1、临床基础检验学技术第一章第一章 血液标本采集与处理血液标本采集与处理临床生物化学检验技术广东医学院广东医学院 刘新光刘新光目录目录一、概述二、药物代谢动力学基础及主要参数的应用三、治疗药物监测的标本处理四、治疗药物浓度测定的常用方法五、需要进行治疗药物监测的主要药物u掌握n 治疗药物监测的目的和意义；治疗药物监测常用样品的采集和处理；治疗药物的常用测定方法u熟悉n 临床中需要进行TDM的主要药物类型；TDM在临床中的应用价值；药物代谢动力学基础及有关参数的应用u了解n 给药方案个体化的实施 学习要求学习要求第一第一节节 概述概述一、治疗药物浓度监测目的及意义二、药物在体内的基本过程三、血药浓度
2、与药物效应四、治疗药物监测与给药方案个体化内容提要内容提要u治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）u化学和临床药理学的一个分支，应用现代先进的体内药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应的一门应用性学科一、治疗药物监测目的及意义治疗药物监测目的及意义1.TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化TDM的最主要用途2.对于出现药物过量或中毒，可通过TDM明确诊断，筛选出中毒药物。TDM可为判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时
3、可进行药物过量时的临床药理学研究3.确定患者是否按医嘱服药，提高用药的依从性一、治疗药物监测目的及意义治疗药物监测目的及意义二、药物在体内的基本过程u吸收（血管内给药除外）u分布u生物转化u排泄药物在体内的基本过程（一）药物吸收（drug absorption）u定义n 药物从给药部位进入体循环的过程。血管外注射给药时，药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入血液u影响口服药物吸收的主要因素n药物理化性质n药物制剂的性质n胃肠道功能与胃肠血流动力学状态u首过消除”（first pass elimination）药物吸收（drug absorption）（二）药物分布（drug di
4、stribution）u定义n 药物随血液循环输送至各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程u影响药物在体内分布的主要因素1.药物的理化性质2.药物与血浆蛋白的结合3.特殊的膜屏障4.生理性体液pH差异5.主动转运或特殊亲和力药物分布（drug distribution）（三）药物生物转化（drug biotransformation）u定义u机体对药物进行的化学转化和代谢u药物的生物转化具有双向性1.药物灭活2.药物活化u药物生物转化在个体存在较大的差异 药物生物转化（drug biotransformation）（四）药物排泄（drug excretion）u 定义n 药
5、物及其代谢物排出体外的过程u 药物排泄的途径n 经肾脏随尿排出 主要途径n 随胆汁进入肠腔再随粪便排出体外n 挥发性气体药可由肺排泄药物排泄（drug excretion）（四）药物排泄（drug excretion）u 药物排泄的途径n 经汗液排出n 经乳汁中排泄n 药物的生物转化和排泄，两过程统称为药物消除药物排泄（drug excretion）三、血药浓度与药物效应 剂量、血药浓度与药物效应的关系及其影响因素 血药浓度与药物效应 四、治疗药物监测与给药方案个体化TDM最主要的用途是为单个患者设计给药方案 （一）需考虑进行TDM的药物uTDM最佳候选药物，须符合以下一项或多项1.治疗指数低
6、、安全范围窄，毒性反应强的药物 2.需长期治疗的药物 3.血药浓度与临床反应存在密切相关性的药物4.药代动力学的个体内或个体间差异大的药物 5.缺乏与治疗结果相关的生物标志物的四、治疗药物监测与给药方案个体化TDM最主要的用途是为单个患者设计给药方案 （一）需考虑进行TDM的药物uTDM最佳候选药物，须符合以下一项或多项6.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药7.具有非线性动力学特性的药物 8.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物 9.常规剂量下出现毒性反应的药物 常考虑进行TDM的药物分类分类药物药物强心苷地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因胺等抗癫痫药苯妥英、苯巴比妥、卡
7、马西平、扑米酮、丙戊酸、乙琥胺抗抑郁药丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制剂环孢素A、他克莫司(FK506）、雷帕霉素、骁悉、FTY720平喘药茶碱受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等抗生素氨基糖苷类、万古霉素、庆大霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等1.有客观而简便的观察其作用指标的药物2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物（二）不必进行TDM的药物不必进行TDM的药物（三）给药方案个体化的实施1.患者已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医师与实验室人员共同制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方
8、案2.根据药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血样本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床疗效3.根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量给药方案个体化的程序给药个体化程序图（三）给药方案个体化的实施给药方案个体化的程序第二节第二节 药物代谢动力学基础及药物代谢动力学基础及主要参数的应用主要参数的应用u药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学u广义药动学n 研究药物的体内过程即机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄四个过程及其量变规律n 狭义药动学n 以数学模型和公式，研究体内药物随时间的量
9、变规律概述概述u建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数u应用上述动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性药动学用途药动学用途一、药物代谢动力学模型u 为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型药动学模型定义一、药物代谢动力学模型u 常用的有n房室模型n非线性药物消除动力学模型n生理药代动力学模型n药理药代动力学模型n统计矩模型药动学模型定义u房室模型（compartment model）n 为了研究药物动力学特征，把机体看成由一个或几个房室组成的系统。即把药物转运速率常数相同或相近的器官、组织归
10、纳为同一个房室n 同一房室内各部分的药物处于动态平衡。实际上房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分（一）房室模型房室模型u房室模型（compartment model）n 同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室n 不同的药物，其房室模型及组成均可不同u运用房室模型可将机体视为由一个或多个房室组成的系统，从而将复杂的分布过程模型化（一）房室模型房室模型1.单房室模型u最简单的药物代谢动力学模型u将机体视为一个均匀的单位，假设给药后药物立即且均匀分布至全身各体液和组织中，并以一定的速率从该室消除u药物如经静脉注射入
11、体，无吸收过程，其血药浓度-时间曲线为一指数曲线，转换成lgC对时间t作图，则为一直线单房室模型单房室模型的药时曲线（静脉给药）1.单房室模型单房室模型2.二房室模型u将机体视为两部分，并假设药物首先以很快的速度分布到中央室，在该室中瞬间达到动态平衡，然后再以较缓慢的速度分布到周边室u药物只从中央室消除，且是不可逆过程u药物在中央室与周边室之间是可逆转运二房室模型二房室模型及其药时曲线（静脉给药）2.二房室模型二房室模型u消除动力学（elimination kinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示u式中C为药物浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数
12、u当n1时即为一级消除动力学，n0时则为零级消除动力学。药物消除动力学模型即指这两种（二）消除动力学模型tCdd -kC n消除动力学模型u最主要特点n药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除1.一级消除动力学u 表达式为kCtCdd积分得eCCkt0 一级消除动力学u最基本特点n药物浓度随时间以恒定量（k）衰减，即恒量消除u必需指出，并不是某药固定按一级或零级动力学消除。苯妥英、阿司匹林、氨茶碱等药物存在这种消除动力学模型转换2.零级消除动力学u N=0, 表达式为积分得ktCC0ktCdd零级消除动力学二、单室模型一级消除动力学（一）单剂静脉注射eCCkt0tkCC2.303lglg0 n式中
13、k为消除速度常数u血药浓度的数学表达式为 不同方式单剂用药的血药浓度-时间关系曲线二、单室模型一级消除动力学（一）单剂静脉注射uk 表示单位时间消除的药量与该时间内体内药量之比，指体内药物从测量部位消失的速度，由药物的生物转化和排泄过程所决定uk 是反映体内药物消除快慢的重要参数，k值越大，表明药物消除越快u一个药物的k存在个体间差异，但对同一个体来说，k一般是恒定的1.消除速率常数消除速率常数（elimination rate constant, k）ut1/2表示体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间u当t=t1/2时，C=C0/2，t1/2=0.693/ku半寿期恒定不变，是一级消除动力
14、学的又一特点u药物的消除半寿期存在个体间差异，且同一个体在不同病理状况下半寿期也会改变u消除半寿期是疾病状态下调整给药方案的重要参考依据2.消除半寿期（t1/2） 消除半寿期（t1/2） uV 是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数。药物分布平衡后，体内的药物按血药浓度均匀分布所需要的容积n V=Xt/Ct=X0/C0n （式中Xt为t时间的体内药量，X0为注射量；Ct为t时间的血药浓度，C0为刚注射完时的血药浓度） n 单位为体积单位L或体积单位L/kg体重 3.表观分布容积表观分布容积（apparent volume of distribution, V）u V 表示给药剂量或体内药
15、量与血药浓度的一个比值u V 是一理论容积，无直接的生理意义，并不代表真实的容积u V 仅取决于药物本身的理化性质，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合度 3.表观分布容积（V） 表观分布容积（V） u AUC 指血药浓度-时间曲线下所围的面积。u 单位为浓度单位时间单位。u AUC代表一次用药后药物的吸收总量，反映药物u 的吸收程度。u AUC主要用于测定生物利用度，以及用于其他药 u 物动力学参数的计算。u AUC常用积分法公式和梯形法计算。 4.药-时曲线下面积药-时曲线下面积（area under the c-t curve, AUC） u表示药物从机体内清除的药物动力学参数u
16、定义为单位时间内机体清除药物的表观分布容积u单位为ml/minuDC表示从血中清除药物的速率，反映药物排泄器官和代谢器官消除药物的能力，受器官血流量、药物与血浆蛋白结合程度和器官的功能状态等多种因素的影响u Cl总=Cl肝+Cl肾+ Cl肺+Cl其他 5.药物清除率（drug clearance, DC） 药物清除率（drug clearance, DC） 恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的方法。方法。其药其药- -时关系表达式为：时关系表达式为：（二）恒速静脉滴注（二）恒速静脉滴注 式中式中R R0 0为滴注速度，为滴注速度，k k为消除为消除速率常
17、数，速率常数，t t为滴注时间为滴注时间)1 (0eVkRCktuCss是指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度u血药浓度将维持在坪值或波动在一定范围内（多剂用药时）u当滴注时间t时1.稳态血药浓度ekt0， VkRCss0u上式中R0、k、V均是常数，故血药浓度亦为常数，即达到稳态浓度Css。稳态血药浓度（steady state plasma concentration, Css）u达到Css至少需6个半寿期的时间u对于半寿期长的药物为能立即达到治疗药物浓度则首先给一个负荷剂量DuD=CssV2.负荷剂量（loading dose, D）负荷剂量（loading dose, D
18、）（三）血管外单剂用药u包括肌内、皮下、口服等方式u既存在药物从用药部位以一级动力学方式吸收入血液中，也同时存在药物从血液中以一级动力学方式消除u其药-时关系表达式为)()( aa0aeekkVXkFCtkkt式中：F 为生物利用度Ka 为吸收速率常数；X0 为用药量 血管外单剂用药u又称吸收分数（absorption fraction, F），指血管外用药时，药物被机体吸收进入体循环速度和程度u包括生物利用程度（extent of bioavailability，EBA）与生物利用速度（extent of bioavailability，RBA）1.生物利用度生物利用度u单位时间内机体从用药
19、部位吸收的固定比值u单位为时间的倒数u反映药物被吸收的快慢2.吸收速率常数（ka） 吸收速率常数（ka） 3.达峰时间（tp）u血管外用药时，其血药浓度首先上升，达到某一浓度后转为下降u达到最高血药浓度所需的时间即tp3.达峰时间（tp）4.峰浓度（Cmax）u 血管外用药时所能达到的最大浓度4.峰浓度（Cmax）三、多剂重复用药的消除动力学（一）多剂量函数及多剂用药的药-时关系表达式u多剂量函数（r）n多剂用药时，给药时间间隔和用药次数n，对体内血药浓度或药量影响的通用函数表达式 eeriiknk11ki代表消除速率常数或吸收速率常数 eink当n6t1/2时, erik11，则多剂用药稳态
20、函数式 eeVXeeCCktkktk)11()11(00ss)1111()(aaa0asseeeekkVXkFCtkkktk)1 ()1 (lg303.2aaaekekkktkkpu多剂静脉用药u多剂血管外用药u多剂稳态达峰时间三、多剂重复用药的消除动力学（一）多剂量函数及多剂用药的药-时关系表达式多剂用药时的药-时关系曲线示意图三、多剂重复用药的消除动力学（一）多剂量函数及多剂用药的药-时关系表达式（二）负荷剂量（D）eXDk10)1)(1 (a0eeXDkku静脉注射，式中X0为拟使用的 固定剂量u首剂使用按上述公式计算得的D，再按恒定剂量X0和间隔时间用药，即可在首次用药后便达到稳态浓度
21、范围，并维持该浓度u血管外用药u对半寿期较长或急需迅速发挥疗效的药物，需使用负荷剂量 负荷剂量（D），式中X0为拟使用的 固定剂量四、非线性动力学消除u体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力，可用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率，即CKCVtCmmddVm为最大消除速度，Km为米氏常数 n当CKm时 mddVtC非线性动力学消除kCVKVCtmmm0693. 021/2)2(AUC0mm00CKKC00AUC693. 02/1tXFVu与一级消除动力学不同，非线性动力学消除时，半寿期、表现分布容积等参数均是随血药浓度而改变的变量其他药动学参数的计算式其他药动学参数的
22、计算式ssmssmCKCVRRVRKCmmssu当用药速度（R）恰好等于药物自体内消除的速率时，可得u只要知道Vm和Km，便可计算非线性动力学消除的药物达到某稳态浓度Css所需的用药速度R；或按某用药速度R所能达到的稳态浓度Css其他药动学参数的计算式其他药动学参数的计算式第三节第三节 治疗药物监测治疗药物监测的样本处理的样本处理第三节 治疗药物监测的样本处理一、常用样本二、取样时间三、样本预处理治疗药物监测的样本处理在TDM工作中可检测的样本有u血浆u血清u唾液u尿液u脑脊液第三节 治疗药物监测的样本处理一、常用样本（一）血浆（二）血清（三）唾液常用样本（一）血浆u血浆样本短期保存可置4冰箱
23、，长期保存则置-20冰箱。血样采集后应及时离心分离，血浆若有溶血，则不能供测定用（二）血清一、常用样本常用样本（三）唾液u主要适用于n已知唾液药物浓度与血药浓度比值较恒定的药物n在唾液与血浆间能较快达到分布平衡的药物n本身或同时使用的药物无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用u可用唾液作为TDM的药物n对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英、苯巴比妥、氨茶碱、锂盐等一、常用样本二、取样时间u一般原则 达到稳态血药浓度后取样n 恒速静脉滴注时达稳态后，任何时间取样n 多剂量间隔用药时，根据实际需要确定取样n 长期用药时，在给药前（谷浓度）取样n 观察药物是否达中毒浓度，在峰值时取样n 诊断急性药物中毒，应立
24、即取样（一）计算个体药代动力学参数（二）计算个体药代动力学参数1.在血药浓度-时间曲线中每个时相取样不少于34点，在曲线有关相转折点附近至少有2个点2.消除相取样时间尽量长，一般应到35个半寿期计算个体药动学参数的取样时间的原则三、样本预处理（一）去蛋白1.沉淀离心法2.层析法3.超滤法4.超速离心法（二）提取1.液-固提取2.液-液提取 样本预处理第四第四节节 治疗治疗药物浓度测定的常用方法药物浓度测定的常用方法u光谱法u色谱法u免疫化学法 治疗药物浓度测定的常用方法第四节 治疗药物浓度测定的常用方法一、光谱法u优点n所需仪器在一般临床实验室具备，检测成本低，技术简单，便于推广光谱法一、光谱
25、法u优点n 快速n 方法简便u缺点n 灵敏度较低n 特异性差n 易受内源性物质、代谢产物、联合使用药物的干扰 （一）紫外/可见分光光度法 u优点n 选择性较高n 灵敏度较高u缺点n 多数药物不能发射荧光，样品需经衍生处理后才能测定 （二）荧光分光光度法一、光谱法二、色谱法u高效液相色谱法（HPLC）u气相色谱法（GC）u液相色谱-质谱联用（HPLC-MC）u色谱法的主要特点是各组分经分离后测定，专一性好，分辨率、准确性、灵敏度高，且可同时测定多种药物 色谱法高效液相色谱法u本法是最常用的方法u样品处理简单，多数样品只需简单去蛋白处理就可直接进样测定u应用范围广，除地高辛、锂以外的药物几乎都可以
26、应用该方法u重复性好，若用内标法定量，可消除样品处理中的误差，CV一般小于5%u为TDM的推荐方法，且常作为评价其他方法的参考方法高效液相色谱法气相色谱法u分析的对象须是低沸点、易气化、热稳定性好的化合物u体液样品需经提取、浓缩、衍生化等预处理过程才能进样测定u与HPLC相比较，其应用范围窄、样品处理复杂，在TDM中应用不太广气相色谱法HPLC-MCu利用HPLC分离，MC检测，比HPLC中的紫外、荧光检测器定量专一性更好、准确性更高，结果更可靠u仪器昂贵，样品检测成本高，一般的临床实验室难以配置，在TDM中应用受限HPLC-MC三、免疫化学法u酶免疫法u荧光免疫法u化学发光免疫u放射免疫法很
27、少使用 免疫化学法u荧光免疫分析法n 灵敏度高、重现性好、速度快，在TDM中被广泛应用，特别适合于急救和常规监测u酶免疫法n 灵敏度较荧光免疫法低，但已可满足绝大多数药物TDM的要求，酶标仪、生化分析仪等可检测标记物，易推广应用 三、免疫化学法免疫化学法四、其他技术1.毛细管电泳技术（capillary electrophoresis, CE）u微量、高效、灵敏并可进行自动化检测u一次同时完成样本中多组分分离、检测u分离效率和灵敏度较HPLC更高u几乎不消耗溶剂，通过改变缓冲液、检测器及其他电泳条件，应用范围更广2.抑菌试验 u曾用于体液中抗菌药物浓度测定u仅为分级式半定量，且特异性、灵敏度、
28、重复性都差u现已淘汰四、其他技术第五节第五节 需要进行治疗药物监测的主要药物需要进行治疗药物监测的主要药物TDM的临床应用1.有效监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，提高疗效和减少不良反应2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因3.确定患者是否按照医嘱服药TDM的临床应用一、强心甙类u毒毛花苷Ku去乙酰毛花苷（西地兰）u地高辛u洋地黄毒苷 目前供临床使用的主要有地高辛u治疗药物浓度范围窄u个体差异大u药效强u作用机制复杂u治疗剂量接近中毒剂量u用量不足与剂量偏高的临床表现很相似u国内外公认的常规监测药物 地高辛u治疗各种伴有心衰的心脏病，对有水肿的充血性
29、心衰、室上性心动过速、早搏及心房纤颤等更有效u地高辛血清治疗浓度参考区间成人为0.82.0g/L，安全范围极小u当血药浓度超过1.5g/L便有部分患者出现毒性反应u超过2.0g/L后，毒性反应的发生率呈指数式急剧增加（一）药效学及血药浓度参考区间地高辛药效学及血药浓度参考区间u片剂的生物利用度约60%80%u酊剂可达80%100%u影响片剂生物利用度的主要因素n 颗粒大小和溶出度u片剂生物利用度差异很大，长期服用，最好坚持用同一厂家同一批号产品（二）药动学地高辛药动学u分布属二房室模型，TDM取样时间应选在消除相u地高辛在体内代谢少，肾功能不全患者服用地高辛易中毒u地高辛表观分布容积为610L
30、/kg，消除半寿期成 人为36小时u血浆蛋白结合率低，为20%25%u长期口服给药后，57天达到稳态血药浓度（二）药动学地高辛地高辛药动学1.病理状态 （三）其他影响血药浓度的因素u 肾功受损患者，地高辛清除率下降，血药浓度升高 u 甲亢患者地高辛吸收减少，血药浓度降低u 甲减者血药浓度升高，并极易中毒u 低钾、镁血症和高钙血症时，治疗浓度内即可发生严重心脏毒性地高辛u同时使用奎尼丁、钙拮抗剂、胺碘酮、普罗帕酮等心血管系统药，可致地高辛血药浓度升高u奎尼丁可使90%以上患者的地高辛血药浓度升高1倍以上，与两种药在肾小管排泌和组织结合上的竞争性抑制有关。而两者在治疗心房纤颤时常联合使用，这是极其
31、危险的u用广谱抗生素、螺内酯和呋塞米等利尿药、环孢素等亦可致地高辛血药浓度升高u同时使用苯妥英钠等肝药酶诱导剂，地高辛血药浓度下降（三）其他影响血药浓度的因素2.药物相互作用地高辛u地高辛TDM样本一般均用血清u连续用药10天以上达稳态后某次用药前取样u若达稳态前已出现毒性作用，应立即采血u一般都采用免疫法测定（四）检测技术地高辛检测技术二、抗心律失常药u主要有n奎尼丁 以奎尼丁为例介绍n利多卡因n普鲁卡因胺n异丙吡胺抗心律失常药（一）药效学及血药浓度参考区间u典型的a类抗心律失常药，治疗各种快速性心律失常u最常用的口服抗心律失常药物之一u用于长期预防室性和房性期前收缩以及房颤转为正常窦性节律
32、后的维持治疗u 血药浓度参考区间为36mg/Lu大于8mg/L时会出现中毒u治疗指数低，约1/3的患者发生不良反应奎尼丁药效学及血药浓度参考区间（二）药动学u生物利用度45%98%，个体差异大u蛋白结合率为70%80%，表观分布容积为0.47L/kgu口服后30min起效，13h达到最大作用，持续约6hu成人半寿期为68h，小儿为2.56.7h 奎尼丁药动学（二）药动学u经肝代谢，其代谢物主要为3-羟奎尼丁、2-氧奎尼丁和O-去甲奎尼丁，三种代谢物都具较强的药理活性u主要经肾脏排泄，其中以原形药的形式排出占总用药量的10%20%u尿液酸化有利于药物排泄，尿液碱化排泄减少奎尼丁药动学（三）检测技
33、术u荧光分光光度法n测定奎尼丁简便、快速、灵敏度较高uHPLC法n分正相色谱法与反相色谱法，尤以反相色谱法最常用n可满足血浆样品的直接进样分析奎尼丁检测技术u苯妥英 以苯妥英为例介绍u苯巴比妥u卡马西平u乙琥胺u丙戊酸钠u氯硝西泮u地西泮u扑米酮三、抗癫痫药抗癫痫药（一）药效学及血药浓度参考区间u癫痫大发作的首选药物u可治疗外周神经痛，对三叉神经痛疗效较好，对坐骨神经痛也有一定疗效u治疗强心甙中毒所致的心律失常，效果好u血药浓度参考区间为1020mg/Lu中毒反应与癫痫发作有时难以区别苯妥英药效学及血药浓度参考区间（二）药动学u口服后被动扩散吸收，达峰时间312h，吸收可持续48hu吸收后迅速
34、分布，分布容积平均为0.7L/kgu与血浆蛋白结合率高，约为88%92%u脑组织中的药物浓度与血浆中浓度相近u脑脊液及唾液中药物浓度约为血浆浓度的10%苯妥英苯妥英药动学（二）药动学u在肝代谢，最终由尿排出u属非线性动力学药物；低剂量时以一级动力学消除；剂量超过肝药酶代谢能力时，以零级动力学消除u没有相对恒定清除率、半寿期及达稳态时间u消除半寿期成人为1830h，达稳态时间514天苯妥英药动学（三）其他影响血药浓度的因素1.药物的互相作用 2.血浆蛋白结合率的改变 3.肝功能状况 其他影响血药浓度的因素（四）检测技术uHPLC法n 最主要的特点是可同时完成多种组分的测定，可同时检测5种常用抗癫
35、痫药u紫外分光光度法 n 操作步骤多，无法完全排除代谢物干扰，但灵敏度、线性范围均可满足要求，并且成本低，仪器较普及苯妥英检测技术（四）检测技术u均相酶免疫分析法及荧光偏振免疫分析与HPLC有良好相关性，可根据条件选用苯妥英检测技术四、抗情感性精神障碍药u丙咪嗪u去甲丙咪嗪u去甲替林u阿米替林u多虑平（一）三环类抗抑郁药u通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取u增加突触间隙内上述单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用u治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关1.药效学（一）三环类抗抑郁药u脂溶性高，口服后吸收快而完全，生物利用度不一u血液中的三环类抗抑郁药90与血浆白蛋白、脂蛋
36、白、1-酸性糖蛋白结合，游离药物能迅速分布至各组织u经肝代谢，由肾脏排泄u常用剂量下，药物消除均属一级动力学u对代谢物仍有药理活性者，判断药效持续时间不能仅凭原形药的消除半寿期2.药动学及血药浓度参考区间（一）三环类抗抑郁药常用三环类抗抑郁药药动学参数与血药浓度参考区间* *原形药和有活性的去甲基代谢物总浓度原形药和有活性的去甲基代谢物总浓度丙咪嗪丙咪嗪去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪 去甲替林去甲替林阿米替林阿米替林多虑平多虑平生物利用度（）生物利用度（）26-6826-6833-6833-6846-5646-5656-7056-7017-3717-37血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率( () )89-94
37、89-9490-9390-9393-9693-9682-9682-969090表观分布容积（表观分布容积（L/kgL/kg）9-219-2126-4226-4214-2214-226-106-1012-2812-28原形药半寿期（原形药半寿期（h h）10-1610-1613-2313-2318-4418-4410-2010-2011-2311-23治疗血药浓度治疗血药浓度（g/Lg/L）150-300150-300* *150-300150-30050-20050-200150-250150-250* *30-15030-150* *中毒血药浓度中毒血药浓度（g/Lg/L）500500* *
38、500500500500500500* *500500* *（一）三环类抗抑郁药uHPLC和GC最适合，以前者多用u色谱系统大多采用反相，也可用正相u一般用紫外检测器u单独测定丙咪嗪与去甲丙嘛嗪可使用荧光检测器，提高灵敏度及特异性u三环类抗抑郁药化学结构相似，建立的检测方法大多可通用于该类药品的单独或同时分析3.检测技术（一）三环类抗抑郁药u免疫化学法操作简便、灵敏度高，与HPLC法有较好相关性u三环类抗抑郁药间，以及N-去甲基化等代谢物与原形药间，存在交叉免疫反应，干扰测定u对要同时测定有活性的去甲基化代谢物的阿米替林时、丙咪嗪与多虑平单独使用时，使用免疫化学法测定较适合3.检测技术（一）三
39、环类抗抑郁药u可抑制脑内NE释放及促进其再摄取，降低突触间隙NE浓度u可抑制1-肾上腺素受体激动后的胞内信使物质生成，产生抗躁狂症作用u过量易产生肌颤、共济失调、抽搐、意识障碍及多种心律失常，严重者可致死（二）碳酸锂1.药效学及血药浓度参考区间u毒性反应呈血Li+浓度依赖性u治疗12h-stS Li+参考区间为0.81.2mmol/L，最小12h-stS Li+中毒参考区间为1.3mmol/L（二）碳酸锂1.药效学及血药浓度参考区间u口服吸收完全。Li+不与血浆蛋白结合u呈二室分布模型，V 约0.79L/kg体重uLi+几乎全部从肾排泄u消除动力学呈二相。首先为半寿期约24h的快消除相，继之为
40、半寿期4872h的慢消除相（二）碳酸锂2.药动学（二）碳酸锂3.其他影响血药浓度因素（1）肾功能（2）合并用药（二）碳酸锂4检测技术u一般都在达稳态后末次服药后12h的次晨采血u在确定监测对象二者比值后，可考虑用唾液作标本u可用火焰发射光谱法、原子吸收光谱法及离子选择性电极法检测五、免疫抑制剂u细胞因子合成抑制剂n 如CsA类、FK506u细胞因子作用抑制剂n 雷帕霉素, LeflunomideuDNA或RNA合成抑制剂n 米唑立宾、骁悉免疫抑制剂根据其作用机制可分为以环孢素A为例进行介绍五、免疫抑制剂u细胞成熟抑制剂n 脱氧精瓜素u非特异性抑制细胞生长诱导剂n SKF105685免疫抑制剂根
41、据其作用机制可分为以环孢素A为例进行介绍u常用的免疫抑制剂，用于器官移植后的抗排斥反应，及多种自身免疫性疾病的治疗u虽较其他免疫抑制剂毒性作用少，但仍存在肝肾损害、震颤、高血压等毒性反应u环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切，安全范围窄（一）药效学及血药浓度参考区间环孢素A药效学及血药浓度参考区间u大多作长期预防性用药，而肾、肝毒性在肾、肝移植时，难以与排斥反应区别u免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考区间为0.10.4mg/L，最小中毒浓度参考区间0.6mg/L（一）药效学及血药浓度参考区间环孢素A药效学及血药浓度参考区间u口服与肌肉注射均吸收慢、不完全且不规则，约4h达峰浓度ut
42、p约5h，生物利用度随移植物不同有差异u在血中95%以上和血细胞与血浆蛋白结合u分布呈多室模型，易分布至细胞内（二）药动学环孢素A药动学u表观分布容积个体差异大，平均约4L/kg体重u消除需先经代谢转化为30余种代谢物，再由肾、胆道排泄u消除呈双相，首先是半寿期约5h的快消除相，继之为半寿期约16h的慢消除相（二）药动学环孢素A药动学u药物相互作用n 同时使用化疗药，可干扰环孢素A消除，升高血药浓度。肝药酶诱导剂则降低环孢素的血药浓度u肝、肾、心脏功能状况（三）其他影响血药浓度因素环孢素A其他影响血药浓度因素（四）检测技术环孢素Au测定全血环孢霉素浓度比测定血浆或血清的浓度易得到稳定的结果u测
43、定方法主要有nHPLC 选择性好，结果可靠，但样品需经较复杂的预处理，耗时较长n荧光偏振放射免疫法（FPIA） 目前最广泛采用l 优点简便快速、可进行自动化测定血样本可直接测定，样本用量少精密度高，结果准确检测技术六、茶碱u可抑制胞内磷酸二酯酶，cAMP堆积，产生肾上腺素受体激动样效应u预防和治疗支气管哮喘、早产儿呼吸暂停u治疗作用和毒性反应呈血药浓度依赖性u血药浓度参考区间n 成人及少年为820mg/L，新生儿510mg/L。最小中毒浓度成人及少年为20mg/L，新生儿则为15mg/L（一）药效学及血药浓度参考区间u茶碱水溶性差，口服后对胃肠道有刺激u氨茶碱水溶性好，口服后迅速经胃肠道吸收u
44、60120min血药浓度可达峰值u茶碱表观分布容积V为0.45 L/kg（二）药动学茶碱药动学u血浆蛋白结合率为37%79%，新生儿的血浆蛋白结合率为36%u若与血浆蛋白结合率高的药物同用，会造成血中游离茶碱浓度增高u经肝代谢，仅10%以原形从肾排泄（二）药动学茶碱药动学u药物相互作用 n 同时用肝药酶抑制剂，可使茶碱血药浓度升高；而肝药酶诱导剂则导致茶碱血药浓度降低。u其他 n 吸烟、长期进食高蛋白低糖饮食者，茶碱消除半寿期显著缩短；肝功能减退、慢性充血性心衰、肺心病者，茶碱消除半寿期可延长数倍（三）其他影响血药浓度因素茶碱其他影响血药浓度因素1. HPLC 反相色谱法2.紫外分光光度法 首
45、选A275和A300双波长法3.荧光光度法4.免疫法（四）检测技术茶碱检测技术u链霉素u庆大霉素u妥布霉素u阿米卡星u其药效学及药动学具共同性七、氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素u该类药通过抑制敏感病原蛋白质合成，以及改变菌膜通透性，发挥杀菌作用u用于各种需氧革兰阴性杆菌、部分阳性球菌、结核杆菌感染的治疗u可产生第八对脑神经损害、肾损害与神经-肌肉接点阻断毒性反应u治疗作用及毒性反应均与血药浓度密切相关（一）药效学及血药浓度参考区间氨基糖甙类抗生素 药效学及血药浓度参考区间u治疗血清稳态谷浓度参考区间n 庆大霉素、妥布霉素为0.52.0mg/L，阿米卡星为4.08.0mg/Lu最小中毒稳态谷浓
46、度n 庆大霉素、妥布霉素为2.0mg/L，阿米卡星为8.0mg/L（一）药效学及血药浓度参考区间氨基糖甙类抗生素 药效学及血药浓度参考区间u口服不吸收，肌肉注射吸收迅速完全，tp约1hu极性强，与血浆蛋白结合率低，主要分布在细胞外液uV多在0.3L/kg左右u消除几乎全部以原形从肾排泄，消除半寿期23h （二）药动学氨基糖甙类抗生素 药动学u心衰、肾功能损害影响该类药肾排泄，是影响血药浓度的主要因素u任何生理性或病理性变化，都将改变V，产生血药浓度改变u血透析可降低该类药血药浓度（三）其他影响血药浓度因素氨基糖甙类抗生素 其他影响血药浓度因素uTDM多检测稳态谷浓度，亦有主张还应测定稳态峰浓度u检测标本一般用血清u该类药物在体内几乎不代谢转化，尤其适用免疫法检测u现有多种免疫学方法试剂盒可供选用u氨基甙类抗生素间存在交叉免疫性（四）检测技术氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素 检测技术本章小结u治疗药物监测的目的和意义u治疗药物监测常用样品的采集和处理u治疗药物的常用测定方法u临床中需要进行TDM的主要药物类型；TDM在临床中的应用价值u药物代谢动力学基础及有关参数的应用小结Thank you!
