1、根据根据HBeAg定量和定量和HBsAg定量定量制定个体化治疗策略制定个体化治疗策略第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心 周永兴周永兴一一.为何要个体化治疗为何要个体化治疗二二.如何个体化治疗如何个体化治疗.09.2. EASL指南指南CHB治疗的目标治疗的目标 治疗目标：是阻止疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期治疗目标：是阻止疾病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期 肝病、肝病、HCC和死亡，改善生活和生存质量。和死亡，改善生活和生存质量。 治疗终点：治疗终点：.理想的终点理想的终点: sAg消失消失 .满意的终点满意的终点: eAg转换转换 .次要
2、的终点次要的终点: eAg未转者与未转者与eAg-者者 用用NUCs维维DNA测不出测不出; 或用或用 IFN后后DNA测不出测不出 EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic Hepatitis B 2009; 符合夺银摘金目标或终点！符合夺银摘金目标或终点！ 不是所有的人能达治疗终点！不是所有的人能达治疗终点！ 对慢性乙肝必需个体化治疗！对慢性乙肝必需个体化治疗！Hostor FactorsOther FactorsHBV FactorsViral load 104-5Copies/ml基因型基因型 基因变异基因变异嗜酒嗜酒
3、嗜烟嗜烟黄曲霉菌黄曲霉菌重叠重叠 HBV,CHV,HIV其他其他(肥胖，药物肥胖，药物) 病毒相关肝病进展病毒相关肝病进展肝硬化肝硬化/或肝癌或肝癌LiaW FY Liver Int 2006 Age 40 Male National Immune Status: 严重性严重性, 程度和程度和 ALT升高频度升高频度 .影响疾病进展的因素影响疾病进展的因素HBeAg.据据HBV感染的自然史感染的自然史的的期来考虑治疗？期来考虑治疗？免疫免疫逃避逃避HBeAg+veHBeAgve ALTHBV-DNA非活动性非活动性sAg携携带带HBeAg ve/+ve 活动性活动性慢性肝炎慢性肝炎 HBeAg
4、 +ve 慢性肝炎慢性肝炎 免疫免疫耐受耐受免疫免疫清除清除免疫免疫控制控制治疗治疗治疗治疗HBV携带者携带者.应治疗患者的具体条件应治疗患者的具体条件? 持续出现下列指标的患者： HBV DNA 2,000 IU/mL (105=100,000 cp/mL) ALT 2NUL 肝组织学证实为进展性肝病 (G2 F3或计分4分以上) 续上续上应治疗患者的具体条件应治疗患者的具体条件?肝硬化患者HBV DNA增高(103Copies/ml)器官移植后化疗或免疫治疗之前 HIV HBV 双重感染.治疗前应认真评估各种影响因素治疗前应认真评估各种影响因素 评估：应对HBV-DNA复制状态、肝病严重程
5、度、患者年龄、性别、 感染的时间、家族史、民族等进行综合评判。 首先必须确定肝病与HBV感染间的关係,肝病的严重性。 CBH与其他病的关系：共同致病的酒精、自免肝，脂肪肝及代谢 性肝病(肝豆 状核变性)，药物肝损伤等 严重性包括： 生化检查-ALT、AST、GGT、ALP、 BRT、 PT、 A/G、ALT /AST 测HBV-DNA量-以IU/ml(1IU5-6=Copeis/ml)表示 其他因素-HCV、HDV，HIV; 影象检查。判断肝炎症和纤维化程度，推荐肝穿刺组织学检查。 EASL Clinical PracticeGuidelines:Management of Chronic H
6、epatitis B 2009; 一一.根据根据eAg和和sAg的量试行个体化治疗的量试行个体化治疗 的实验研究的实验研究.用用HBeAg定量水平预测聚乙二醇干扰素的定量水平预测聚乙二醇干扰素的 治疗应答治疗应答Patients with HBeAg+随机按随机按 1:1:1的比例分组的比例分组ITT 人数: n=814Lamivudine 100 mg qdPEGASYS 180 g qw + lamivudine 100 mg qdPEGASYS 180 g qw + oral placebo qd02448随访6个月72研究周数研究周数随机随机治疗结束治疗结束48 周周随访结束随访结束7
7、2 周周研究设计研究设计 (研究研究 240)PEG IFN -2a单药治疗单药治疗24周周HBVDNA定量的定量的指导指导价值价值All Patients(n=265)45%(n=118)34%(n=8921%(n=56)HBeAg seroconversion at week 72HBV DNA (copies/ml) at week 2453%(62/118)17%(15/89)9.0 log 100 1010-100 4%(3/72)NPV=96%Fried et al, Hepatology 2008PEI U/ml（Paul-Ehrlich Institute Unit/ml）=德
8、国Paul-Ehrlich研究 所据罗氏和雅培微粒子化学或电化学发光制定标准曲线Fried et al, Hepatology 2008HBeAg均值均值 (PEIU/ml)HBV DNA均值均值 (log cp/ml)对派罗欣应答的指导价值:HBeAg vs HBV DNA 第第24周时周时:HBeAg 100 U/mL: NPV 96%HBV DNA 7 log: NPV 86%第第24周周HBeAg 比比 HBV DNA能更好地指导远期能更好地指导远期HBeAg血清转换率血清转换率.HBsAg定量水平可以指导聚乙二醇干扰素定量水平可以指导聚乙二醇干扰素 的治疗应答的治疗应答Patient
9、s with HBeAg阳性乙肝患者随机按阳性乙肝患者随机按 1:1:1的比例的比例分组分组ITT 人数: n=814Lamivudine 100 mg qdPEGASYS 180 g qw + lamivudine 100 mg qdPEGASYS 180 g qw + oral placebo qd02448随访6个月72研究周数研究周数随机随机治疗结束治疗结束48 周周随访结束随访结束72 周周研究设计研究设计 (研究研究 240)派罗欣派罗欣(拉米夫定拉米夫定) HBsAg定量水平下降更定量水平下降更多多HBsAg drop vs baseline (IU/mL)post treatm
10、entHBsAg drop vs baseline (IU/mL)post treatment256256227237n=252254239210n=派罗欣治疗派罗欣治疗48周周派罗欣拉米夫定治疗派罗欣拉米夫定治疗48周周241178254207n=HBsAg drop vs baseline (IU/mL)拉米夫定治疗拉米夫定治疗48周周post treatmentLau et al. APASL 2009 Poster 083HBeAg转换者比无转换的转换者比无转换的HBsAg水平显著下降水平显著下降-0.65-1.18-1.56-1.21-0.41-0.67-0.81-0.37-1.8-
11、1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.012 周周24 周周48 周周治疗后治疗后6个月个月治疗后治疗后6个月有个月有HBeAg 血清学转换者血清学转换者 (n=137)治疗后治疗后6个月无个月无HBeAg 血清学转换者血清学转换者(n=262)与基线相比与基线相比HBsAg (log10 IU/mL)派罗欣 拉米夫定-治疗的病人所有时间点都有病人的HBsAg值Lau et al. APASL 2009 Poster 083派罗欣派罗欣治疗治疗24周周HBsAg定量的指导价值定量的指导价值32%52%16%停药停药1年后的年后的HBeAg转换转换 24周周HBsAg
12、 (IU/mL)51%(66/129)32%(53/166)20,000 1,5001,500-20,000 19%(8/43)Lau et al. APASL 2009 Poster 083在在24周时周时 HBsAg 1500 IU/mL 的病人的病人 ，51%获得治疗后获得治疗后1年的年的HBeAg 血清转换，其中血清转换，其中20%获得获得HBsAg清除清除对于部分应答的患者能否通过延长疗程或联合治疗提高疗效？对于部分应答的患者能否通过延长疗程或联合治疗提高疗效？所有患者所有患者 二二. 延长治疗时间的个体化方案延长治疗时间的个体化方案派罗欣延长疗程治疗派罗欣延长疗程治疗HBeAg阳性
13、乙肝的研究阳性乙肝的研究Wu et al. APASL 2008 派罗欣派罗欣180 g qw治疗治疗48周周49例中国HBeAg阳性乙肝患者延长治疗延长治疗72-96周周18例HBeAg转换的患者继续治疗监测HBsAg定量情况31例HBeAg未转换的患者继续治疗监测HBeAg定量情况延长治疗延长治疗72-96周周延长疗程可提高延长疗程可提高HBeAg和和HBsAg清除清除率率累积HBeAg消失率(%)派罗欣派罗欣治疗周治疗周18%30%35%015456037%30Wu. APASL 20081251%2436487253%9696周累积周累积HBsAg清除率清除率=27 (13/49)48
14、周累积周累积HBsAg清除率清除率=10 (5/49)派罗欣延长疗程治疗派罗欣延长疗程治疗HBeAg阳性乙肝的研究阳性乙肝的研究N=31 例派罗欣治疗例派罗欣治疗48周部分应答的患者周部分应答的患者HBV DNA抑制抑制48周周)派罗欣派罗欣 180 g/周周联合治疗联合治疗(48周周)结论结论个体化治疗首先应对患者进行治疗前评估个体化治疗首先应对患者进行治疗前评估定量定量HBeAg和和HBsAg水平对于个体化治疗具有指水平对于个体化治疗具有指导价值导价值定期监测可进一步选择定期监测可进一步选择延长疗程延长疗程或者或者联合治疗联合治疗可可提疗效，初步结果显示，提疗效，初步结果显示，HBeAg血
15、清转换率可提血清转换率可提高到高到50以上，以上，HBsAg清除率可显著提高清除率可显著提高个体化治疗方案：个体化治疗方案：监测：监测：HBV DNA、HBeAg和和HBsAg定量定量个体化方案个体化方案：延长疗程延长疗程联合治疗联合治疗检测检测HBeAgHBeAg是一种可溶性的抗原蛋白，在血清中游离是一种可溶性的抗原蛋白，在血清中游离存在，可用免疫学方法检测存在，可用免疫学方法检测定量定量HBeAg检测是临床上评价检测是临床上评价HBV复制，评估抗复制，评估抗病毒药物疗效的较敏感、稳定和可靠的指标病毒药物疗效的较敏感、稳定和可靠的指标HBeAg定量检测的方法 目前HBeAg检测方法主要有酶免
16、疫法、化学发光法（如微粒子化学发光、电化学发光）等，大部分属于定性或半定量检测，定性结果表示为“阴性”或“阳性”，半定量结果以S/CO（Signal/Cut-off）或COI（Cut-Off Index）等形式表示2。 随着实验技术的进展，近年来出现了定量HBeAg检测试剂，如罗氏公司Elecsys HBeAg和雅培公司AxSYM HBe 2.0等，根据HBeAg S/CO或COI值在一定范围之内与HBeA含量呈线性相关的原理，以德国Paul-Ehrlich研究所提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，从而实现HBeAg定量检测，结果以PEI U/ml（Paul-Ehrlich Institut
17、e Unit/ml）表示HBeAg检测提供治疗监控的丰富信息检测提供治疗监控的丰富信息 当当COI 400的时候的时候 COI结果与结果与 HBeAg 的的PEI U/ml 之间的换算之间的换算关系关系HBeAg浓度浓度 (PEI U/mL) = (COI Sample COI 阴性质控阴性质控 ) x 0.227 COI Sample: = 标本的标本的COI报告结果报告结果 COI 阴性质控阴性质控 : = 阴性质控的阴性质控的COI结果结果(400 时，建议将标本稀释时，建议将标本稀释21倍倍(200 l 稀释液稀释液10 l 标本标本)，然后进行检测，然后进行检测HBeAg检测提供治疗
18、监控的丰富信息检测提供治疗监控的丰富信息检测检测HBsAg目前普遍应用的目前普遍应用的HBsAg定量筛查检验定量筛查检验商业化检测方法商业化检测方法Elecsys II 罗氏罗氏 ADVIA Centaur HBsAg Assay 拜耳拜耳Hepanostika HBsAg BiomerieuxArchitect HBsAg (QT) 检测范围检测范围: 0 250.0 IU/ml (WHO) 样本值样本值250 IU/mL，则进行稀释，则进行稀释 稀释系数自动计算稀释前样本的浓度稀释系数自动计算稀释前样本的浓度目前已具备实施目前已具备实施干扰素干扰素个体化治疗的条件个体化治疗的条件个体化治疗的理念已被医生所接受个体化治疗的理念已被医生所接受个体化治疗的监测个体化治疗的监测应包括应包括HBV DNA、HBeAg和和HBsAg量化等指标量化等指标目前已经初步具备定量检测目前已经初步具备定量检测HBeAg和和HBsAg的方的方法法个体化治疗方案：个体化治疗方案：监测：监测：HBV DNA、HBeAg和和HBsAg定量定量个体化方案个体化方案：延长疗程延长疗程联合治疗联合治疗重点从重点从HBV DNA、HBeAg和和HBsAg定量定量 来看个体化方案来看个体化方案
