1、4/30/20224/30/20221二00三年十月国家药监局培训中心国家药监局培训中心客座专家客座专家 中国医药集团公司惠利康高新技术有限公司中国医药集团公司惠利康高新技术有限公司高级工程师高级工程师 王颖王颖 4/30/20222厂房设施、设备q概述q洁净厂房确认厂房选址及总平面布置洁净厂房与工艺平面布置洁净厂房的内装修空调净化对洁净厂房的要求GMP中与厂房设施有关的内容q空调净化系统的验证q水系统验证4/30/20223GMP简介简介GMP是英文是英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的缩写，中文含义为的缩写，中文含义为“药品药品生产质量管理规范生产质量管理规范”。它
2、是药品生产和。它是药品生产和质量管理的基本准则，是制药企业必须质量管理的基本准则，是制药企业必须遵循的管理制度。遵循的管理制度。4/30/20224GMP简介简介GMP包含的主要内容：包含的主要内容：硬件硬件厂房设施厂房设施设备（生产设备设备（生产设备/检验设备）检验设备）软件软件管理标准管理标准技术标准技术标准操作标准操作标准记录4/30/20225GMP简介简介药品生产过程中非常常见的错误药品生产过程中非常常见的错误交叉污染、污染交叉污染、污染混淆混淆人为差错人为差错4/30/20226交叉污染：是指通过人流、工器件传送、物料传送、空气流动等途径，将不同品种药品的成分互相干扰、污染。污染：
3、是因人、工器件、物料、空气等不恰当的流向，使洁净级别低的区的污染物传入洁净级别高的生产区造成污染。混杂：是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作合格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步鄹。4/30/20227GMP简介简介GMPGMP的实质的实质 通过必备的硬件保障以级严格执行规通过必备的硬件保障以级严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现药程，防止药品在生产全过程中出现药品交差污染品交差污染/污染污染/混淆混淆/人为差错人为差错4/30/20228GMP简介简介GMPGMP的实质的实质 在药品生产过程中在药品生产过程中“严格执行严格执行GMP意
4、味着不给任何偶然发生的意味着不给任何偶然发生的事件以机会事件以机会”。4/30/20229q概述概述 GMP中关于厂房与设施的内容共有中关于厂房与设施的内容共有23条条 由由SDA发布发布药品药品GMP认证检查评定标准认证检查评定标准 225条中关于厂房与设施的内容共有条中关于厂房与设施的内容共有89条条4/30/2022101.1.制造环境制造环境 1.1 厂房厂房1.1.1 1.1.1 药品生产企业必须有整药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不能对药品生路面及运输等不能对药品生产造成污染；生产、行政、产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体
5、布局应生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍合理，不得互相妨碍 4/30/2022111.1.2 1.1.2 厂房应按生产工艺流厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净等级程及所要求的空气洁净等级进行合理布局进行合理布局. .同一厂房间同一厂房间内及相邻之间的操作不得相内及相邻之间的操作不得相互妨碍互妨碍. .人流、物流应遵循洁净级别人流、物流应遵循洁净级别 由低向高的方向，不同的洁由低向高的方向，不同的洁净级别应有缓冲过渡净级别应有缓冲过渡4/30/2022121.1.厂区的围墙厂区的围墙, ,围栏围栏1.1 1.1 围墙围墙, ,围栏要定期检查围栏要定期检查, ,维护维护2.2.厂区内各
6、建筑物设捕鼠器厂区内各建筑物设捕鼠器2.1 2.1 厂区捕鼠器图厂区捕鼠器图2.2 2.2 定期检查结果报告定期检查结果报告(SMP (SMP 管理规程支持管理规程支持) )3.3.主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯3.1 3.1 毛刷要定期检查毛刷要定期检查, ,更换更换3.2 3.2 厂区要有灭虫灯图厂区要有灭虫灯图3.3 3.3 灭虫灯定期检查结果报告灭虫灯定期检查结果报告(SMP (SMP 管理规程支持管理规程支持) )1.1.3 1.1.3 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施设施4/30/202213 1.1.4 1.1.4 在
7、设计和建设厂房时，在设计和建设厂房时，应考虑便于清洁工作。洁净室应考虑便于清洁工作。洁净室的内表面应平整、光滑、无裂的内表面应平整、光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧型或采取地面的交接处宜成弧型或采取其他措施，以减少灰尘积聚和其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。便于清洁。生产区域屋面生产区域屋面、墙面墙面、地面定期的维护保养地面定期的维护保养4/30/202214 1.1.51.1.5生产区和储存区应有与生生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物
8、料，便于生产以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。减少差错和交叉污染。 4/30/202215 1.1.61.1.6洁净区内的各种管道、洁净区内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位避免出现不易清洁的部位 1. 管道减少弯曲管道减少弯曲 2. 灯具采用嵌入式，上检修灯具采用嵌入式，上检修 3. 风口应平整风口应平整,接口要密封接口要密封 4/30/202216 1.1.71.1.7洁净区内应根
9、据生产的要洁净区内应根据生产的要求提供足够的照明。主要工作求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为室的照度宜为300300勒克斯；对勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急设置局部照明。厂房应有应急照明设施照明设施 灯具定期检查灯具定期检查、更换更换 应急灯具定期检查应急灯具定期检查、更换规程更换规程 4/30/2022171.2 空调净化设施空调净化设施 1.2.1 1.2.1 进入洁净区的空气必须进入洁净区的空气必须净化，并根据生产工艺要求净化，并根据生产工艺要求划分洁净度等级。洁净区的划分洁净度等级。洁净区的微生物和尘粒数应定期监测，微生物和
10、尘粒数应定期监测，监测结果记录存档。监测结果记录存档。 4/30/202218空气洁净度级别表空气洁净度级别表 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数- 洁净度级别 0.5um 5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿-100级 3,500 0 5 1-10,000级 350,000 2,000 100 3-100,000级 3,500,000 20,000 500 10-300,000级 10,500,000 60,000 1,000154/30/2022191.2.21.2.2 洁净室洁净室(区区)的窗房的窗房,天棚及进入市内的通道、天棚及进入市内的通道、风口、与墙壁或天棚的连风口、与墙壁或天
11、棚的连接部位均应密封。空气洁接部位均应密封。空气洁净等级不同的相邻房间之净等级不同的相邻房间之间的静压差应大于间的静压差应大于 5帕，洁帕，洁净室（区）与室外的大气净室（区）与室外的大气的静压差应大于的静压差应大于 10帕，并帕，并应有指示压差的装置应有指示压差的装置4/30/2022201.2.31.2.3 洁净室（区）的温洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在殊要求时，温度应控制在1826 C ，相对湿度应，相对湿度应控制在控制在4565%4/30/2022211.2.4 1.2.4 洁净室（区）安装的
12、洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品生产水池、地漏不得对药品生产产生污染产生污染1.2.5 1.2.5 不同洁净室（区）之不同洁净室（区）之间的人员物料出入，应有防间的人员物料出入，应有防止交叉污染的措施止交叉污染的措施4/30/202222 1.2.61.2.6生产青霉素类等高致敏性药生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产风口；生产b-b-内酰胺结构类药品必
13、内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格系统，并与其它药品生产区域严格分开分开。4/30/20224/30/202223二、厂房与设施(0801-2901)1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其它措施。 规范第11条原文是：墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 对于未成弧形的，应注意检查其其它措施的实施情况。措施有效，并切实得到执行，不应判为缺陷。4/30/20224/30/2022241102减少灰尘积聚和便于清洁是为什么规定墙壁与地面的交界处宜成弧形的目的。企业在进行GM
14、P改造时，切莫不顾目的，为了弧形而弧形，有些企业改造后的弧形反而增加了两条缝隙，成为藏污纳垢的场所。4/30/20224/30/2022251205储存区物料、中间产品、待验品的存放是否有能够防止差错和交叉污染的措施。 1、在药品GMP检查中对于成品的存放同样适用于本条款。如发现成品的存放存在产生差错的可能，可用本条判罚。因为规范第12条原文内容：“存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。”2、特别是洁净区内的原辅料暂存间及中间站防止物料差错的管理尤为重要。本区域应按库区管理，严格领发料制度，切实做到账卡物相符。特殊药品进入生产区后仍应专门控制。4/30/20224/
15、30/202226*1501 进入洁净室（区）的空气是否按规定净化。规范附录明确的四个洁净度级别100级；1万级；10万级；30万级。规范明确规定了药品生产中主要工序的净化级别，企业必须遵守。企业应在厂房竣工后取得省级药检部门的净化检测报告。4/30/20224/30/202227需要注意的净化级别1、深部组织创伤外用药品及粘膜用药（含滴眼剂）的暴露工序：附录3（非无菌药品）明确规定其净化级别为10万级。2、表皮外用药品暴露工序：附录3（非无菌药品）明确规定其净化级别为30万级。 创可贴等不属于深部组织创伤外用药品，按表皮外用药的净化级别进行控制是妥当的。4/30/20224/30/20222
16、8原料药净化级别的问题原料药分为无菌原料药和非无菌原料药无菌原料药指国标规定有无菌检测项目的（用于粉针剂）。万级精制、百级分装（含内包材的暴露工序）非无菌原料药的精制、分装在30万级。 注意：小容量注射剂原料的取样、称量都是在10万级进行。4/30/20224/30/2022291502 洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气 监测结果是否记录存档。1504 空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。监测的主要内容包括风量、风速、换气次数、压差、温湿度、尘埃粒子、浮游菌和沉降菌。检查时需查规定 和记录。必要时可查原始数据和依据。4/30/20224/30/2022301604 用于直接入
17、药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗是否能密闭，有良好的通风、除尘设施。按洁净区管理，人流、物流分开，排风要有防尘设施。容器具的清洗、存放应按洁净区管理。这条款包括中药提取的收膏工序。直接入药的药粉灭菌后的出口应在洁净区内。4/30/20224/30/202231*1903 洁净室(区)与非洁净室(区)之间是否设置缓冲设施,洁净室(区)人流、物流走向是否合理。 对于物料由洁净区到非洁净区，如果为自动传输设备，可以不设缓冲设施(30万级和10万级)，但须采取有效措施保护洁净区。4/30/20224/30/202232*2001生产青霉素类等高致敏性药品是否使用独立的厂房与设施1、“
18、独立的厂房”是指独立的用于生产的房屋，其实质就是独立的建筑物。2、口服青霉素类同样适用本条款。4/30/202233*2002、*2102、*2101头孢类、性激素类避孕药、激素类、抗肿瘤素类化学药品的生产条件的问题 1、头孢类、性激素类避孕药强调的是生产区域和空调的严格分开。2、激素类、抗肿瘤类药品强调是有有效的防护措施和防止交差污染的必要验证。4/30/20224/30/202234关于相对负压检查条款*2001、*2204、*2205、*2218、2401条均规定有相对负压的控制，这对于防止污染和保护环境都是必要的。必须得到有效的相对负压控制。前四条都是带星的，做不到相对负压，应整改。4
19、/30/20224/30/202235关于压差 正压差是抵挡外来污染的重要参数，相对负压差是防止污染外溢的重要参数。 无论是正压还是相对负压，都必须得到有效的控制。洁净室的压差不符合要求，可能隐含更深问题。 洁净区的压差不是越大越好。4/30/20224/30/2022362401非无菌药品产尘大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风产尘量大的操作室是否保持相对负压。主要检查：1、是否有捕尘设施，直排不等于捕尘。前者是为防止对洁净区及操作人员的污染。后者是为防止对空气净化系统的污染。2、是否直排，直排是否有防止空气倒灌的设施。3、是否保持相对负压。（应有压差指示
20、装置）4/30/20224/30/202237*2002 生产-内酰胺结构类药品与其它类药品生产区域是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。 “严格分开”是指有效隔断的独立的生产区域。人、物流应严格分开。应处理好不同楼层的物料传递。4/30/20224/30/202238*2102 生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药品使用同一设备和空气净化系统，不可避免时，是否采用有效的防护措施和必要的验证。1、强调的是避免使用同一设备和空气净化系统。这是企业应当做到，检查员必须详查。2、没有绝对禁止（不含性激素），但规定了严格的限制条件。特别是对空气系统、设备清洗的验证是检查的重点。4/30/
21、20224/30/202239*21023、使用同一设备和空气净化系统的，应从严掌握，要详细检查其防护措施是否有效、可靠、稳定。有任何隐患都不应予以通过，要严格认真检查验证数据的真实性与完整性。企业不能提供验证的完整原始数据的，也不应通过认证。注意：配料容器及清洗工具应专用、洁净服的清洗应严格分开。4/30/20224/30/2022402601 仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制是否符合储存要求，按规定定期监测。取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。 条款中是没有*的，但在审核时按*条款判定。4/30/20224/30/2022412601主要检查：1、
22、清洁和干燥情况、照明和通风设施。2、温湿度控制情况，这种控制是否符合药品储存的要求。重点在需阴凉储存的物料（含原辅料、中药材、包材、成品）3、温湿度控制记录。4、取样条件是否能够避免引入异物，防止造成污染或者交叉污染。取样的条件应与生产的洁净级别一致。4/30/20224/30/202242 特别提请注意，储存温度是保证药品符合质量要求的一个重要因素。如果企业认为药品标准确定的药品储存温度不符合药品的实际，企业应申报修改标准，批准后按新标准执行。在此之前，还必须按原批准的储存要求条件做。物料的留样储存条件必须与标准规定的相一致。4/30/20224/30/2022432701 洁净室（区）内的
23、称量室或备料室空气洁净度等级是否与生产要求一致，是否有捕吸尘设施，有防止交叉污染的措施。洁净室称量区域或备料区域是造成污染或交叉污染的危险区域，该区域的洁净度等级必须得到有效保证，必须要有捕吸尘设施和防止污染措施。该区域对操作人员也应有必要的防护措施，避免药物对人体的伤害。4/30/20224/30/2022442901 对有特殊要求的仪器、仪表是否安放在专门的仪器室内，有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。 部分企业车间使用的千分之一或万分之一天平没有防震设施。4/30/202245q洁净厂房确认洁净厂房确认总图布置总图布置-原则-布置实例洁净厂房与工艺平面布置洁净厂房与工艺平面布
24、置-洁净厂房基本参数-生产用房的设置原则（GMP防止差错）-工艺生产用房-生产辅助用房-人员与物料净化洁净厂房的内装修洁净厂房的内装修-建筑材料与装修-建筑放火空气净化对洁净厂房的要求空气净化对洁净厂房的要求-空气净化系统应分别设置的情况-空气净化系统不宜回风的情况-洁净厂房应设置排尘、排风的情况GMP中与厂房设施有关的内容中与厂房设施有关的内容4/30/202246q 洁净厂房选址的原则洁净厂房选址的原则 洁净厂房的选址和总图布置除要考虑一般工厂建筑所应考虑洁净厂房的选址和总图布置除要考虑一般工厂建筑所应考虑的环境条件，包括地形、气象、水文地质、工程地质、交通的环境条件，包括地形、气象、水文
25、地质、工程地质、交通运输、给排水、动力供应及生产协作等因素外还应着重对厂运输、给排水、动力供应及生产协作等因素外还应着重对厂址的环境污染程度进行调查研究，所选厂址四周环境应：址的环境污染程度进行调查研究，所选厂址四周环境应：无不愉快的气味；无不愉快的气味；空气，土地和水都无污染空气，土地和水都无污染厂址所在地大气含尘，含菌浓度底，易于对空气净化；厂址所在地大气含尘，含菌浓度底，易于对空气净化；人流和车流要少，空气相对新鲜；人流和车流要少，空气相对新鲜；无鼠类和寄生虫危害；无鼠类和寄生虫危害；周围附近无严重污染源；周围附近无严重污染源；总体布置考虑小区规划及周边环境；总体布置考虑小区规划及周边环
26、境；近期与远期规划相接合，留有发展余地近期与远期规划相接合，留有发展余地;水、电、燃料、排污等在目前和今后发展时容易妥善解决水、电、燃料、排污等在目前和今后发展时容易妥善解决;洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50M.4/30/202247q洁净厂房选址的原则洁净厂房选址的原则不同室外含尘浓度相应室内含尘浓度M(0. 5m粒/L）M(0. 5m粒/L）粗中高效粗中亚高效粗中中10，0001503071，101100，0001501，6609，3041，000，000 15115，18888，797室外环境含尘浓度对室内含尘浓度的影响4/30/20224
27、8q总平布置原则总平布置原则按厂区各建筑物的使用功能及对洁净等级的要求，厂区按厂区各建筑物的使用功能及对洁净等级的要求，厂区划分为行政区、洁净区、一般区和污染区，设计中各个划分为行政区、洁净区、一般区和污染区，设计中各个功能区尽可能相对集中，布置中合理安排人物流走向，功能区尽可能相对集中，布置中合理安排人物流走向，确保洁净区建筑不受污染，不得互相妨碍确保洁净区建筑不受污染，不得互相妨碍厂区四周道路宽敞，路面好，发尘量小，厂房四周绿化厂区四周道路宽敞，路面好，发尘量小，厂房四周绿化好，不露土好，不露土;洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开顺洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开顺畅
28、；畅； 洁净厂房之间，由于产品的各自特点，他们的相对位置洁净厂房之间，由于产品的各自特点，他们的相对位置也应予以合理安排。也应予以合理安排。功能上与洁净建筑联系密切的建筑，必要时可安排密封功能上与洁净建筑联系密切的建筑，必要时可安排密封走廊连接，以减少人物流动时，经由室外带入尘粒。走廊连接，以减少人物流动时，经由室外带入尘粒。4/30/202249q 洁净厂房总平面中遇到的问题洁净厂房总平面中遇到的问题厂区总体布局：厂区总体布局： 建厂选址应考虑建厂选址应考虑周边环境对洁净厂房污染小周边环境对洁净厂房污染小（许多老厂建在（许多老厂建在居民区内，或一寺之外就是其它生产企业），同时药厂也居民区内，
29、或一寺之外就是其它生产企业），同时药厂也应应对周边的污染较小对周边的污染较小（许多现代生物、制药开发园区内药厂连（许多现代生物、制药开发园区内药厂连片设立，甲药厂的锅炉房、动物房按常年上风向选址是合理片设立，甲药厂的锅炉房、动物房按常年上风向选址是合理的，但这些设施相对乙药厂正好在下风向，而且距离非常近。的，但这些设施相对乙药厂正好在下风向，而且距离非常近。又如：甲药厂的锅炉房紧邻乙药厂的易燃生产操作区等）。又如：甲药厂的锅炉房紧邻乙药厂的易燃生产操作区等）。4/30/202250q 洁净厂房总平面中遇到的问题洁净厂房总平面中遇到的问题厂区总体布局：厂区总体布局：尽量选择在已初步具备一定条件的
30、国家级（至少省市级）开发区内设厂，否则厂外道路、水、电、汽的配套供应很难保障。一些土地拥有者，在一开始的许多承诺，在药厂竣工后，仍不能兑现，当地农民封堵药厂大门的事件屡见不鲜。厂区内生产区、生活区和管理区要分开；人流门、物流门及厂区内的道路设计要合理；锅炉房、动物房、原料库、成品与包材库、危险品库、垃圾站、动力站、污水处理站等设施的选址要遵照相关规定。 4/30/202251q 洁净厂房总平面中遇到的问题洁净厂房总平面中遇到的问题厂区总体布局：厂区总体布局： 有机地、整体地、有计划地安排一期、二期和三期用地，许多药厂一期建设时布局不合理、后期用地很难使用。二区要留有足够的绿地，所种植物不能有花
31、粉。在签定土地使用协议时，一同将各项保证措施（最好由开发区统一供汽、污水处理）和优惠政策等条件写入合同。一次完成整个厂区的发展规划，分步实施。4/30/202252厂房设计程序企业作设施规划-请具有资质的医药设计院-设计院作可研后-企业确认-设计院作初设方案-企业按GMP要求审查工艺布局-设计院作施工图同时企业选施工单位（招标形式）-监督施工（监理监督的形式）4/30/202253规划的重要性费用规划设计建设安装运行实际投入的资源对运行的影响4/30/202254设施规划的目标符合工艺的需要最有效地利用空间物料搬运费用最少保持生产与安排的柔性适应组织结构的合理化和管理的方便为员工提供方便、安全
32、、舒适的作业环境，提高工作效率4/30/202255设施规划的范围布置：确定位置总体区划详细布置搬运区域之间移动方法区域内移动方法搬运设备的选型/安装/使用4/30/202256设施规划的范围通讯通讯及控制的方式公用系统规划对外进出口连接干线分布规划支线分布规划安装4/30/202257设施规划的范围建筑规划建筑程序及场地特点初步的建筑方案(或主要设计特征)详细的施工文件建造或改建4/30/202258系统布置设计程序模式原始资料 P Q R S T及作业单位1.物流2. 作业单位相互关系3. 相互关系图4. 所需面积5. 可用面积6. 面积相关图解7. 修正因素8. 实际条件限制9. 评价方
33、案A方案B方案C4/30/202259设施规划的钥匙P 产品-材料生产什么？Q数量-产量每项产品要制造多少？R生产路线-工艺过程怎么进行生产 S 辅助服务部门用什么来支持生产？T时间-时间安排产品何时生产？4/30/202260物流-布置的核心物流-布置的核心工艺过程的组成 活动 主要结果操作 生产或完成运输 移动检验 鉴定停滞 干扰 贮存 保存4/30/202261物流-布置的核心物流分析的基础生产路线/物流强度确定物流分析的方法工艺过程图表多品种工艺过程图表从-至图4/30/202262物料的流动模式直线形L形U 形S 形环形4/30/202263非物流的关系物流需要和人联系使用相同的设备
34、使用共同的记录共用人员监督管理联系频繁公用系统分布的费用使用相同的公用设施工艺干扰清洁库存控制服务4/30/202264非物流关系的等级绝对不要靠近特别重要一般的密切程度不必要不希望靠近4/30/202265图解法-直观用图式的方法表示作业单位的关系不考虑实际的位置不考虑作业单位所需的面积只考虑密切关系4/30/202266面积的确定方法计算标准面积概略布置4/30/202267生产区域面积应考虑的因素生产设备的长*宽*高工人工作的面积和维修面积材料放置面积机器的数量房间的净面积动力布置管线位置辅助装置设备的机座4/30/202268可用面积可用面积的数量是否合适可用面积分成的各部分(建筑物/
35、层数/房间)和各个工作区域是否合适可用面积或各面积的特点或条件是否适用？4/30/202269面积相互关系图解-理想的方案作业单位的相互关系实际的所需面积4/30/202270修正条件场址条件或周围环境情况搬运方法仓库位置建筑特征公用系统及辅助部门人员需要4/30/202271制约因素公司政策建筑规范资金技术能力4/30/202272评价的内容与GMP的符合性易于发展适应性和通用性布置的灵活性物流的效率物料的搬运效率储存的效率空间的利用率4/30/202273评价的内容辅助服务部门的综合效率安全及建筑物维护工作条件及员工满意易于监督和管理外观形象产品质量与公司的组织机构相适应设备的利用率4/3
36、0/202274评价的内容自然条件或环境的利用满足生产能力或需求的能力工厂安全与保卫与公司的长远规划相协调4/30/202275评价的方法加权评价法费用对比方法利弊对比分析4/30/202276企业提给设计院的要求应包括的内容为：企业的剂型、产品的规模产品的工艺条件企业的管理方式（物料转移，生产班次安排，设备技术状况）资金状况前瞻性、可发展性GMP规范要求运行成本、劳动效率4/30/202277q车间体型车间体型平面上可分为：条形建筑、块状大面积建筑在高度上可分为多层和单层。4/30/202278q车间体型多层厂房的优点：占地少，尤其在老厂房扩建时可能只能采用此种体型；对某些剂型，可能可以利用
37、高度差进行重力输送。多层厂房的缺点：4/30/202279q车间体型单层厂房的优点：可设计成跨度厂房，柱子减少后分隔房间灵活、紧奏、节约面积；外墙面积最少、能耗少（这对严寒或高温地区更显有利）、外界污染也少；车间布局可按工艺流程布置得最合理、紧奏，生产过程中交叉污染、混杂的机会也最少；投资省、上马快，尤其对地质条件差的地区，可使基础投资减少；设备安装方便；物料、半成品及成品输送有条件采用机械化输送。4/30/202280q老厂房改造时应注意的问题老厂房改造时应注意的问题 企业现状分析企业现状分析 产品状况 、市场情况、 资金情况 企业现有生产状况与GMP的符合程度 （厂区环境、总体布局、公用工
38、程系统、 仓储条件、生产用房、实验条件） 诊断报告（内容包括以上两条还应加上 管理现状诊断） 确定改造方案确定改造方案 4/30/202281在硬件准备方面 未经科学规划和论证，整改或新建工程仓促上马，具体表现为： 未能根据企业目前的产品结构和未来的主要发展方向来取未能根据企业目前的产品结构和未来的主要发展方向来取舍整改的剂型：舍整改的剂型： 未能事先根据企业未来的发展战略未能事先根据企业未来的发展战略(股份制改造、上市和资股份制改造、上市和资本运营本运营)规划好整改规划好整改 的投资规模、设计能力和分期建设的阶段划分：的投资规模、设计能力和分期建设的阶段划分：并未根据企业当前所具备的资金基础
39、和人员基础来进行整并未根据企业当前所具备的资金基础和人员基础来进行整改；改；没有一个合理的时间安排。一种是没有倒计时的工作进度，没有一个合理的时间安排。一种是没有倒计时的工作进度，工程随意拖期；另一种是以行政命令来确定时间表。违背工程随意拖期；另一种是以行政命令来确定时间表。违背科学地赶时间，最终难以保质量。科学地赶时间，最终难以保质量。认真、科学地做好前期规划，并安排多重论认真、科学地做好前期规划，并安排多重论证，一般需要证，一般需要1-2个月个月 应对建议：4/30/202282在硬件准备方面 在处理与医药专业设计院的配合上： 设计院的服务收费按照国家建设部的相关规定设计院的服务收费按照国
40、家建设部的相关规定为总投资的为总投资的2.2%-2.8%,所以设计院考虑到自身所以设计院考虑到自身的利益的利益.自觉、不自觉地会诱导药厂不断增加自觉、不自觉地会诱导药厂不断增加总投资总投资,而且许多投资是不必要的，或暂时不而且许多投资是不必要的，或暂时不必要的：必要的：日前的我国医药专业设计院日前的我国医药专业设计院(甲级或乙级甲级或乙级)由于由于数量有限，同时面对着上千家药品生产企业的数量有限，同时面对着上千家药品生产企业的硬件整改需求硬件整改需求(特别是时间紧、任务急特别是时间紧、任务急)，往往，往往感到力不从心，所以及计院在承接下许多设计感到力不从心，所以及计院在承接下许多设计项目后，并
41、未投入应有的人力和精力。往往想项目后，并未投入应有的人力和精力。往往想办法套用一套现有的图纸，而不是真正根据每办法套用一套现有的图纸，而不是真正根据每一个企业的特点和不同的条件，来完成真正适一个企业的特点和不同的条件，来完成真正适合这一企业的设计。合这一企业的设计。4/30/202283在硬件准备方面 在处理与医药专业设计院的配合上： 医药专业设计院是解决工程问题的专家，不是医药专业设计院是解决工程问题的专家，不是药品生产工艺的专家，不可能帮助生产企业在药品生产工艺的专家，不可能帮助生产企业在此次投资硬件整改的过程中同时改进生产工艺、此次投资硬件整改的过程中同时改进生产工艺、降低成本：设计院的
42、设计师日前没有充足的时降低成本：设计院的设计师日前没有充足的时间和真正的责任心，为生产企业去考虑一次投间和真正的责任心，为生产企业去考虑一次投资成本和长期运营成本的关系；一期、二期和资成本和长期运营成本的关系；一期、二期和三期建设的关系；许多设计院的设计师并没有三期建设的关系；许多设计院的设计师并没有真正从事医药生产的经验，并没有机会去认真真正从事医药生产的经验，并没有机会去认真考察所选型设备的价格性能比；考察所选型设备的价格性能比；4/30/202284在硬件准备方面 在处理与医药专业设计院的配合上： 许多生产企业认为许多生产企业认为旦与专业设计院签定了设旦与专业设计院签定了设计委托合同后，
43、就可大撒把，对设计院过于迷计委托合同后，就可大撒把，对设计院过于迷信，对设计方案连起码的论证都不进行，就着信，对设计方案连起码的论证都不进行，就着急马上安排按图施工工程完工后或试生产后才急马上安排按图施工工程完工后或试生产后才发现许多完全可以在事前规避的失误。我们就发现许多完全可以在事前规避的失误。我们就在在5个工地见到了同一套访英国葛兰素威康的个工地见到了同一套访英国葛兰素威康的设计图纸，很明显不可能对这些药厂都是适合设计图纸，很明显不可能对这些药厂都是适合的。的。4/30/202285在硬件准备方面 在处理与医药专业设计院的配合上： 国家有关部门应加强对医药专国家有关部门应加强对医药专业设
44、计院的培训，使其真正体会业设计院的培训，使其真正体会GMP的精的精髓。生产企业应以自己为主解决工艺改进、髓。生产企业应以自己为主解决工艺改进、设备选型和投资规模，一次规划，分步实施。设备选型和投资规模，一次规划，分步实施。一般可行性研究需要一般可行性研究需要1-2个月的时间，初步个月的时间，初步设计需要：设计需要：2-3个月的时间，施工图设计需个月的时间，施工图设计需要要3-5个月的时间。若需要压缩总体时间的个月的时间。若需要压缩总体时间的话，建议初步设计和施工图设计可与现场施话，建议初步设计和施工图设计可与现场施工滚动进行。工滚动进行。4/30/202286（二）布置实例（二）布置实例4/3
45、0/202287洁净厂房：是指对生产环境空气洁净度有一定要求的厂房。洁净厂房：是指对生产环境空气洁净度有一定要求的厂房。空气洁净度：是空气中所含污染物质（微粒、微生物）的程度。空气洁净度：是空气中所含污染物质（微粒、微生物）的程度。(一一)洁净工房基本参数洁净工房基本参数 .洁净工房尘粒来源及产尘量洁净工房尘粒来源及产尘量 由人员因素造成占由人员因素造成占35%（一是人体（一是人体-700万个皮屑万个皮屑/人天；二是人体表人天；二是人体表面、衣服沾染、粘附、携带污染物面、衣服沾染、粘附、携带污染物手手102-3个个/cm2 、额额103-5个个/ cm2 、 头头皮约皮约100万个；三是人的各
46、种动作万个；三是人的各种动作坐着时产尘埃坐着时产尘埃10-250万个万个/人人.分分;发发菌数菌数1525/人人分；行走时产尘埃分；行走时产尘埃500-1000万个万个/人人.分分,发菌数发菌数700-5000个个/)；内 装 饰内 装 饰 ( 墙 面 天 棚 尘 粒 较 少 ， 地 面 为 主墙 面 天 棚 尘 粒 较 少 ， 地 面 为 主 ) ; 设备产尘设备产尘(设备运转设备运转)占占25%；生产过程中产生生产过程中产生25%;原料中带入占原料中带入占8%;从空气中漏入占从空气中漏入占7%;4/30/202288 (一一)洁净工房基本参数洁净工房基本参数 .尘粒控制粒径的确定尘粒控制粒
47、径的确定小于小于0.1m的微粒，下降困难，大于的微粒，下降困难，大于5m的微粒，易被过滤的微粒，易被过滤器清除。而器清除。而0.5m5m的微粒可直接达到肺细胞，沉淀后的微粒可直接达到肺细胞，沉淀后随血液送往全身，会导致热源反应，阻塞血管，造成血栓，随血液送往全身，会导致热源反应，阻塞血管，造成血栓，异物肉芽肿，严重的将致人非命。因此，粒径控制在异物肉芽肿，严重的将致人非命。因此，粒径控制在0.5m5m可保证人体用药的安全性。可保证人体用药的安全性。3.洁净室标准洁净室标准 按按SDA 98版版GMP规范附录第规范附录第2条规定条规定,将药品生产洁净室将药品生产洁净室(区区)的空气洁净度划分为四
48、个级别：的空气洁净度划分为四个级别：洁净室洁净室(区区)空气洁净度级别表空气洁净度级别表4/30/202289表一：表一：WHOGMP（ 1992版，2000版草案同欧盟国1997年）灭菌产）灭菌产品的空气洁净分类品的空气洁净分类微粒的最大允许数/m3 级别 0.5-5m 5m 浮游菌限度 （个/m） 换气次数/风速 A( 单 向 流工作台) 3500 0 1 垂直层流 0.3m/s 水平层流 0.45m/s B（100 级） 3500 0 5 20 次/h C （ 10000级） 350000 2000 100 20 次/h D（100000级） 3500000 20000 500 20 次
49、/h 4/30/202290表二表二:中国中国GMP(1998年修订年修订)洁净室洁净室(区区)空气洁净度级别表空气洁净度级别表尘粒最大允许数/立方米微生物的最大允许数洁净度级别0.5m5m浮游菌/立方米沉降菌/皿100 级3,50005110000 级350,0002,0001003100000 级3,500,00020,00050010300000 级105,000,00060,0001,000154/30/202291表三表三:欧盟欧盟GMP1997（附录一无菌产品的生产1995年起要求动态测试)级别空气悬浮粒子最大允许数/m3 浮游菌限度动态个/m3 静态动态0. 5m 5m 0. 5
50、m5mA*3 50003 50001B3 50003 5000 10C350 0002 000350 0002 000100注：*垂直层流0.3m/s, 水平层流0.45m/s4/30/202292 (一)洁净工房基本参数 4.不同洁净级别适用的药品生产环境要求100级10000级背景下的局部地区100级最终灭菌产品:大容量注射剂(50ml)的灌封非最终灭菌产品:-灌装前不需要除菌滤过的药液配制；灌装前不需要除菌滤过的药液配制；-注射剂的灌封注射剂的灌封、分装和压塞；分装和压塞；-直接接着药品的包装材料最终处理后的暴露环直接接着药品的包装材料最终处理后的暴露环境。境。厂房选址及总平面布置4/3
