1、原料药研发工艺原料药研发工艺关键要素的分析选择关键要素的分析选择 殷生章殷生章 研究员研究员 海南育奇药业有限公司海南育奇药业有限公司 基本入手步骤一：基本入手步骤一： 1、根据自己的基本条件进行项目初选； 2、根据初选调研的内容确定可否立项为课题； 3、成立课题组。组长或副组长必需有一人熟悉工业工艺学和生产设备。基本入手步骤二：基本入手步骤二： 1、全面查阅与课题直接和近缘相关的国内外资料，宁滥勿缺。重点是统查DIALOG数据库。 DIALOG是 于1972年正式开始提供商用联机服务的世界上最大、历史最悠久的联机检索系统，已有30多年的全球联机检索服务历史。目前有600多个数据库。 2、不要
2、认为题目和摘要会给出完整的信息，要尽最大的可能找原文。基本入手步骤三：基本入手步骤三：1 1、选取相关原文，仔细阅读、选取相关原文，仔细阅读、理解、体会其内容，尤其是体会理解、体会其内容，尤其是体会讨论段落中的涵义；讨论段落中的涵义；2 2、分析并整理出一本资料集来，分析并整理出一本资料集来，要有详细的内容解析。要有详细的内容解析。阅读文献注意的问题：阅读文献注意的问题： 1、注意资料内容，但不要被其迷住。有的故设迷局（西方国家居多），有的编造内容（中国居多），有的半错半对（东欧和西班牙居多）； 2、鉴于应用研究所涉及的利益，真实内容的公开与隐含、核心部分的中心与外围延伸保护方法已成为一种专业
3、技术，我们应该明白和借鉴，并会解读。阅读文献注意的问题：阅读文献注意的问题：原料药工艺的分析选择原料药工艺的分析选择： 1、解析工艺路线 - 2、比较解析的工艺路线与文献的异同 - 3、判断文献的可参考性 - 4、评价工艺的生产可操作性 - 5、选择自己的实验路线开始工作。解析工艺路线：反合成拆分解析工艺路线：反合成拆分 1、把目的结构拆分为碎片，反推出基本起始原料和中间体，选拟出最经济的合成路线，是生产企业间成本和质量竞争的最重要内容。 解析工艺路线：反合成拆分解析工艺路线：反合成拆分NFNNH3COCOOHFHCl解析工艺路线：反合成拆分解析工艺路线：反合成拆分 2、跟着资料走，或者进行一
4、些修修补补的改进提高，这样的工作是被动的，所谓创新也是极为有限的。只有掌握了拆分方法，并根据基本原料和中间体的市场变化以及化学化工合成技术的改进提高大开大合地设计和创新工艺，才能真正产生竞争力，工作才会主动。解析工艺路线：反合成拆分解析工艺路线：反合成拆分 药物化学结构的剖析是反合成切断的关键所在。组成药物或中间体骨架的单元结构称作合成基元，其稳定形式称作合成基元等价物。寻求合成基元结合成键的所在位置，是研究前题。合成基元的结合点称为键合点。 键合点一般位置：（一）键合点一般位置：（一） 1、碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子，尤其是N、S原子位置。如头孢哌酮、二氟沙星分子中的这些位
5、置；CH3CH2NNOOCONHCHCHONHOHNOSCOOHCH2SNCH3NNN键合点一般位置：（二）键合点一般位置：（二） 2、不饱和键相关的碳原子或杂原子，如烯键处； 3、活性氢所在的碳原子处，如烯醇离子与烯胺离子； 4、杂原子共轭体系中远端所在的邻近碳原子，如对甲基吡啶环上之甲基位； 键合点一般位置：（三）键合点一般位置：（三） 6、羰基化合物及其衍生物，如原甲酸三乙酯等； 7、可能产生重排所在的原子位，如Baeyer-Villeger氧化开裂反应； 8、磷化合物，如Wittig试剂； 键合点一般位置：（四）键合点一般位置：（四） 9、内酯及内酰胺类化合物，如乙内酰脲等；10、硅化
6、合物，如氧化三甲基硅烷、乙炔三甲基硅烷等。 11、季碳原子与叔碳原子，以及少数仲碳原子位置。如VB6中C2、C3、C4处；键合点一般位置：（五）键合点一般位置：（五）12、脂肪族硝基化合物、烯硝基化合物及其衍生物，如硝基甲烷、-硝基乙酰乙酸乙酯；13、环丙烷及其衍生物，如环丙胺； 14、天然物、煤焦油等来源的基本杂环。 当然还有许多活性键合点，这里不能一一列举。反合成拆分步骤：反合成拆分步骤： 1、从键合点切割出理论上的合成基元， 2、根据反应机理将合成基元还原为适当的多种可供选择的原料及中间体， 3、选择、确定几条可能的工艺路线。反合成拆分经验：反合成拆分经验： 1、理论方法很多，但经验同样
7、重要甚至更重要； 2、熟练记忆30-50个药物的合成工艺，并能从理论上解析； 3、一定要读熟一套有机化学教材（最好是翻译的或88年以前编著的）和偏于实用的参考书如实用有机化学手册。盐酸二氟沙星的反合成分析盐酸二氟沙星的反合成分析盐酸二氟沙星的反合成分析盐酸二氟沙星的反合成分析FClCOCH2COOCH3Cl(EtO)3CH3HC COOCH3COFClCOCCOOCH3ClCHOC2H5(1)(2)FClCOCCOOCH3ClCHNH(3)C2H5OHNH2FFCl(4)NOCOOCH3FK2CO3DMFFCl(5)NOCOOHFFN(6)NOCOOHFH3CNFN(7)NOCOOHFHNOH
8、-H+(4)MeNNH, DMSOHCl,H2OHCl,H2OHNNH, DMSO盐酸二氟沙星的反合成分析盐酸二氟沙星的反合成分析 看似复杂的一个结构，将切割出的反应基元还原为起始原料和中间体，只有： 氟氯苯酯 原甲酸三乙酯 对氟苯胺 哌嗪或甲基哌嗪（两条路线）盐酸二氟沙星的反合成分析盐酸二氟沙星的反合成分析 1、其他化合物只是促成这些基元组合成目的物，并不直接构成目的物本身。严格地讲：他们是反应材料，不是原料。 2、母环与哌嗪（或甲基哌嗪）反应时要将母环羰基和羧基位螯合，以求得高收率。这一步属于工艺改进，不是反应基元的改变。盐酸二氟沙星的反合成分析盐酸二氟沙星的反合成分析FClNOCFOBO
9、OCOCH3H3COCOH3CNNHFNNOCOOHFH3CN盐酸二氟沙星的反合成分析盐酸二氟沙星的反合成分析+NHPOHOHNH3PO2ONH2NHPOHOH(1)(2)NH2OH3PO2NH3H2PO2NH3PO2ONH2NHPOHOH(1)(2)NH2OH3PO2NH3H2PO2布他膦的反合成分析布他膦的反合成分析布他膦合成路线分析：布他膦合成路线分析： 路线一：涉及到亚胺化合物中间体。正丁胺与丙酮经缩合反应得到亚胺化合物，再经次磷酸还原得目的物。 路线二：中间体为正丁胺次磷酸盐。正丁胺和次磷酸生成正丁胺次磷酸盐，再与丙酮缩合得目的物。布他膦合成路线分析：布他膦合成路线分析：路线一：涉及
10、到中间体亚胺化合物的合成与提纯，由于亚胺化合物的不稳定性，造成产物提纯困难、收率降低，增加了反应操作难度，提高了反应成本。相关文献报道其收率仅为61%。路线二：避免了中间体不稳定性亚胺化合物的生成；将成盐反应和缩合反应合二为一，中间体无需分离，一步法合成。产率为76%。原料药质量的核心指标：晶型原料药质量的核心指标：晶型 1、一般所说的四大谱只能证实作为一个化学品结构的正确性，作为药物则根本不够。 2、不同晶型的药物，有时具有不同的物理性状、稳定性及生物利用度，作为药物的有效性显然不同。 原料药质量的核心指标：晶型原料药质量的核心指标：晶型同一药物不同晶型的生物利用度同一药物不同晶型的生物利用
11、度有显著差异有显著差异 1、阿司匹林有晶型和晶型。在健康志愿者分别同剂量给药后测定血药浓度，结果表明服用型者的血药浓度超出型者达70。 2、氯霉素棕榈酸酯的B 型晶体血药浓度高于A 型。2005版人药典中棕榈酸氯霉素片剂和颗粒剂明确规定为由棕榈酸氯霉素B晶型制造。 3、不同晶型的利福定(rifandine)的血药浓度相差10 倍以上。氨苄青霉素钠氨苄青霉素钠4 4种结晶种结晶X-X-衍射和红外图谱衍射和红外图谱头孢哌酮冻干法和溶媒结晶法头孢哌酮冻干法和溶媒结晶法产品的电镜照片产品的电镜照片头孢呋新酯两种晶型的头孢呋新酯两种晶型的DSCDSC图图 晶型的分析方法晶型的分析方法 1、差示扫描量热法
12、(DSC)、差热分析(DTA)、和热失量分析(TGA)可用以区别同一药物的不同晶型，提供相关的热力学变化过程，研究晶型的互变条件，提供转晶的依据。 2、X-射线衍射法(XRPD)。通常结晶型样品在衍射谱图中出现尖锐的衍射峰，且不同结晶型样品的衍射谱图不同；而无定型样品在衍射谱图中通常只出现钝的衍射峰。 3、偏振光显微法(POM) 和动态蒸汽吸收法(DVS)分析，可以给出相对完整清晰的晶型图片。 原料药质量的核心指标：晶型原料药质量的核心指标：晶型 1、仔细注意国外资料中 微晶化（Microcrystallization)Microcrystallization)和 微粉化（Micronized
13、)Micronized)的区别。 在纳米科学被庸俗化为一种时髦用语后，出现了很多所谓“纳米” 药物，实际上多是一些粉碎的很细的药物，离纳米级差的很远。微粉或超微粉的过程一般要破坏药物的原晶型，成为无定型粉末，对药理学、药效学产生影响。这种未经评价的改进并不适宜提倡。 原料药质量的核心指标：晶型原料药质量的核心指标：晶型2、纳米药物的作用机理和作用后果现在还在争论性研究中，一般认为纳米药物在某些方面具有效果优势的同时，也可能会聚集或附着在体内组织和血管壁上，导致令人担忧的后果产生。作为食品动物药物，还有安全消除期的问题。纳米药物成为商品还有相当长的距离。 晶型晶型形成和形成和控制控制 影响晶体形
14、成的主要因素有： 目标成分饱和度， 溶媒体系， 结晶引促物加入速度和加入的力学方式， 温度和温度变化， 搅拌速度和速度变化， 成晶时间， 是否加晶种和体系内有不溶物， 搅拌浆形状和表面光洁度， 容器形状和表面光洁度， 还有操作经验是非常重要的。美国美国FDAFDA关于药品多晶型现象关于药品多晶型现象申报要求申报要求 1、 该药物是否存在多晶型，如果有，应分别描述其XRPD、DSC、显微和光谱特征。 2、各种晶型是否具有不同的熔点、溶解度和稳定性等性质，如果有，是否影响药物的安全、性能和功效，应作出对药物多晶型可否接受的判断。 3、是否已掌握其中各晶型比例变化影响溶出速率的规律，以及能否监测药物贮存期内有否发生足以影响其安全性和功效的晶型变化。原料药的核心指标：晶型原料药的核心指标：晶型 1、虽然美国FDA要求申报多晶型现象，但实际上多是作为专有技术，用以保持 药物效果的优势，即使在专利中也很少提及，更不要谈申报了。如拜尔的阿司匹林片、辉瑞的阿齐霉素片。 2、药品多晶型存在面非常广，不能再忽视了； - END END - Thanks
