾病预后差的临床指标l年龄发病时年龄轻者预后较好l临床类型肾病综合型、高血压型、RPGN型预后差l无肉眼血尿l肾功能受损Independent predictors of progressive renal diseaseDAmico G. Am J Kidney Dis 2000 IgAIgA肾病预后差的实验室指标肾病预后差的实验室指标l血清肌酐升高l出现蛋白尿，程度重l小分子蛋白尿l尿IgG排泄增多l血清胆固醇升高血清IgA水平和IgA沉积强度与预后无关 IgAIgA肾病预后差的病理学指标肾病预后差的病理学指标l肾小球硬化l肾小管萎缩l间质纤维化l血管壁硬化l毛细血管襻IgA沉积小小 结结lIgAN是一种常见病，终末期肾衰竭常见病因l发病机制尚未阐明，临床表现多样l现有的病理分级系统不够完善l治疗需根据临床表现、病理改变、肾功能状态和肾脏体积综合考虑，制定合理治疗方案l注意随访工作
