1、NSCLC 的维持化疗Egbert F. Smit, 肺内科 Vrije 大学 医学中心阿姆斯特丹, 荷兰NSCLC 治疗的演变 1980s:持续治疗直到疾病进展 1990s: 6-8 疗程化疗 2004: 4-6 疗程化疗 2008:持续治疗直到疾病进展?目前ASCO 诊疗常规(2004) IV 期NSCLC 如果对化疗无效，则只行4个疗程的化疗 IV 期NSCLC 如果对化疗有效，则最多接受8个疗程的化疗Smith et al. J. Clin. Oncol. 19;1336,2001NSCLC化疗疗程化疗疗程 MVP x 3 MVP x 6 P - value 患者数目患者数目 155
2、153 中位生存时间中位生存时间 6 7 NS 1 年生存率年生存率 22 25 0.2 由于毒性而退出由于毒性而退出 4.5 4.5 NS 生活质量生活质量 = = NS Smith et al. J. Clin. Oncol. 19;1336,2001NSCLC 化疗疗程化疗疗程- 总生存率总生存率 和和 症状缓解症状缓解总生存率总生存率症状进展时间症状进展时间Socinski et al. J. Clin. Oncol. 20,1335,2002.NSCLC化疗疗程化疗疗程 PC x 4 PC cont. P-value 患者数目患者数目 114 116 中位生存时中位生存时间间 6.6
3、 8.5 0.63 1 年生存率年生存率 28 34 由于毒性而由于毒性而退出退出 4 16 0.001 生活质量生活质量 = = NS Socinski et al. J. Clin. Oncol. 20,1335,2002.NSCLC化疗疗程化疗疗程2004 后ASCO 维持化疗的研究维持化疗的研究 健择健择 泰素帝泰素帝 利比泰利比泰 生物治疗生物治疗 “维持维持” 贝伐单抗贝伐单抗 西妥昔单抗西妥昔单抗 荟萃分析荟萃分析Brodowicz et al. Lung Cancer 52,155,2006健择健择/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 安慰组安慰组/ 最佳支最佳支持治疗持治疗首要研
4、究终点:1. 疾病进展时间次要研究终点:1. 客观有效率2. 有效时间3. 总生存率4. 毒性5. 症状控制Brodowicz et al. Lung Cancer 52,155,2006.Gemcitabine/BSC vs Placebo/BSC in NSCLCBrodowicz et al. Lung Cancer 52,155,2006健择健择/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 安慰组安慰组/ 最佳支最佳支持治疗持治疗 无疾病进展生存率 (总过程，左) 和(维持 治疗时期，右) Brodowicz et al. Lung Cancer 52,155,2006.Gemcitabine/B
5、SC vs Placebo/BSC in NSCLCBSCGem-BSCP-value疾病进展时间 总过程5.0(4.5-5.7)6.6(5.9-7.2)0.001疾病进展时间维持治疗期2.0(1.6-2.6)3.6(2.8-4.1)0.001总生存时间11(9.7-13.5)13(11.0-16.7)0.195Brodowicz et al. Lung Cancer 52,155,2006健择健择/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 安慰组安慰组/ 最佳支最佳支持治疗持治疗首要研究终点:疾病进展时间次要研究终点:1. 客观有效率2. 无复发生存率3. 毒性4. 生活质量即刻 vs 延迟 泰素帝使
6、用的比较 (III期)即刻 vs 延迟 泰素帝使用的比较 (III期)即刻 vs 延迟 泰素帝使用的比较 (III期)即刻N = 153延迟N = 154P 值TTP (mo)6.52.80.001OS (mo)11.99.10.071QoL I/S/W17/57/1420/46/170.34即刻 vs 延迟 泰素帝使用的比较 (III期)利比泰利比泰/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 对照组对照组/最佳最佳支持治疗支持治疗 NSCLC:实验设计实验设计IIIB/IV NSCLCPS 0-1接受4周期gem, doc, or tax + cis or carb, with CR, PR, or
7、SD分层因素: 性别PS评分分期诱导化疗的最佳效果非铂类化疗脑转移利比泰利比泰 500 mg/m2 (d1,q21d) + 最佳支持治疗最佳支持治疗 (N=441)*首要研究终点首要研究终点 ：无复发生存率：无复发生存率安慰剂组安慰剂组(d1, q21d) + 最佳支最佳支持治疗持治疗 (N=222)*两组都接受B12, 叶酸, 和地塞米松 2:1 随机随机Ciuleanu, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 2, 2008; Chicago, IL.利比
8、泰组利比泰组N=441安慰剂组安慰剂组N=222中位年龄中位年龄, yrs60.660.4男性男性, %73.072.5吸烟史吸烟史, %73.571.2ECOG PS 0, %39.938.3病理类型病理类型, %腺癌50.647.7大细胞 2.5 4.1其它或分型不明确20.918.5鳞癌26.129.7对诱导化疗的最佳有效率对诱导化疗的最佳有效率, %CR/PR/SD1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3利比泰利比泰/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 对照组对照组/最佳支最佳支持治疗持治疗 NSCLC: : 基线特征Ciuleanu, et al. Presented at:
9、 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 2, 2008; Chicago, IL.利比泰利比泰/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 对照组对照组/最佳支持最佳支持治疗治疗 NSCLC: : 无进展生存24% 终结终结N=581HR=0.599 (95% CI: 0.490.73)p 0.00001时间（月）时间（月） 无疾病进展率无疾病进展率1.0利比泰利比泰: 4.04 mos (95% CI: 3.064.44)安慰剂组安慰剂组: 1.97 mos (95% CI: 1.542.76)Ciuleanu
10、, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 2, 2008; Chicago, IL.中位 PFS, 月临床有效率*, % 利比泰安慰剂p-value利比泰安慰剂p-value 非鳞癌 (n=430)4.371.840.00001 54.326.60.001 腺癌 (n=295)4.602.66 0.0000158.229.60.001 大细胞 (n=18)4.531.450.10430.025.0 0.999 其它 (n=117)4.111.58 0.0001
11、47.518.9 0.004 鳞癌 (n=151)2.432.500.89633.334.5 0.999利比泰利比泰/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 对照组对照组/最佳支持治疗最佳支持治疗 NSCLC:临床有效率 = CR+PR+SD; 在 ITT 人群中， 与安慰剂组相比， pem 明显提高 (49% vs 29%, p 0.001)Ciuleanu, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 2, 2008; Chicago, IL.初步生存数据腺癌(N =
12、329)大细胞(N = 20)其它(N = 113) 鳞癌(N = 181)培美曲塞16.4 9.111.39.6安慰剂组11.75.57.011.9P-value0.0050.0910.0050.231利比泰利比泰/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 对照组对照组/最佳支持最佳支持治疗治疗 培美曲塞N=441安慰剂N=222p-value药物相关的死亡* 0.0% 0.0% 1.0001 严重不良反应 4.3% 0.0% 0.0011 3/4 级不良反应14.3% 3.6%0.001药物相关的 CTCAE 3/4 级不良反应(2% of pts)贫血 2.7%0.5% 0.070中性粒细胞减少
13、2.7%0.0% 0.011疲劳 4.3%0.5% 0.004*研究中 或研究后30天内Ciuleanu, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 2, 2008; Chicago, IL.利比泰利比泰/最佳支持治疗最佳支持治疗 vs 对照组对照组/最佳支持最佳支持治疗治疗 NSCLC: 结论结论培美曲塞维持治疗能明显提高无进展生存 时间2009年能获得总生存的数据第三个前瞻性的临床实验证实培美曲塞对于非鳞癌治疗效果较好培美曲塞维持治疗的耐受性较好Ciulean
14、u, et al. Presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 2, 2008; Chicago, IL.Sandler et al. New Eng. J. Med, 2006.泰素卡铂泰素卡铂 x 6 x 6 + + 贝伐单贝伐单抗抗1515mg/kg/3 mg/kg/3 每周每周贝伐单抗在一线贝伐单抗在一线 NSCLC中的应用中的应用 - E4599实验设计实验设计先前未接受治疗的先前未接受治疗的 IIIbIIIb/IV /IV 期非鳞期非鳞NSCLCNSCLC(n=878
15、)泰素卡铂泰素卡铂 x6x6* * 主要研究终点: 总生存时间 次要研究终点:总有效率,疾病进展时间, 毒性不允许交叉贝伐单抗单用直到贝伐单抗单用直到疾病进展疾病进展15mg/kg/3 15mg/kg/3 每周每周Sandler et al. New Eng. J. Med. 2006.12 mo. 24 mo.43.7% 16.9%51.9% 22.1% PCPCB P = 0.007中位: 10.2, 12.5HR: 0.77 (0.65, 0.93)贝伐单抗在一线贝伐单抗在一线NSCLC 中的地位中的地位- E4599，不同治疗的生存时间不同治疗的生存时间0.00.20.40.60.81.0Probability061218243036MonthsSoon et al. Proc ASCO 2008 #8013治疗持续时间 meta analysis患者数目HR (95% CI)P-value无进展生存率25700.75 (0.69-0.81)0.00001总生存率30790.92 (0.86-0.99)0.03结论 维持化疗 提高 PFS 提高 OS 毒性问题 生活质量 治疗选择 病理类型的重要性Soon et al HR 0.78
