1、化学物质的特殊毒性作用课件 第五章 化学物质的特殊毒性作用FOOD FOOD TOXIOLOGYTOXIOLOGY 第一节 致突变作用 第二节 化学致癌作用 第三节 生殖发育毒性作用生物体在自然界的生存，都能依靠遗传物质生物体在自然界的生存，都能依靠遗传物质DNA的特殊结构的特殊结构及其精确的复制和修复功能，长期保持相对稳定的生命形式及其精确的复制和修复功能，长期保持相对稳定的生命形式和物种，并继续不断地繁衍后代。和物种，并继续不断地繁衍后代。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY突变突变诱发突变诱发突变自发突变自发突变物种进化物种进化育种、改良育种、改良人类健康危害人类
2、健康危害 肿瘤，先天缺陷肿瘤，先天缺陷发生过程长，频率低发生过程长，频率低发生过程短，频率高；可为发生过程短，频率高；可为人类利用人类利用FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYl 突变是致突变作用的后果突变是致突变作用的后果l 致突变物（致突变物（mutagenmutagen）：能引起突变的物质，又称诱）：能引起突变的物质，又称诱变物变物直接诱变物直接诱变物：具有很高的化学活性，其原型就可引起生物体突：具有很高的化学活性，其原型就可引起生物体突变的物质变的物质间接诱变物间接诱变物：本身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化才：本身不能引起突变，必须在体内经过代谢活化才具有致
3、突变性的物质具有致突变性的物质 主要研究主要研究 寻找敏感检测系统发现和探究致突变物寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 致突变作用机理致突变作用机理 提出评价致突变物健康危害的方法提出评价致突变物健康危害的方法研究化学性和放射性物质的致突变作用及其对生研究化学性和放射性物质的致突变作用及其对生物遗传物质的影响。物遗传物质的影响。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY一、致突变的类型FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY基因突变（基因突变（gene mutationgene mutation）：）：基因中基因中DNADNA序列发生序列发生的改变（点突变
4、）的改变（点突变）l 碱基置换碱基置换l 移码突变移码突变l 整码突变整码突变l 片段改变片段改变FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY都只涉及都只涉及1 1对碱基对碱基结果是造成一个三联密码子的改变结果是造成一个三联密码子的改变碱基置换碱基置换颠换颠换转换转换嘌呤与嘌呤嘌呤与嘌呤 & 嘧啶与嘧啶嘧啶与嘧啶嘌呤与嘧啶嘌呤与嘧啶G:CA:T A:T G:CG:CT:A G:CC:G A:T C:G A:T T:A碱基置换1 1AGCT亚硝胺诱发的点突变亚硝胺诱发的点突变化学诱变剂导致碱基对的转换化学诱变剂导致碱基对的转换例如，亚硝酸类能使胞嘧啶（例如，亚硝酸类能使胞嘧啶（C
5、 C）氧化脱氨变成尿嘧啶（）氧化脱氨变成尿嘧啶（U U），），在下一次复制中，在下一次复制中，U U不与不与G G配对，而与配对，而与A A配对；复制结果配对；复制结果C-GC-G变为变为T-AT-Au同义突变（同义突变（ synonymous mutation）:由于生物的遗传密码子的由于生物的遗传密码子的兼并性，在某一碱基改变后，编码氨基酸序列没有发生改变。兼并性，在某一碱基改变后，编码氨基酸序列没有发生改变。u错义突变（错义突变（ missense mutation）:指碱基序列的改变引起了产物指碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变，使多肽链丧失原有功能。氨基酸序列的改变，使多肽链丧
6、失原有功能。u无义突变（无义突变（nonsense mutation）:指某个碱基的改变使代表某个指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为终止密码子，导致多肽链合成提前终止，氨基酸的密码子变为终止密码子，导致多肽链合成提前终止，使基因产物不完全或无功能。（使基因产物不完全或无功能。（ UAG,UAA,UGA） 在基因中插入或缺失一个或两个碱基（非在基因中插入或缺失一个或两个碱基（非3 3的倍数），的倍数），或者扁平的分子嵌入到或者扁平的分子嵌入到DNADNA分子中，导致从受损点开始形成分子中，导致从受损点开始形成错误碱基编码，并转译成错误的氨基酸序列。错误碱基编码，并转译成错误的氨基酸序列
7、。移码突变后所编码的蛋白质移码突变后所编码的蛋白质活性改变较大活性改变较大如果移码突变发生在必需基如果移码突变发生在必需基因上，易形成致死突变因上，易形成致死突变移码突变2 2 在在DNADNA链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，故链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，故又称密码子的插入和缺失。又称密码子的插入和缺失。 整码突变发生部位后的氨基酸序列不会发生改变。整码突变发生部位后的氨基酸序列不会发生改变。 指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变。有时可跨越指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变。有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。 主要
8、包括核苷酸片段的缺失、复制、重组和重排。主要包括核苷酸片段的缺失、复制、重组和重排。整码突变3 3片段改变4 4染色体畸变（染色体畸变（chromosome aberrationchromosome aberration）指染色体或染色单体受损发生断裂后导指染色体或染色单体受损发生断裂后导致的结构改变，一般可借助光学显微镜致的结构改变，一般可借助光学显微镜在细胞有丝分裂中期观察到。在细胞有丝分裂中期观察到。染色体型突变：两条染色单体均受损伤。损伤发生在复制前染色体型突变：两条染色单体均受损伤。损伤发生在复制前染色单体型畸变：染色体的两条染色单体中的一条发生结构染色单体型畸变：染色体的两条染色单
9、体中的一条发生结构改变。损伤发生在复制后改变。损伤发生在复制后染色体分离异常（染色体分离异常（numerical aberrationnumerical aberration）指在细指在细胞分裂过程中，染色体分离障碍，导致基因组中染胞分裂过程中，染色体分离障碍，导致基因组中染色体数目的改变。色体数目的改变。n 整倍体（整倍体（euploideuploid）：染色体数目成倍）：染色体数目成倍增加。超过二倍体的整倍性改变统称为增加。超过二倍体的整倍性改变统称为多倍体。多倍体。n 非整倍体（非整倍体（aneuploidaneuploid） ：丢失或增加：丢失或增加一条或多条染色体。缺失一条称单体，一
10、条或多条染色体。缺失一条称单体，增加一条称三体。增加一条称三体。 人的先天愚型（人的先天愚型（DownDown综合症）综合症）2121号染色体为三体号染色体为三体二、化学致突变作用的机理FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYDNADNA损伤损伤突变细胞分裂过程改变突变细胞分裂过程改变其他其他 非整倍体及整倍体的诱发非整倍体及整倍体的诱发 损伤损伤DNADNA合成和修复有关的酶合成和修复有关的酶碱基损伤碱基损伤DNADNA链损伤链损伤碱基损碱基损伤伤DNADNA链损伤链损伤二聚体形成二聚体形成DNADNA加合物形成加合物形成DNA-DNA-蛋白质交联物形成蛋白质交联物形成
11、氧化作用，改变化学组成氧化作用，改变化学组成碱基错配碱基错配平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA链链碱基化学结构的改变和破坏碱基化学结构的改变和破坏碱基类似取代物碱基类似取代物 结构相似，碱基置换结构相似，碱基置换 插入碱基对中，移码突变插入碱基对中，移码突变 烷化剂，共价结合烷化剂，共价结合DNADNA损伤损伤DNA损伤1 1非整倍体非整倍体: : 不分离、染色体行动滞后、不分离、染色体行动滞后、 联会复合体障联会复合体障碍、减数分裂着丝粒早熟分离碍、减数分裂着丝粒早熟分离 整倍体整倍体: : 核内复制、细胞质分裂障碍核内复制、细胞质分裂障碍 细胞分裂过程改变2 2间期间期 前期前期 中
12、期中期 后期后期 末期末期三、DNA损伤的修复FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY DNADNA完整性对细胞的存活至关重要。这种完整完整性对细胞的存活至关重要。这种完整性的维持是因为细胞中有高度保真性的性的维持是因为细胞中有高度保真性的复制系统复制系统及能纠正及能纠正DNADNA损伤的损伤的修复系统修复系统。l 针对紫外线诱导产生的嘧啶二聚体的特异性的修复系统，在可见针对紫外线诱导产生的嘧啶二聚体的特异性的修复系统，在可见光的存在下，由酶的活动打开二聚体变成单体光的存在下，由酶的活动打开二聚体变成单体l 普遍存在于原核生物和真核生物，但生物进化程度越高，这种修普遍存在于
13、原核生物和真核生物，但生物进化程度越高，这种修复功能越弱。复功能越弱。光修复1 1l 切除修复时细胞内最重要的修复机制，绝大多数的切除修复时细胞内最重要的修复机制，绝大多数的DNADNA损伤的修损伤的修复依赖于切除修复。复依赖于切除修复。l 主要依赖于主要依赖于DNADNA聚合酶聚合酶和连接酶和连接酶l 碱基切除碱基切除：主要针对：主要针对DNADNA碱基中常见的细微损伤碱基中常见的细微损伤l 核苷酸修复核苷酸修复：主要针对：主要针对DNADNA碱基中剧烈的变化，常常导致碱基中剧烈的变化，常常导致DNADNA双链双链的扭曲的扭曲切除修复2 2l 当当DNADNA损伤面积较大，来不及修复完善就进
14、行复制时，损伤部位的损伤面积较大，来不及修复完善就进行复制时，损伤部位的新子链会产生裂隙，在重组酶的作用下将另一条健康母链与缺口新子链会产生裂隙，在重组酶的作用下将另一条健康母链与缺口部分进行交换，填补裂隙。部分进行交换，填补裂隙。重组修复3 3l 一种应急旁路修复一种应急旁路修复l 由于由于DNADNA损伤以致难以继续复制时，会激活损伤以致难以继续复制时，会激活SOSSOS机制，使损伤转化机制，使损伤转化为易误位点为易误位点l 其原则是丧失某些信息总比死亡好。其原则是丧失某些信息总比死亡好。l 特点：特点：诱导性修复：在各种诱导因素作用下，才使诱导性修复：在各种诱导因素作用下，才使SOSSO
15、S功能群表达功能群表达修复过程有明显误差，大量核苷酸错误掺入，突变频率高修复过程有明显误差，大量核苷酸错误掺入，突变频率高SOSSOS系统为多基因控制如系统为多基因控制如recArecA，lexAlexA，recBrecB，recCrecC等，这些等，这些基因任何一个发生突变，基因任何一个发生突变，SOSSOS功能就不能表达功能就不能表达SOS修复4 4三、突变的不良后果FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 突变的后果主要取决于诱变剂所作用突变的后果主要取决于诱变剂所作用的靶细胞是是生殖细胞还是体细胞。的靶细胞是是生殖细胞还是体细胞。突变后果示意图四、致突变试验FOOD
16、 FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 致突变试验（致突变试验（mutagenicity assaymutagenicity assay）又称遗）又称遗传毒理学试验，旨在检测化学物质对生殖细胞和传毒理学试验，旨在检测化学物质对生殖细胞和体细胞的致突变性，对遗传危害性做出初步评价，体细胞的致突变性，对遗传危害性做出初步评价，并预测其致癌的可能性。并预测其致癌的可能性。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 遗传学终点（遗传学终点（genetic endpointgenetic endpoint） 有许多致突变试验所观察到的现象并不能反有许多致突变试验所观察到
17、的现象并不能反 映基因突变和染色体畸变或染色体不分离，而仅仅映基因突变和染色体畸变或染色体不分离，而仅仅 反映致突变过程中发生的其它事件。反映致突变过程中发生的其它事件。将试验观察到将试验观察到 的现象所反映的事件称为遗传学终点的现象所反映的事件称为遗传学终点. .FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 19831983年国际环境致突变物致癌物防护委年国际环境致突变物致癌物防护委(ICPEMC(ICPEMC）将致突）将致突变试验所反映的遗传学终点分为变试验所反映的遗传学终点分为5 5类类: : （1 1）DNADNA完整性的改变；完整性的改变； （2 2）DNADNA重排
18、或交换；重排或交换； （3 3）DNADNA碱基序列改变；碱基序列改变； （基因突变）（基因突变） （4 4）染色体完整性改变；）染色体完整性改变； （染色体畸变）（染色体畸变） （5 5）染色体分离改变。）染色体分离改变。 （染色体组畸变）（染色体组畸变）原发性原发性DNA损伤损伤FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 配套试验的原则配套试验的原则 由于一种致突变试验方法只能反映一个或两个由于一种致突变试验方法只能反映一个或两个遗传学终点，没有一种致突变试验方法能涵盖所有遗传学终点，没有一种致突变试验方法能涵盖所有的遗传学终点，实际工作中，为了避免出现假阴性的遗传学终
19、点，实际工作中，为了避免出现假阴性，故需要用一组试验进行配套检测。，故需要用一组试验进行配套检测。配套试验的原则：配套试验的原则：1.1.包括每一类型的遗传学终点；包括每一类型的遗传学终点；2.2.生物材料既有原核生物，又有真核生物；生物材料既有原核生物，又有真核生物； 3.3.体内、体外试验相结合；体内、体外试验相结合；4.4.既有体细胞为靶的试验，又有以生殖细胞为靶的试验既有体细胞为靶的试验，又有以生殖细胞为靶的试验 通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终验按遗传学终点
20、合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。传危害的评价。n基因突变试验：基因突变试验： 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验试验 ） 哺乳动物细胞基因突变试验哺乳动物细胞基因突变试验 n染色体畸变试验：染色体畸变试验： 染色体分析染色体分析 微核试验微核试验 nDNA损伤试验损伤试验 ： 姐妹染色单体交换姐妹染色单体交换(SCE)试验试验 程序外程序外DNA合成试验合成试验 FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY鼠伤
21、寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌原养型原养型 (his+)组氨酸营养缺陷组氨酸营养缺陷型突变株型突变株 (his-)正向突变正向突变回复突变回复突变代谢活化系统代谢活化系统受试物受试物FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYl 试验菌株试验菌株 鼠伤寒沙门氏菌突变型标准菌株：鼠伤寒沙门氏菌突变型标准菌株： TA97TA97、TA98 TA98 ： 移码突变；移码突变； TA100TA100： 碱基置换；碱基置换； TA102TA102： 移码突变移码突变+ +碱基置换碱基置换 Rat Isolate and Centrifuge Rat liver enzymes Grind li
22、ver Experiment 1 Experiment 2 Experiment 3 his base-pair his frameshift substitution mutant mutantRat liver Potential Rat liver Potential Rat liver his mutantEnzyme mutagen Enzyme mutagen Enzyme strain Mix solutions Mix solutions Mix solutions and plate and plate and plate his+ revertant his+ revert
23、ant Spontaneouscolonies colonies revertant Fig. 21- Ames test for potential mutagens. FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYl 经致突变物作用后，染色体无着丝点断片或因纺锤体经致突变物作用后，染色体无着丝点断片或因纺锤体受损伤而丢失的整个染色单体在细胞分裂的后期仍留受损伤而丢失的整个染色单体在细胞分裂的后期仍留在子细胞的胞质内，呈圆形或椭圆形，较正常核小，在子细胞的胞质内，呈圆形或椭圆形，较正常核小，染色与细胞核一致，故称为染色与细胞核一致，故称为微核微核。l 微核试验是观察受试物能否产
24、生微核的试验。用于染微核试验是观察受试物能否产生微核的试验。用于染色体断裂剂和非整倍体诱变剂的初步检测。色体断裂剂和非整倍体诱变剂的初步检测。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYl 方法：啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞方法：啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞(PCE)微核试验。微核试验。 多染红细胞是指晚幼红细胞最后一次分裂时，排出主核而未成多染红细胞是指晚幼红细胞最后一次分裂时，排出主核而未成熟为正染红细胞（熟为正染红细胞（NCE）前的细胞。）前的细胞。 MNNCE 第二节 化学致癌作用 第三节 生殖发育毒性作用 第一节 致突变作用癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症
25、 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症
26、癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌
27、症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症
28、癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症 癌症癌症正在成为人类第一杀手正在成为人类第一杀手！目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者为目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者为120120万人；其次是乳腺癌，每年新增大约万人；其次是乳腺癌，每年新增大约100100万名患者；万名患者；随后依次是
29、肠癌随后依次是肠癌(94(94万人万人) )、胃癌、胃癌(87(87万人万人) )、肝癌、肝癌(56(56万万人人) )、宫颈癌、宫颈癌(47(47万人万人) )、食道癌、食道癌(41(41万人万人) )等。等。其中杀伤力最强的是其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死，分别占癌症死亡人数的亡人数的17.817.8、10.410.4和和8.88.8。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY研究致癌物的历史研究致癌物的历史一、相关概念FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 肿瘤（肿瘤（TumorTumor） 是机体在各种致癌因素
30、作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。 分为良性和恶性两大类。分为良性和恶性两大类。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 恶性肿瘤：恶性肿瘤：l癌癌: :上皮细胞来源的恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、上皮细胞来源的恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等。肺癌、乳腺癌等。l肉瘤肉瘤: :间质细胞来源的恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉间质细胞来源的恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉瘤、构成骨、脂肪肉
31、瘤、血管肉瘤、神经纤维细胞瘤瘤、构成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神经纤维细胞瘤等。等。 恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。 而且，癌细胞可而且，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，这就是癌症如何从原发的部位到其从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，这就是癌症如何从原发的部位到其它器官形成新的肿瘤，这个过程就叫癌症转移，它器官形成新的肿瘤，这个过程就叫癌症转移，FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 毒理学中的毒理学中的“癌癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化
32、学致癌作用，是瘤及良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。指化学致肿瘤作用。n 化学致癌作用化学致癌作用(chemical carcinogenesis)(chemical carcinogenesis)：是指化学：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。瘤的过程。n 化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)：凡是能引起生物：凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。体肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。二、化学致癌物的分类FO
33、OD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY（一）遗传毒性致癌物（一）遗传毒性致癌物 ( (genotoxic carcinogensgenotoxic carcinogens) )（二）非遗传毒性致癌物（二）非遗传毒性致癌物 ( (non-genotoxic carcinogensnon-genotoxic carcinogens) )烷化剂烷化剂1.1.直接致癌物直接致癌物( (direct carcinogendirect carcinogen) )l这类化学物质进入机体后，这类化学物质进入机体后，不需体内代谢活化不需体内代谢活化，其原型就可与遗传物质，其原型就可与遗传物质（
34、主要是（主要是DNADNA）作用而诱导细胞癌变。）作用而诱导细胞癌变。l这类化学致癌物为亲电子剂，可与细胞大分子的亲核中心发生共价结合。这类化学致癌物为亲电子剂，可与细胞大分子的亲核中心发生共价结合。l烷化剂烷化剂l大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的亲核中心发大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的亲核中心发生共价结合的能力，生共价结合的能力，进入机体后需经过代谢活化生成亲电进入机体后需经过代谢活化生成亲电子的活性代谢物子的活性代谢物，而作用于细胞大分子发挥致癌作用。，而作用于细胞大分子发挥致癌作用。l多环芳烃、芳香胺、硝铵、霉菌素等多环芳烃、芳香胺、硝铵、霉菌素等2. 间接致癌物间接致
35、癌物 (indirect carcinogen)间接致癌物间接致癌物 (indirect carcinogen)前致癌物近致癌物终致癌物间接致癌物的间接致癌物的原型原型代谢活化后形代谢活化后形成的高活性的成的高活性的亲电子物质亲电子物质化学物在体内经过代化学物在体内经过代谢先转变为化学性质谢先转变为化学性质活泼但寿命短暂的中活泼但寿命短暂的中间形式，称为近致癌间形式，称为近致癌物，近致癌物进一步物，近致癌物进一步代谢活化成终致癌物代谢活化成终致癌物3. 无机致癌物无机致癌物l有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、钋、有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、钋、镭等。镭等。l有些是通过选择
36、性改变有些是通过选择性改变DNADNA复制保真性，导致复制保真性，导致DNADNA的改的改变，如金属镍、铬。变，如金属镍、铬。n促癌剂促癌剂n细胞毒物细胞毒物n激素激素n免疫抑制剂免疫抑制剂 n固态物质固态物质n过氧化物酶体增生剂过氧化物酶体增生剂n暂未确定遗传毒性的致癌物暂未确定遗传毒性的致癌物1.促促癌癌剂剂l促促癌癌剂本身不能诱发肿瘤，只有剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于引发细胞作用于引发细胞才表现其才表现其致癌活性；通常是非致突变物，不与致癌活性；通常是非致突变物，不与DNADNA发生反应；促发生反应；促癌癌剂通常具有阈剂量。剂通常具有阈剂量。l引发细胞：在引发剂的作用下发生了不可逆的遗
37、传性改变，引发细胞：在引发剂的作用下发生了不可逆的遗传性改变，但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。胞。l佛波醇酯（佛波醇酯（TPATPA）小鼠皮肤癌小鼠皮肤癌l苯巴比妥苯巴比妥大鼠肝癌大鼠肝癌2.细胞毒细胞毒物物l具有具有细胞毒性细胞毒性的化学物，可通过引起细胞死亡，的化学物，可通过引起细胞死亡，导导致细胞代偿性增生致细胞代偿性增生而引发肿瘤。而引发肿瘤。l一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性作一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性作用有关。用有关。l氮川三醋酸盐、叔丁基甲氧酚、叔丁基对甲酚氮川三醋酸盐、叔丁基甲氧酚
38、、叔丁基对甲酚3.内分泌调控剂内分泌调控剂l主要改变主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长，常起促长剂作用。剂作用。l雌激素：乙烯雌酚、雌二醇雌激素：乙烯雌酚、雌二醇l雄激素：睾酮雄激素：睾酮 l抗甲状腺物质：硫脲、某些磺胺类药物抗甲状腺物质：硫脲、某些磺胺类药物4.免疫抑制剂免疫抑制剂l主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。l硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、6-6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。5.
39、 固态物质固态物质l一些惰性物质及金属薄片可在啮齿类动物体内的种植部位一些惰性物质及金属薄片可在啮齿类动物体内的种植部位引发肉瘤，物理特性及表面积很大程度上决定了植入物的引发肉瘤，物理特性及表面积很大程度上决定了植入物的致癌能力。致癌能力。l如塑料、石棉等。暴露于石棉纤维会引起恶性间皮瘤或呼如塑料、石棉等。暴露于石棉纤维会引起恶性间皮瘤或呼吸系肿瘤，而其主要取决于石棉的晶体结构而非其组分。吸系肿瘤，而其主要取决于石棉的晶体结构而非其组分。6.过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂 l可引起可引起肝脏过氧化物酶体增殖肝脏过氧化物酶体增殖，可诱发肝肿瘤。，可诱发肝肿瘤。l已发现的过氧化物酶体增殖剂有
40、已发现的过氧化物酶体增殖剂有：降血脂药物安妥明、增塑剂二降血脂药物安妥明、增塑剂二- -（2-2-乙基己基）邻苯甲酸酯乙基己基）邻苯甲酸酯、有机溶剂有机溶剂1,1,2-1,1,2-三氯乙烯。三氯乙烯。l有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理论有：有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理论有： 引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量生成，造引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量生成，造成成DNADNA氧化损伤，而启动致癌过程；氧化损伤，而启动致癌过程； 通过短期通过短期“暴发暴发”的的DNADNA修复合成增强，导致细胞增殖；修复合成增强，导致细胞增殖； 通过激活受体
41、介导的促有丝分裂作用。通过激活受体介导的促有丝分裂作用。WHO下属机构下属机构国际癌症研究所国际癌症研究所（international agency for research on cancer，IARC ）根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及其他有根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及其他有关的资料进行综合评价将环境致癌因素分为四组：关的资料进行综合评价将环境致癌因素分为四组：组别组别人类证据人类证据动物证据动物证据对人类危险性对人类危险性1充分充分已证实对人类是致癌物已证实对人类是致癌物2A有限有限充分充分对人类很可能是致癌物（对人类很可能是致癌物（probably）2B有限有限不足不足
42、不充分不充分充分充分对人类是可能致癌物（对人类是可能致癌物（possibly）3不足不足有限有限/不足不足现有证据不能对人类致癌性进行分类现有证据不能对人类致癌性进行分类4无无无无对人类可能是非致癌物对人类可能是非致癌物516516种种10103 3种种 68 68种种245245种种 1 1种种20132013年年1010月月1717日，日，IARCIARC声明，户外空气污染和声明，户外空气污染和“可吸入可吸入颗粒物颗粒物”可以被列入可以被列入“第一类人类致癌物第一类人类致癌物”。三、化学致癌作用机制FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 体细胞突变致癌学说体细胞突变
43、致癌学说：即造成：即造成DNADNA损伤而引发损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制肿瘤的遗传毒性机制 n 非突变致癌学说非突变致癌学说：即对：即对DNADNA以外靶分子作用的以外靶分子作用的非遗传毒性机制非遗传毒性机制（一）体细胞突变学说n体细胞突变学说的依据：体细胞突变学说的依据：1.1. 致癌物代谢活化后生成的致癌物代谢活化后生成的DNADNA加合物诱导基因突变；加合物诱导基因突变；2.2. 大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；3.3. DNADNA修复缺陷可以导致肿瘤发生；修复缺陷可以导致肿瘤发生；4.4. 许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；许多肿瘤组
44、织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；5.5. 肿瘤细胞来源于单细胞克隆；肿瘤细胞来源于单细胞克隆；6.6. 癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存在癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。（一）体细胞突变学说1 1、化学致癌物与生物大分子的作用、化学致癌物与生物大分子的作用 化学遗传致癌物要么本身是亲电物，要么是被机体化学遗传致癌物要么本身是亲电物，要么是被机体代谢转化成亲电物，这些代谢转化成亲电物，这些亲电活性的物质能与亲电活性的物质能与DNA及其及其他生物大分子发生共价结合，
45、形成加合物他生物大分子发生共价结合，形成加合物，从而引起结，从而引起结构和功能的损伤。构和功能的损伤。（一）体细胞突变学说 DNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一瘤的直接原因之一： l大多数致癌物同时也是致突变物大多数致癌物同时也是致突变物l许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的代谢产物代谢产物 lDNADNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关lDNADNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因
46、和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因 （一）体细胞突变学说u蛋白质加合物的形成蛋白质加合物的形成 化学致癌物以原形的形式或以代谢产物的形式嵌入到蛋白质分化学致癌物以原形的形式或以代谢产物的形式嵌入到蛋白质分子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物- -蛋白质加合物。蛋白质加合物。 蛋白质加合物与化学致癌作用：蛋白质加合物与化学致癌作用：l化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致癌物更易接近细化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致癌物更易接近细胞内的遗传物质。胞内的遗传物质。l胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗传物质的活性；胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗
47、传物质的活性；l某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起重要作用。重要作用。l蛋白质加合物的水平升高与肿瘤发生的危险性增加有一定的联系。蛋白质加合物的水平升高与肿瘤发生的危险性增加有一定的联系。（一）体细胞突变学说2 2、DNADNA损伤修复与化学致癌损伤修复与化学致癌l正确修复：受损的正确修复：受损的DNADNA完全回复原有的结构与功能，不完全回复原有的结构与功能，不发生突变发生突变 l错误修复：经修复的错误修复：经修复的DNADNA部分仍可能在结构和功能上存部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现
48、突变在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变 lDNADNA损伤损伤-修复修复-突变突变-肿瘤肿瘤（一）体细胞突变学说3 3、癌基因、原癌基因、抑癌基因、癌基因、原癌基因、抑癌基因n原癌基因原癌基因（pro-oncogenepro-oncogene） 指机体内具有能致癌的遗传信息的正常细胞，即癌基因的原指机体内具有能致癌的遗传信息的正常细胞，即癌基因的原型。在正常情况下呈静止状态，型。在正常情况下呈静止状态， 对细胞无害，且具有重要生物对细胞无害，且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号分子、转录因子和细胞周期调学功能，如生长因子、受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等。节等。 只有当其受到物理
49、、化学或生物等致癌因素作用而激活变为只有当其受到物理、化学或生物等致癌因素作用而激活变为活化的癌基因后才显示其致癌活性。活化的癌基因后才显示其致癌活性。（一）体细胞突变学说n癌基因（癌基因（oncogeneoncogene） 是一类被激活的基因，是一类被激活的基因，能引起细胞恶性转化及癌变的能引起细胞恶性转化及癌变的形成形成。癌基因通常是以原癌基因的形式普遍存在于正常动物细胞的基因癌基因通常是以原癌基因的形式普遍存在于正常动物细胞的基因组内组内。 多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，作多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，作为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核转录因子
50、或转录调节蛋为细胞生长因子和细胞生长因子受体、核转录因子或转录调节蛋白，促进细胞有丝分裂，参与细胞周期的调控等。白，促进细胞有丝分裂，参与细胞周期的调控等。（一）体细胞突变学说n肿瘤抑制基因（肿瘤抑制基因（tumor suppressor genetumor suppressor gene） 也称抑癌基因或抗癌基因，其作用方式与癌基因相反，它们也称抑癌基因或抗癌基因，其作用方式与癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌因素作用下，肿瘤抑制基因失活而引起细胞的恶性转化。因素作用下，肿瘤抑制基因失活而引起细胞的
