1、CKD患者PTH达标范围解读1目录l CKD患者PTH升高的机制和危害l 控制CKD患者发生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范围探讨2CKD-MBD患者PTH升高机制l 继发性甲状旁腺功能亢进症（SPHT）是CKD 患者常见的严重并发症之一 高磷和低钙的联合作用持续刺激PTH分泌，血清骨化三醇的降低导致PTH的合成和分泌的增加。 由于肾1,25(OH)羟化酶的下调加重了骨化三醇的缺乏，导致FGF-23的表达升高，也是SHPT诱发因素。 在SHPT发生的早期，钙敏感受体和维生素D受体的下调所致甲状旁腺细胞不能对钙和/或骨化三醇的缺乏发生相应反应综合作用，这些因素的综合作用导致PTH的升高和
2、SHPT的发生受体数量减少不再有作用正常肾功能：不同PTH调节因素间的相关作用肾衰：不同PTH调节因素间的相关作用Cunningham J, et al. Clin J Am Soc Nephrol .2011;6: 913921FGFR:成纤维细胞生长因子受体; FGF-23,成纤维细胞生长因子23； CaSR, 钙敏感受体; PTH,甲状旁腺激素3 骨质的脆弱和不稳定 骨折的风险增加 无动力型骨病时的高钙血症 高转换型骨病及低转换型骨病肾性骨病肾性骨病 心肌功能障碍 瓣膜功能不全 心肌纤维化 左心室功能不全 心律失常 心脏相关性死亡增加心血管钙化心血管钙化 心脏疾病的风险增加 切口手术并发
3、症的发生 肾移植手术成功率下降 钙性尿毒症性小动脉病 痛性皮损、组织坏死 截肢、脓毒血症和死亡软组织钙化软组织钙化 脂质代谢受损、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良 心血管疾病风险增加内分泌系统内分泌系统疾病疾病 红细胞生成改变 贫血加重骨髓纤骨髓纤维维化化Nephrol Nurs J. 2004 Mar-Apr;31(2):185-94PTH过高严重危害多个靶器官过高严重危害多个靶器官4SHPT增加透析或死亡风险l 与不伴SHPT的CKD患者相比，伴SHPT的CKD患者，透析和死亡风险增加4-5倍 历史队列分析显示：伴SHPT的CKD患者透析或死亡风险增加4倍（HR=4.19） 配对队列分析显示：伴
4、SHPT的CKD患者透析或死亡风险增加5倍（HR=5.05）历史队列分析配对队列分析透析或死亡时间（天）透析或死亡时间（天）生存率生存率Schumock GT, et al. Curr Med Res Opin. 2008 Nov;24(11):3037-48.该研究是一项回顾性队列研究，纳入了66644例伴或不伴SHPT的CKD患者，评估每年健康费用、疾病进展与透析或死亡的相关指数。历史队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为65352例，伴SHPT的CKD患者为667例；配对队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为2422例，伴SHPT的CKD患者为645例CKD不伴SHPT队列(n=6535
5、2)CKD伴SHPT队列(n=667)CKD不伴SHPT队列(n=2422)CKD伴SHPT队列(n=645)5PTH过高增加死亡风险l SHPT是非透析CKD患者死亡的独立预测因素CP Kovesdy et al. ,Kidney International 2008;73:1296-1302.虚线：95%可信区间对年龄、种族、BMI、吸烟状态、查尔森合并症指数、糖尿病、活性Vit D和含钙药物的使用、估计的GFR和血清钙、磷、白蛋白和胆固醇等多变量进行了校正该研究对515例男性中重度CKD非透析患者评估不同PTH水平与死亡的相关性PTH (pg/ml)相对死亡风险的对数值PTH水平与相对全
6、因死亡风险*呈正相关相对死亡风险的对数值6目录l CKD患者PTH升高的机制和危害l 控制CKD患者发生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范围探讨7控制继发性甲旁亢措施CKD 3-5期非透析患者高iPTH低iPTH合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进建议行甲状旁腺切除术积极控制可调节因素（如高血磷、低血钙和维生素D 缺乏的基础上），iPTH进行性升高并持续高于正常值上限建议使用活性维生素D 及其类似物治疗在CKD 3-5 期非透析患者中最佳的iPTH 水平目前尚不清楚。需要对这些患者iPTH 水平进行早期监测和动态评估iPTH 水平超过目标值后首先应评估是否存在高磷血症、低钙血症及维生素
7、D 缺乏控制血磷、维持血钙达标： 限制磷摄入含钙磷结合剂补钙和/或活性维生素D中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年8控制继发性甲旁亢措施CKD 5D期患者高iPTH低iPTH传统治疗无法将iPTH 控制在目标范围内建议使用拟钙剂iPTH 超过目标值上限建议可间断使用较大剂量的活性维生素D 及其类似物治疗合并药物治疗无效的严重甲状旁腺功能亢进，建议行甲状旁腺切除术目 标 值 范 围 内iPTH 有明显上升趋势者建议开始使用小剂量活性维生素D 及其类似物iPTH 升高iPTH 在目标范围内快速增加或降低建议开始或调整活性维生素D治疗中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病
8、矿物质和骨异常诊治指导。2013年建议根据iPTH、血钙、血磷水平对活性维生素D 及其类似物进行剂量调整。9活性维生素D在治疗甲旁亢中的用法用量中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年l 治疗慢性肾脏疾病的继发性甲状旁腺功能亢进，静脉和口服骨化三醇两种给药途径均可选择l 间断使用骨化三醇的剂量最好不要超过7-8ug/wk 10CKD患者甲旁亢控制流程图中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年注： iPTH，全段甲状旁腺激素流程1是指慢性肾脏病患者的血磷控制流程2是指慢性肾脏病患者的血钙控制11CKD患者血磷和血钙控制流程图注：CKD 患者
9、血清校正钙的目标值为 2.102.50mmol/L注：CKD 3 5 期患者血磷的目标值为 0.871.45mmol/L，CKD 5D 期患者血磷的目标值为1.131.78mmol/L。虚线箭头表示可选中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年12目录l CKD患者PTH升高的机制和危害l 控制CKD患者发生SHPT的措施l CKD患者PTH理想范围探讨13CKD-MBD患者iPTH目标值l 在CKD 3-5 期非透析患者中最佳的iPTH 水平目前尚不清楚。需要对这些患者iPTH 水平进行早期监测和动态评估l 建议CKD 5D 期患者的iPTH 水平应维持于正常值上限
10、的2-9 倍。iPTHiPTH 观察必须是个动态的变化值，而不是单纯看观察必须是个动态的变化值，而不是单纯看2-92-9倍。倍。中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年141.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).2.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.3.K Kalantar-Zadeh, et al., Kidney International (2010) 78 (Suppl 117), S10-S21.4.F Tentori et al
11、., Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.5.J-C Souberbielle et al., Kidney Int. 2006;70:345-350.KDIGO指南指南(5D期期) iPTH目标范围的依据目标范围的依据目标范围正常上限*的2-9倍1（约130-600 pg/ml2）界定依据 iPTH在150-300 pg/ml范围内不能预测潜在的骨组织学改变或骨折1 多项观察性研究显示：PTH与患者水平的临床终点（死亡率、心血管死亡、骨折）间存在相关性1循证证据 PTH高于某一水平时患者的全因死亡率将显著增高，不同研究中这一水平不同，可由400波动至6001 在2
12、5588例HD患者中进行的国际性DOPPS研究发现：PTH100 pg/ml与心血管死亡增加有关，PTH大于600 pg/ml与全因死亡风险增加相关1,4 KDIGO指南考虑到市面上使用的不同iPTH测定方法5，将iPTH目标范围设定为大约130-600 pg/ml2检测方法Allegro intact PTH等多种分析法2*指通常US人群正常上限65 pg/ml151.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.2.Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and D
13、ialysis 2008; 12(1):49-54.JSDT指南指南(5D期期) iPTH目标范围目标范围：60-180 pg/ml目标范围60-180 pg/ml1界定依据透析患者理想的iPTH不是由其与骨转换间的关系所决定，而是定义为其对更佳的预后带来的获益1循证证据 在27404例日本HD患者中进行的为期3年纵向研究发现：PTH150 pg/ml时患者生存率最高1,2检测方法1-84 PTH 或Allegro intact PTH，二者转化关系为1：1.7116n=27,404；日本HD患者P=0.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：无统计学显著性。图表
14、中所有P值均为与参考组相比的P值。Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.JSDT指南 iPTH目标水平的界定 (5D期) ：3年纵向研究对来自日本27404例HD患者为期3年的大型、全国性队列研究数据进行的一项流行病学研究，旨在描述日本HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。17研究研究死亡风险增加的死亡风险增加的iPTH测值测值参照范围参照范围（pg/ml）低限（pg/ml）高限（pg/ml）Tentori(DOPPS)600无无Flo
15、ege600无无Naves-Diaz(CORES)500无无Kalantar-Zadeh 40042.4Young 48050.9Kimata 50053Block 51154.2Block60063.6不同研究与透析患者死亡率增加相关的iPTH范围中华医学会肾脏病学分会。慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导。2013年18透析患者合理PTH范围 DOPPS研究l DOPPS研究是一项队列研究，共纳入25,588例血液透析终末期肾病患者l 该研究分为3期， DOPPS I (1996-2001),17,034 例患者 DOPPS II (2002-2004), 12,839例患者 DOPPS II
16、I (2005-2007） 9000例患者l DOPPS随访10年，评估血磷、血钙、PTH与死亡风险的相关性Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-30.19透析患者合理PTH范围DOPPS研究（续）Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008, 52: 519-530l 当iPTH为150-300 pg/ml时，死亡风险最低20l iPTH 低于150 pg/ml 和高于500 pg/ml 时全因死亡率和心血管死亡率均增加l 当iPTH为150-300 pg/ml时，死亡风险最低Naves-Daz
17、M,et al. Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 19381947*P0.05与对照组相比全因死亡心血管死亡CORES 研究对拉丁美洲16173 例HD 患者的iPTH 水平与死亡风险进行相关分析透析患者合理PTH范围CORES研究21PTH理想达标范围的探讨PTHPTH基础达标PTH理想达标PTH不达标PTH不达标130150300600(正常上限的2-9倍130-600)(150-300)(600)22小结l PTH过高严重危害多个靶器官，增加死亡风险l 多项研究显示：150-300pg/ml可能是PTH 较为理想的达标范围l 活性维生素D被推荐用于CKD-MBD患者控制SHPT的发生l 骨化三醇显著降低PTH，有效控制SHPT，减少严重肾性骨病发生，提高患者生活质量2324
