1、从抗生素的合理使用原则看万古霉素的合理应用兰州军区兰州总医院 全军血液病中心 白海主要内容1. 抗生素的合理使用原则2. 万古霉素药物特点及总体剂量原则3. 万古霉素在不同科室的剂量与疗程抗菌药物不合理应用已经引起全社会的高度关注1抗菌药物不合理使用的危害1药物危害事件增加细菌耐药性增长抗感染治疗失败药品费用损失1. 丁玉峰, 杜光. 抗菌药物临床应用管理办法述评. 中国药师 2013; 16(8):1228-1232.2. 刘又宁. 新政下抗菌药物的合理使用与管理. 中华结核和呼吸杂志 2013; 36(2):81-83.中国人均年消费抗菌药物约138g，是美国的10倍世界卫生组织建议医院抗
2、菌药物平均使用率应低于30%，而我国当前抗菌药物使用率在专项治理前约为46.5%，住院患者抗菌药物平均使用率更是高达70%中国数据2抗菌药物不合理应用导致感染性疾病复发1剂量和疗程不足是导致感染性疾病复发和耐药菌株产生的重要原因之一1抗生素疗程因感染不同而异,一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时2败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、骨髓炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈,并防止复发2各种感染性疾病在用药后4872小时若效果欠佳，应考虑改药或调整剂量11. 凌广略，抗微生物药的合理应用，卫生职业教育 2005; 23(13):136-1372. 卫生部. 国家中医药管理局
3、总后卫生部. 抗菌药物临床应用的基本原则(第一、第二部分). 抗感染药学 2005; 2(2):附I-附VI.抗菌药物不合理使用导致二重感染发生l随着抗生素使用种类增多，真菌感染危险性增大l使用3种或3种以上抗菌药是深部真菌感染的危险因素*l过多的联合用药或更换多种抗菌药特别是广谱抗菌药，易引起菌群失调，导致真菌二重感染*Logistic回归分析及趋势性x 检验韦莉萍, 桂希恩, 杨自成等. 医院内真菌深部感染调查及其危险因素分析. 中华医院感染学杂志 1998; 8(1):28-30.湖北医科大学附属第二院近年培养出262例真菌进行分析调查10.91779.0834.50994.156051
4、015二重感染危险因素分析=3种抗生素原有其他感染=65或10d肺炎球菌脑膜炎退热后继续用药10-14d革兰阴性菌脑膜炎4周结核性脑膜炎1.5-2年；隐球菌脑膜炎3月(同时鞘内注射两性霉素B)社区获得性肺炎7-10d有基础疾病、年老者7-14d院内获得性肺炎至少10-14d金葡菌感染根据情况延长疗程肺脓肿、吸入性肺炎至少1-2月脓胸至少 2-4周，或至脓腔闭合下尿路感染急性单纯性尿路感染3-5d复杂性尿路感染治疗4-6周，后予小剂量药物控制至少6月上尿路感染2-4周前列腺炎急性前列腺炎至少14d慢性前列腺炎6-12周对顽固病例宜进一步临床检查、手术切除或抗菌药维持主要内容1. 抗生素的合理使用
5、原则2. 万古霉素药物特点及总体剂量原则3. 万古霉素在不同科室的剂量与疗程万古霉素的作用机制：三重杀菌万古霉素：抑制细胞壁的合成万古霉素：影响细胞膜的通透性万古霉素：抑制细菌浆内RNA合成5050503030核糖体 (mRNA)THFA (四氢叶酸)DHFA (二氢叶酸)细菌细胞30Nailor MD, Sobel JD. Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections: Vancomycin, Teicoplanin, Quinupristin,Oxazolidinones,Daptomycin, Dalbavancin, and Te
6、lavancin. Infect Dis Clin N Am 2009; 23:965-982.抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重视抗生素发展时间表44141211995411101020304050万古霉素链霉素氨苄西林氯霉素氮苯磺胺头孢菌素四环素青霉素利奈唑胺甲氧西林达托霉素临床使用到出现耐药的时间(年)万古霉素从上市到VRSA出现经历了44年利奈唑胺问世后1年就出现LRSAClatworthy AE, Pierson E, Hung DT. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature ch
7、emical biology 2007; 3(9):541-548.万古霉素上市55年全球仅出现13株耐药金葡菌2002年-2013年在北美地区报告了13株万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)2我国尚无报道1. Melo-Cristino J, Resina C, Manuel V, et al. First case of infection with vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in Europe. Lancet. 2013; 382(9888):205.2. Kos VN, Desjardins CA, Griggs A, e
8、t al. Comparative genomics of vancomycin-resistant Staphylococcus aureus strains and their positions within the clade most commonly associated with Methicillin-resistant S. aureus hospital-acquired infection in the United States. MBio 2012; 3(3).pii:e00112-12.万古霉素的剂量应用原则万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉素临床应用剂量中国专家
9、共识. 中华传染病杂志 2012; 30(11):641-648.* 输注过快或剂量过大出现红人综合征，或者发生过敏反应的风险较高， 可延长输注时间至2h，或采用负荷剂量前给予抗组胺药高剂量给药时：注意监测肾功能和血药浓度注射速率：维持在10-15mg/min (1000mg，输注时间需要1h)*剂量推荐每天2g，每12小时1g 按年龄、体重、病情严重程度适量增减每次15-20mg/kg，每8-12小时给药一次常规应用2011年IDSA MRSA指南单次剂量2g，日剂量一般4g万古霉素血清谷浓度是监测万古霉素治疗效果最准确和最实用的方法应当在稳态条件下，下次用药前采集标本测定谷浓度主要内容1.
10、 抗生素的合理使用原则2. 万古霉素药物特点及总体剂量原则3. 万古霉素在不同科室的剂量与疗程万古霉素在呼吸系统MRS感染中的应用呼吸系统血流心血管系统中枢神经系统ANC伴发热其他复杂感染及外科预防*具体疗程依据感染程度和治疗反应决定万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉素临床应用剂量中国专家共识. 中华传染病杂志 2012; 30(11):641-648. MRSA、青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)等耐药革兰阳性球菌主要致病菌 医院获得性或社区获得性MRSA肺炎推荐疗程7-21天*疗程万古霉素在MRS血流感染中的应用*非复杂性血流感染：患者细菌血培养结果阳性，但无心内膜炎，无植入假体，治疗2
11、-4d后血培养转阴，经有效治疗后72h 内退热，无迁移性感染灶；复杂性血流感染：血培养阳性，且不符合上述非复杂性血流感染的标准万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉素临床应用剂量中国专家共识. 中华传染病杂志 2012; 30(11):641-648.呼吸系统血流心血管系统中枢神经系统ANC伴发热其他复杂感染及外科预防 革兰阳性菌，约占所有致病菌的54%-64% 医院获得性血流感染：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属等主要致病菌 非复杂性血流感染*成年患者：推荐疗程2周 复杂性血流感染*患者：推荐疗程4-6周疗程 依据患者临床治疗反应、万古霉素血药谷浓度、微生物学结果评估药效决定是否更
12、换治疗方案：治疗7天时治疗评估时机万古霉素在心血管系统MRS感染中的应用呼吸系统血流心血管系统中枢神经系统ANC伴发热其他复杂感染及外科预防类型主要致病菌自身瓣膜感染性心内膜炎草绿色链球菌等链球菌属、葡萄球菌和肠球菌静脉吸毒者感染性心内膜炎金黄色葡萄球菌(多为MSSA)人工瓣膜感染性心内膜炎、起搏器或除颤器感染、化脓性心包炎感染、心室辅助装置相关性感染金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌早发(术后2月)人工瓣膜感染性心内膜炎表皮葡萄球菌或金黄色葡萄球菌晚发(术后2月)人工瓣膜感染性心内膜炎表皮葡萄球菌或草绿色链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌等 感染性心内膜炎成年患者：推荐疗程6周疗程万古霉素临床应用剂量
13、专家组. 万古霉素临床应用剂量中国专家共识. 中华传染病杂志 2012; 30(11):641-648.注意事项：1. 通常需要联合治疗；2. 起搏器或除颤器感染患者必须去除装置；3. 对于心室辅助装置相关性感染者，建议对血、伤口、导线、埋藏部位及泵尽可能做细菌培养；4. 有手术指征者应及时手术治疗万古霉素在中枢神经系统MRS感染中的应用呼吸系统血流心血管系统中枢神经系统ANC伴发热其他复杂感染及外科预防类型主要致病菌社区获得性脑膜炎肺炎链球菌(包括PISP、PRSP等)、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌医院获得性脑膜炎凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌属、克雷伯菌属、其他肠杆菌科细菌、铜
14、绿假单胞菌等类型治疗药物疗程MRSA脑膜炎首选万古霉素推荐疗程2周PISP=青霉素中介的肺炎链球菌；PRSP=青霉素耐药肺炎链球菌万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉素临床应用剂量中国专家共识. 中华传染病杂志 2012; 30(11):641-648.万古霉素在中枢神经系统MRS感染中的应用剂量l 根据临床治疗反应选用以下给药方式呼吸系统血流心血管系统中枢神经系统ANC伴发热其他复杂感染及外科预防万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉素临床应用剂量中国专家共识. 中华传染病杂志 2012; 30(11):641-648.必要时万古霉素 联合治疗脑脊液可达到的有效治疗浓度：6.4-11.1 mg
15、/L常规剂量万古霉素 静脉给药万古霉素对于中性粒细胞(ANC)缺乏伴发热患者MRS感染的应用呼吸系统血流心血管系统中枢神经系统ANC伴发热其他复杂感染及外科预防 ANC0.5109/L，或预期之后48 h ANC减少至1h老年人 (65岁)万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉素临床应用剂量中国专家共识. 中华传染病杂志 2012; 30(11):641-648.推荐进行万古霉素谷浓度监测的人群IDSA和美国医院药师学会(ASHP)推荐l 应用大剂量万古霉素且推荐疗程较长的患者l 肾功能不稳定(如，明显恶化或明显改善)的患者l 联合使用其他耳、肾毒性药物的患者万古霉素临床应用剂量专家组. 万古霉
16、素临床应用剂量中国专家共识. 中华传染病杂志 2012; 30(11):641-648.万古霉素安全性l休克、过敏样症状（少于0.1%）；l急性肾功能不全（0.5%）；l多种血细胞减少（0.1%）；l皮肤粘膜综合征（Stevens-Johnson综合征）；l第八脑神经损伤（少于0.1%）l伪膜性大肠炎（频率不明）l肝功能损害、黄疸（频率不明）摘自万古霉素说明书稳可信简短处方说明【通用名称】：注射用盐酸万古霉素【商品名称】：稳可信 Vancocin CP【适应症】 ：本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染： 败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表
17、性继发感染、 肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。【用法用量】：成人：2g / 天，500mg q6h 或 1g q12h【不良反应】：休克，过敏样症状，急性肾功能不全，多种血细胞减少，皮肤粘膜综合征，第八脑神经损伤等【禁忌】：对本品有既往过敏者禁用 下列患者原则不予给药，若有特殊需要需慎重：对本品、替考拉宁及糖肽类抗生素、 氨基糖苷类抗生素有既往过敏史者；因糖肽类抗生素、替考拉宁及氨基糖苷类抗生素 所致耳聋及其他耳聋患者（可使耳聋加重）。【注意事项】：详见药品说明书病例l 女，18岁l 2014527 双下肢出血点，外伤后左前臂青紫1周 WBC，HB正常，PLT13 凝血功能轻度异常 BM：
18、ALL-L2 WT1基因221l 2014. 67 VDLP，输浆l 2014. 617 化疗第10天，发热 培养阴性，头孢硫咪，无效 病例l 无效 比阿培南+替考拉宁+血必净l 化疗第16天，T39度，持续间断咳嗽，白色粘痰，拉丝， PCT0.5 CT示：右下肺炎l 第20天 痰G+性和G-性杆菌偶见 真菌孢子+，菌丝+，白色念珠菌阳性，G试验10000ug/ml 菌涂片：孢子、菌丝+ 伏立康唑：T下降，但高于38度 病例l 2014. 73 BM：CR1 复查CT示：右肺结节似有空洞 卡泊奋净，T40度 布病阴性，结核阴性，EB、CMV阴性l 2014. 711 全腹CT：肝弥漫性结节，考
19、虑炎性脓肿 卡泊奋净+泰能+万古霉素l 2014. 721 高热，转入我科 WBC13.87 HB88 PLT578 BM：CR1病例l 停治疗，高热l 2014.7.15 替加环素，体温下降又上升l 2014.8.5 肝穿：肝细胞轻度肿胀，胆法淤积，汇管区纤维组织及小胆管增生，较多淋巴细胞、浆细胞、及中性粒细胞侵润 ？结核？细菌？真菌？病例l 体温病例l 腹部CT病例l 2014.8.5 血培养：耐甲氧西林表皮葡萄球菌病例l 2014.8.5 血培养：耐甲氧西林表皮葡萄球菌l 万古霉素病例l 2014.8.5 血培养：耐甲氧西林表皮葡萄球菌l 万古霉素：体温基本正常l 2014.8.19 CAM化疗 T37-38度l 2014.927 CT：肝内小园密度影，较7.23日数目减少。感谢关注
