1、 仿制药处方工艺与疗效的关系制剂处方工艺信息获取与利用参比制剂更多信息的获取134原料性质及其获取方式 2 BE一致一致溶出曲线溶出曲线一致一致/不一致不一致处方工艺处方工艺不一致不一致处方工艺处方工艺一致一致溶出曲线一溶出曲线一致（通常）致（通常）难度较大挑战专利等仿制难度较小常规仿制 原料原料处方工艺处方工艺质量控制质量控制基础基础关键关键保障保障法定质量质量标准内控质量质量标准晶型粒度BCS分类理化性质杂质辅料种类辅料规格辅料用量处方工艺工艺参数 逆向工程逆向工程信息检索信息检索扫描电镜（SEM）差热分析仪（DSC）X光衍谢仪（XRD）高效液相（HPLC）质地分析仪拉曼光谱仪近红外光谱仪
2、（NIR）数据库期刊文献专利资迅资料 “质量源于设计质量源于设计”理念应用理念应用于仿制药申报于仿制药申报模板（模板（2012） 1.缓释制剂示例缓释制剂示例 2.速释制示例速释制示例作者：FDA仿制药办公室 翻译：北京大学药物信息与工程研究中心 仿制药处方工艺与疗效的关系制剂处方工艺信息获取与利用药物处方工艺相关信息的获取与利用134原料性质及其获取方式 2 结晶型阿托伐他汀(立普妥)非结晶型阿托伐他汀 晶型不同晶型不同 晶格能不同晶格能不同 理化性不同理化性不同 吸收利用不同吸收利用不同 疗效不同疗效不同 稳定性不同稳定性不同 ( (可能、特别是难溶性药物可能、特别是难溶性药物) ) 部分
3、早期上市的口服固体制剂部分早期上市的口服固体制剂, , 未对晶型问题深入研究或关注。未对晶型问题深入研究或关注。 详细调研原研产品是否存在多晶型现象详细调研原研产品是否存在多晶型现象, ,评估晶型问题的重要性评估晶型问题的重要性, ,并采取相并采取相应对策。应对策。 -充分的调研，取得有关多晶型方面的信息充分的调研，取得有关多晶型方面的信息; ; - -通过比较理化性质，确保自制品晶型与原研产品晶型一致。（如果不通过比较理化性质，确保自制品晶型与原研产品晶型一致。（如果不用规避专利）用规避专利） 受影响相关制剂：固体制剂、混悬剂受影响相关制剂：固体制剂、混悬剂可能影响制剂的：溶出速率可能影响制
4、剂的：溶出速率 生物利用度生物利用度 稳定性稳定性说明：没有专门查晶型的数据库：查文献与专利。说明：没有专门查晶型的数据库：查文献与专利。 没有专门查粒度的数据库：查文献没有专门查粒度的数据库：查文献 凡是没有数据库供查询的：查文献与专利。凡是没有数据库供查询的：查文献与专利。 用用FDA公布方法不同粒度公布方法不同粒度溶出曲线一致溶出曲线一致“质量源于设计质量源于设计”理念应用于仿制药申报理念应用于仿制药申报模板（模板（20122012） 用内控方法不同粒度溶用内控方法不同粒度溶出曲线不一致出曲线不一致“质量源于设计质量源于设计”理理念应用于仿制药申报念应用于仿制药申报模板模板（201220
5、12） 高溶解性高溶解性高渗透性高渗透性低低测定代价高 BCS分类分类证明要点证明要点应提供的资料应提供的资料BCS1类1具有高溶解性；2具有高渗透性；3仿制和参比制剂均为快速溶出，不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。1.高溶解性的数据支持（或文献资料）2.高渗透性的数据支持（或文献资料）3.快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持BCS3类1具有高溶解性；2仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3仿制和参比制剂处方完全相同，辅料的用量相似或相同相似比例的不同规格高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可申请豁免，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂量规格进行体内生物等效性试验 口服
6、固体常释制剂口服固体常释制剂快速溶出快速溶出：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在以下溶出介质中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。（1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，口服固体常释制剂口服固体常释制剂非常快速溶出非常快速溶出：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。 BCS分类: WHO FDA: 欧盟EMA 中国（指导原则） 日本：橙皮
7、书理化性质豁 免： FDA 欧盟EMA WHO 日本 FIP(国际药学联合会) www.fip.org/centennial/files/static/press/FIP_centennialbook_biowaiver_webversion.pdf FDA的BCS分类：http:/ WHO的BCS分类文件 仿制药处方工艺与疗效的关系制剂处方工艺信息获取与利用参比制剂更多信息的获取134原料性质及其获取方式 2 文献/资料说明书中国说明书美国说明书美国说明书日本说明书欧盟说明书期刊专利中处方资料其他原研药品的性状外观、包衣、片重由辅料推测工艺逆向工程 如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品
8、种，所采用的处方与 已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方 的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。同样，制备工艺的研究亦可采用 此思路。 若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应进行处方筛选和优化。-化学药物制剂研究技术指导原则（化学药物制剂研究技术指导原则（2007） 微晶纤维素无水磷酸氢钙交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁羟丙甲纤维素着色剂 模块III材料的概述：化学，医药方面伟哥呈现为蓝色、圆形药片，内部分别含有25mg、50mg、100mg西地那非。药片的其他组成部分是：微晶纤维素、稀释剂无水磷酸钙，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，润滑剂硬脂酸镁。 药片的2个阶段
9、涂层采用了， 水悬浮分散欧巴代蓝（羟丙甲纤维素、乳糖、乙酸甘油酯、钛白粉、靛蓝胭脂红铝色淀）， 其次是欧巴代透明型保护膜（羟丙甲纤维素、乙酸甘油酯）。提供了2 种标准材料：聚氯乙烯/聚乙烯/ 三氟氯乙烯均聚物铝罩（吸塑包装1或4片，每盒含有1，4，8或12片）和白色不透明的高密度聚乙烯瓶（每瓶4，8，10片）与 防止儿童抚弄的安全盖，外部聚丙烯，内部聚乙烯密封。申请者最终决定吸塑包装上市，因此瓶装被撤回（1998年5月27日） 请输入药品西请输入药品西班牙文名称班牙文名称/英文商标名英文商标名 每片50mg枸橼酸西地那非等同于西地那非微晶纤维素磷酸氢钙（无水）交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁欧巴代
10、azul (OY-LS-20921)欧巴代 claro (YS-2-19114-A)“伟哥”西地那非 阿普唑仑（阿普唑仑（Alprazolam）处方信息：）处方信息：阿普唑仑乳糖微晶纤维素多库酯钠+苯甲酸钠胶体二氧化硅玉米淀粉硬脂酸镁 文献/资料说明书中国说明书美国说明书日本说明书欧盟说明书期刊专利中处方资料各国药监局网其他原研药品的性状外观、包衣、片重由辅料推测工艺多个处方 与溶出曲线对比 适宜的处方 仿制药处方工艺与疗效的关系制剂处方工艺信息获取与利用参比制剂更多信息的获取134原料性质及其获取方式 2 美国FDA药品数据库-历史审批信息ReviewReview:包括：包括：医学、化学、统计学以及临床方面的FDA评审意见,部份申报资料数据。药品研发重要参考信息(数百页) 制剂难度小的品种：如BCS分类1高溶解/高渗透性制剂难度的品种：难溶性口服固体制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂）
