1、EBCCEBCC乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗进展进展目录2018年EBCC乳腺癌内分泌治疗进展2018年CSCO-BC绝经后辅助内分泌治疗更新解读22018年EBCC乳腺癌内分泌治疗进展o HR-阳性、HER2-阴性乳腺癌患者接受阿那曲唑或氟维司群新辅助内分泌治疗的5年无复发生存期和预测因素：期CARMINA02和HORGEN试验的汇总分析o MONALEESA-7： Ribociclib+他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂治疗绝经前、激素受体阳性，HER2-晚期乳腺癌o 氟维司群后序贯CDK 4/6抑制剂治疗转移性乳腺癌的疗效o 奥拉帕尼单药 vs 化疗治疗HER2-阴性且伴胚系BRCA突变
2、的转移性乳腺癌患者：OlympiA研究不同激素受体和BRCA突变状态亚组分析HR-阳性、HER2-阴性乳腺癌患者接受阿那曲唑或氟维司群新辅助内分泌治疗的5年无复发生存期和预测因素：期CARMINA02和HORGEN试验的汇总分析European Breast Cancer Conference研究背景病理完全缓解(pCR)是新辅助化疗后肿瘤反应评估的“金标准”，与患者预后相关，但不同亚型BC患者间存在差异乳腺癌患者接受新辅助内分泌治疗(NET)后的生存数据有限，NET之后不常用pCR评估。在IMPACT NET研究中，内分泌治疗前和治疗后两周Ki-67的表达可预测患者无复发生存。基于PO24
3、NET研究开发了一种术前预后指数并在IMPACT研究中进一步验证。该指数包括残余Ki67评分和治疗期间雌激素受体(ER)状态、病理肿瘤大小和淋巴结状态等因素既往已发布两项期研究，评估了阿那曲唑和氟维司群作为新辅助内分泌疗法治疗绝经后HR-阳性/HER2-阴性BC患者(CARMINA02 NCT00629616; HORGEN NCT00871858)两项研究的纳入人群和研究设计相同，两项研究的主要终点均为治疗6个月时临床缓解率，大多数次要终点也相同现将两项研究的随访结果纳入汇总分析，评估基线特征、NET-治疗后肿瘤特征和5年无复发生存之间的关系研究设计一项探究性汇总分析，纳入两项前瞻性、非对照
4、期NET研究的结果排除标准70岁595253.246.8466043.456.6TT2T3T487131178.411.79.973181568.917.014.1NN0N1773469.430.6673963.236.8组织学分型组织学分型导管型小叶型其他7334465.830.63.66338559.435.84.7组织学分级组织学分级1级2级3级ND21825318.973.94.52.7217310219.868.99.41.9基线基线ER Allred评分评分4-56-811100.999.121041.998.1基线基线Ki67表达表达10%10%ND38561734.250.51
5、5.334522032.149.118.9手术类型和肿瘤特征A组 (阿那曲唑)B组 (氟维司群)N(111)%N(106)%手术手术保乳手术根治乳房切除术无手术6744-60.439.6-5644652.841.55.7病理学缓解病理学缓解未缓解缓解ND8620577.518.04.580141275.713.211.3Allred ER评评分分0-56-8ND110280.991.97.218721616.967.915.2Ki-67表达表达10%10%ND72221764.919.815.365212061.319.818.9PEPI评分评分& (4)ND56361950.432.417.
6、148302845.228.326.4A组和B组分别有62例(55.9%)和47例(44.3%)患者达到临床缓解(完全或部分)211例患者进行了手术，其中123例(58.3%)患者进行了保乳手术基于病理结果和中心建议，47例患者(21.7%)接受辅助化疗RFS预后：单因素分析5年RFS和5年OS分别是83.7%(95% CI 77.9-88%)和92.7%(95% CI 88.2-95.6%)，A组和B组间无显著差异单因素分析显示，肿瘤分期(T2 vs T3-4; P=0.0001)、Ki-67表达(10% vs 10%; P=0.0093)和PEPI评分(+ vs ; P=0.0004)与R
7、FS相关;PEPI：术前内分泌治疗预后指数（preoperative endocrine therapy prognosis index）单因素分析多因素分析P值HR95% CIP值HR95% CI协变量年龄(vs 12个月23(6.9)176(52.5)13(3.9)190(56.4)既往(新)辅助内分泌治疗127(37.9)141(41.8)既往化疗治疗晚期疾病仅(新)辅助化疗无47(14.0)138(41.2)150(44.8)47(13.9)138(40.9)152(45.1)主要终点：PFS(研究者评估)无进展生存率(%)1008007060504030902010028101426
8、304226121628242018PFS(研究者评估)Ribociclib+他莫昔芬/NSAIn=335安慰剂+他莫昔芬/NSAIn=337事件数量，n(%)131(39.1)187(55.5)中位PFS,月(95%CI)23.8(19.2-NR)13.0(11.0-16.4)风险比(95%CI)0.553(0.441-0.694)单边 p 值0.0000000983时间(月)处于风险患者数处于风险患者数Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰剂+他莫昔芬/NSAI33533728424821916513694402433245207301273264230235183178124543
9、1201311009062欧洲患者的PFSPFS(研究者评估)Ribociclib+他莫昔芬/NSAIn=128安慰剂+他莫昔芬/NSAIn=127事件数量，n(%)5367中位PFS,月(95%CI)23.0(17.8-NR)13.0(10.8-19.4)风险比(95%CI)0.648(0.443-0.946)ORR和CBR率(%)0.0003170.000340有可测量疾病的患者有可测量疾病的患者所有患者中，Ribociclib+他莫昔芬/NSAI的ORR为40.9%，安慰剂+他莫昔芬/NSAI的ORR为29.7%(p=0.000980) Ribociclib+他莫昔芬/NSAI 组和安慰
10、剂+他莫昔芬/NSAI的CBR分别为79.1%和69.7%(p=0.002)ORR：总缓解率；CBR：临床获益率缓解持续时间事件率(%)100800706050403090201002810142642261216242018缓解持续时间Ribociclib+他莫昔芬/NSAIn=137安慰剂+他莫昔芬/NSAIn=100事件数量，n3744中位时间,月(95%CI)21.3(18.3-NR)17.5(12.0-NR)时间(月)处于风险患者数处于风险患者数Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰剂+他莫昔芬/NSAI1371001298869373220510010467135100113
11、79875749281482021118周时，肿瘤退缩Ribociclib+他莫昔芬他莫昔芬/NSAI(n=261)1000-50-10050安慰剂安慰剂+他莫昔芬他莫昔芬/NSAI(n=260)1000-50-100508周时，ribociclib组72.4%的患者观察到靶病灶退缩，安慰剂组有59.6%患者靶病灶退缩ribociclib组57.6%(193/335)的患者观察到任意大小的肿瘤退缩，安慰剂组为48.4%(163/337)(两组间差异的95%CI为1.7-16.8；p=0.008)肿瘤退缩Ribociclib+他莫昔芬他莫昔芬/NSAI(n=262)1000-50-10050安慰
12、剂安慰剂+他莫昔芬他莫昔芬/NSAI(n=261)1000-50-10050所有时间点，ribociclib组82.8%的患者中观察到靶病灶退缩，安慰剂组有71.3%患者靶病灶退缩肿瘤退缩随着时间的变化趋势时间(月)处于风险患者数处于风险患者数Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰剂+他莫昔芬/NSAI251242239215185137170122684825024222819815910271191031419645244与基线相比，病灶大小直径的变化(95%CI)10-100-20-30-40-50-600-70-900278112024418510132319161425 261
13、36912151721 2227 28 29-80197213176与安慰剂组相比，ribociclib组患者肿瘤退缩更快且更持久伴肺转移和/或肝转移患者中同样可以观察到肿瘤退缩Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰剂+他莫昔芬/NSAI平均值平均值(95%CI)疼痛减轻随着时间的变化趋势与基线相比的变化420-2-4-66-8-10C3D1C9D1C13D1E0TC5D1C7D1C11D1C19D1C17D1C15D1时间点基线评估患者数量评估患者数量Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰剂+他莫昔芬/NSAI27824823618612986301282250208204151
14、213168130179263232172118LSMSEM具有临床意义改善的阈值Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰剂+他莫昔芬/NSAI结论MONALEESA-7是首项评估以CDK4/6抑制剂为基础方案一线治疗绝经前HR+，HER2-晚期乳腺癌的期临床试验与安慰剂+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林相比，ribociclib+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林显显著延长患者的著延长患者的PFS 中位PFS=23.8个月 vs 13.0个月，风险比=0.553；p=0.0000000983Ribociclib在欧洲患者人群中的治疗获益与更广泛的研究人群治疗结果一致Ribociclib+他莫昔芬/
15、NSAI和戈舍瑞林其他治疗获益如下： 大部分患者实现肿瘤退缩 实现早期和持续的肿瘤缓解 EORTC QLQ-C30 疼痛评分减少，一直持续到第19个周期对于绝经前HR+，HER2-晚期乳腺癌患者，Ribociclib联合内分泌治疗是一种潜在联合内分泌治疗是一种潜在的新型治疗选择的新型治疗选择氟维司群后序贯CDK 4/6抑制剂治疗转移性乳腺癌的疗效European Breast Cancer Conference研究背景尽管氟维司群单药或联合CDK 4/6抑制剂可有效治疗ER-阳性乳腺癌，但内分泌疗法和CDK 4/6抑制剂治疗“氟维司群-耐药”激素-敏感性转移性乳腺癌(MBC)的疗效了解甚少我们
16、进行了一项研究，评估内分泌治疗药物联合palbociclib治疗既往氟维司群治疗后进展的患者疗效研究设计一项单中心回顾性研究绝经后妇女，既往接受过治疗的ER+/HER-2阴性MBC(3线治疗转移性乳腺癌)氟维司群预治疗N=69主要终点：临床获益率次要终点：耐受性基线特征患者基线特征(n=69)中位年龄67.6 34.8-90.3疾病部位原发性转移继发性转移仅有骨转移(诊断时)16/69 (23.2%)53/69 (76.8%)25/69 (36.2%)从诊断至开始CUP治疗的中位时间(年)13.3 1.9-43.2从转移至开始CUP治疗的中位时间(年)5.2 1.4-26.5之前的治疗治疗次数
17、(中位值)化疗氟维司群治疗时间，月(中位值)5.0 3-1038/69 (55.1%)6.0 1-40palbociclib治疗临床获益及耐受性CUP palbociclib抗激素治疗他莫昔芬芳香化酶抑制剂来曲唑依西美坦阿那曲唑氟维司群醋酸甲地孕酮1/6961/692/691/692/692/69临床获益6个月个月9个月12个月26/69 (37.7%)15/69 (21.7%)9/69 (13.0%)治疗部位原发性转移继发性转移5/691/54/5palbociclib治疗中位时间(月)4.0 1-19耐受性剂量减少推迟治疗16/69 23.2%30/69 43.5%palbociclib治
18、疗的临床获益率是37.7%PFS(%)时间(月)695226159410患者风险数研究结论基于疗效和耐受性结果，对于既往接受过治疗且对氟维司群耐药的ER-阳性/HER-2阴性MBC患者而言，palbociclib联合内分泌治疗是合理的治疗选择奥拉帕尼单药 vs 化疗治疗HER2-阴性且伴胚系BRCA突变的转移性乳腺癌患者：OlympiA研究不同激素受体和BRCA突变状态亚组分析European Breast Cancer Conference研究背景在一项随机III期研究中(OlympiAD; NCT02000622)，与医生选择的标准化疗相比，奥拉帕尼单药治疗HER2-阴性且伴gBRCAm的
19、转移性乳腺癌(mBC)患者显著改善PFS(7.0 vs 4.2个月，HR=0.58; 95%CI, 0.43-0.80; P=0.0009)由于雌激素受体和/或孕激素受体阳性(ER/PgR+)与三阴性(TNBC)乳腺癌的治疗方案和预后因素不同，我们对不同激素受体状态亚组之间治疗疗效的一致性进行评估已知TNBC主要发生BRCA1突变，而ER/PgR+/HER2-阴性乳腺癌主要发生BRCA2突变，我们旨在评估BRCA1突变和BRCA2突变亚组治疗疗效的一致性研究设计纳入HER2-阴性且伴gBRCAm的mBC患者，转移性疾病患者接受2线化疗，既往辅助治疗或转移性疾病治疗时接受过蒽环类和紫杉醇治疗TN
20、BC、HER2阴性或ER/PgR+乳腺癌都是HER2-阴性乳腺癌患者ER/PgR+乳腺癌患者接受过1次内分泌治疗(辅助或转移性疾病治疗)，治疗期间疾病发生进展，或者不适合内分泌治疗OlympiAD研究是一项随机、对照、开放标签、多中心III期研究根据激素受体(ER/PgR+和TNBC)和gBRCAm状态(BRCA1m或BRCA2m)对事件发生时间和终点时的缓解率进行探索性预定义亚组分析截止日期2016年12月9日大多数患者gBRCAm类型通过BRACAnalysis CDx中心测试确定，奥拉帕尼组和TPC组分别有3例和2例患者的突变类型通过本地测试确定gBRCAm类型通过中心测试确定的患者进行
21、gBRCA状态亚组分析主要终点 PFS次要终点 随机分组后到第二次发生疾病进展或死亡的时间(PFS2) 客观缓解率(ORR)不同激素受体状态亚组基线特征TNBCER/PgR+奥拉帕尼奥拉帕尼(n=102)TPC(n=48)奥拉帕尼奥拉帕尼(n=103)TPC(n=49)中位年龄(范围)，岁42(2676)44(2468)46(2274)47(2866)ECOG0172 (70.6)30 (29.4)31 (64.6)17 (35.4)76 (73.8)27 (26.2)31 (63.3)18 (36.7)转移部位转移部位非内脏内脏和/或脑/CNS20 (19.6)82 (80.4)3 (6.3
22、)45 (93.8)20 (19.4)83 (80.6)10 (20.4)39 (79.6)2个转移部位76 (74.5)35 (72.9)83 (80.6)37 (75.5)gBRCAm类型，类型，n(%)BRCA1*BRCA2*BRCA1和BRCA2*本地测试确定82 (80)14 (14)3 (3)3 (3)36 (75)11 (23)01 (2)32 (31)70 (68)1 (1)014 (29)34 (69)01 (2)既往化疗线数既往化疗线数01240 (39.2)37 (36.3)25 (24.5)17 (35.4)25 (52.1)6 (12.5)28 (27.2)43 (4
23、1.7)32 (31.1)13 (26.5)17 (34.7)19 (38.8)既往接受过化疗的mBC66 (64.7)32 (66.7)80 (77.7)37 (75.5)既往铂类药物治疗的BC36 (35.3)15 (31.3)24 (23.3)11 (22.4)*通过BRACAnalysis CDx中心测试确定不同gBRCAm状态亚组基线特征BRCA1BRCA2奥拉帕尼奥拉帕尼(n=114)TPC(n=50)奥拉帕尼奥拉帕尼(n=84)TPC(n=45)中位年龄(范围)，岁42(2676)45(2466)47(2274)46(2868)ECOG0181 (71.1)33 (28.9)29
24、 (58.0)21 (42.0)61 (72.6)23 (27.4)31 (68.9)14 (31.1)转移部位转移部位非内脏内脏和/或脑/CNS21 (18.4)93 (81.6)4 (8.0)46 (92.0)19 (22.6)65 (77.4)8 (17.8)37 (82.2)2个转移部位87 (76.3)37 (74.0)67 (79.8)34 (75.6)激素受体类型，激素受体类型，n(%)TNBCER/PgR+82 (71.9)32 (28.1)36 (72.0)14 (28.0)14 (16.7)70 (83.3)11 (24.4)34 (75.6)既往化疗线数既往化疗线数012
25、42 (36.8)49 (43.0)23 (20.2)23 (46.0)24 (48.0)3 (6.0)23 (27.4)29 (34.5)32 (38.1)6 (13.3)17 (37.8)22 (48.9)既往接受过化疗的mBC78 (68.4)31 (62.0)64 (76.2)37 (82.2)既往铂类药物治疗的BC38 (33.3)14 (28.0)20 (23.8)11 (24.4)与TPC组相比，接受奥拉帕尼治疗的TNBC和ER/PgR+患者中位PFS更长PFS率PFS率随机分组后时间(月)随机分组后时间(月)TNBC患者ER/PgR+患者奥拉帕尼 300mg bd(n=102)
26、化疗(n=48)奥拉帕尼 300mg bd(n=103)化疗(n=49)与TPC组相比，接受奥拉帕尼治疗的TNBC和ER/PgR+患者PFS2和ORR获益更多与奥拉帕尼组相比，TPC组患者发生疾病进展后接受PARP抑制剂、铂类药物治疗或其他毒性药物化疗更常见TNBCER/PgR+奥拉帕尼奥拉帕尼(n=102)TPC(n=48)奥拉帕尼奥拉帕尼(n=103)TPC(n=49)中位PFS，月5.62.98.35.1HR(95% CI)0.43 (0.290.63)0.82 (0.551.26)中位PFS2，月9.98.315.39.6HR(95% CI)0.69 (0.441.10)0.54 (0
27、.330.89)疾病缓解，nORR, n(%)CR, n(%)8647 (54.7)8 (9.3)337 (21.2)1 (3.0)8153 (65.4)7 (8.6)3312 (36.4)0CR：完全缓解与TPC组相比，接受奥拉帕尼治疗的gBRCA1 或 gBRCA2突变患者中位PFS更长PFS率PFS率随机分组后时间(月)随机分组后时间(月)gBRCA1突变患者gBRCA2突变患者奥拉帕尼 300mg bd(n=114)化疗(n=50)奥拉帕尼 300mg bd(n=84)化疗(n=45)与TPC组相比，接受奥拉帕尼治疗的gBRCA1 或 gBRCA2突变患者PFS2和ORR获益更多与奥拉
28、帕尼组相比，TPC组患者后续接受PARP抑制剂、铂类药物治疗或其他毒性药物化疗的频率更高BRCA1BRCA2奥拉帕尼奥拉帕尼(n=114)TPC(n=50)奥拉帕尼奥拉帕尼(n=84)TPC(n=45)中位PFS，月5.63.09.04.2HR(95% CI)0.54 (0.37, 0.79)0.68 (0.45, 1.07)中位PFS2，月9.98.216.39.4HR(95% CI)0.69 (0.45, 1.07)0.53 (0.31, 0.91)疾病缓解，nORR, n(%)CR, n(%)9653 (55.2)9 (9.4)367 (19.4)06543 (66.2)6 (9.2)3
29、012 (40.0)1 (3.3)研究结论该OlympiAD研究结果进一步补充了既往关于激素受体状态与BRCA突变类型相关性的证据；TNBC患者更常见gBRCA1突变，而且如预期的一样，在gBRCA2携带者中出现的大多数肿瘤患者为ER/PgR+gBRCA1 或 gBRCA2突变并非预先确定的分层因素，因此进行该亚组分析时可能出现其他基线因素失衡ER/PgR+ 或 TNBC患者以及gBRCA1 或 gBRCA2突变患者对奥拉帕尼治疗的敏感性相当无论患者是否为TNBC 或 ER/PgR+或伴gBRCA1 或 gBRCA2突变，与TPC化疗相比，奥拉帕尼片剂单药治疗HER2-阴性mBC和gBRCAm
30、患者的PFS及次要疗效终点获益均一致OlympiAD研究发现的亚组间治疗疗效差异的证据强度不足，并且研究中观察到的任何差异都是假设总 结新辅助内分泌治疗后的PEPI评分可以有效评估HR阳性乳腺癌患者个体内分泌治疗反应, 可以使一部分患者术后免于化疗；对于绝经前HR+，HER2-晚期乳腺癌一线治疗的患者，与安慰剂+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林相比，ribociclib+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林显著延长患者的PFS。对于绝经前HR+，HER2-晚期乳腺癌患者，Ribociclib联合内分泌治疗是一种潜在的新型治疗选择；对于既往接受过治疗且对氟维司群耐药的ER-阳性/HER-2阴性MBC患者而言
31、，palbociclib联合内分泌治疗是合理的治疗选择；无论患者是否为TNBC 或 ER/PgR+或伴gBRCA1 或 gBRCA2突变，与TPC化疗相比，奥拉帕尼片剂单药治疗HER2-阴性mBC和gBRCAm患者的PFS及次要疗效终点获益均一致。目录2018年EBCC乳腺癌内分泌治疗进展2018年CSCO-BC绝经后辅助内分泌治疗更新解读43ATAC研究设计手术 放疗 化疗(20%)阿那曲唑1mg po.qd+安慰剂 (n=3125)阿那曲唑1mg po.qd+ 他莫昔芬20mg po, qd(n=3125)1996.7月-2000.3月21个国家381个中心共入组9366例患者ER+：84
32、%绝经后浸润性乳腺癌患者R主要研究终点无病生存期(DFS)安全性/耐受性次要研究终点对侧乳腺癌的发生率至复发/远处复发时间生存期随访他莫昔芬20mg po.qd+安慰剂 (n=3116)初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性的优势，所以联合用药组停止The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139.The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2004.ATAC10年：阿那曲唑显著改善无病生存期(DFS)并体现出延续效应、全面降低乳腺癌各种复发风险Cuzick J et al. Lanc
33、et Oncology 2010; 11:1135-1141.MA.27试验提示未达到预期结果，两组总人群和亚组的EFS、OS、DDFS、DSS无显著统计学差异。由于MA.27为优效性试验设计，“依西美坦疗效与阿那曲唑等效”的结论不成立，目前只能认为依西美坦在起始辅助治疗中未显示出优于阿那曲唑的疗效（等效或者劣效）MA.27: 4.1年随访结果Goss PE, et al. SABCS 2010, abstract S1-1.FACE研究：阿那曲唑与来曲唑在绝经后HR阳性淋巴结阳性中高危患者同等获益OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01中位随访时间(L
34、ET vs. ANA)：65ms vs. 64ms100806040200来曲唑阿那曲唑20612075来曲唑阿那曲唑2061207501224364860728196时间 (月)198520021928194018611873170517931538151136236711111风险比18391800245242NENE总删失 事件 中位HR (95%,CI): 0.98(0.82-1.17)Logrank P=0.7916事件比例（%）100806040200来曲唑阿那曲唑20512075来曲唑阿那曲唑2051207501224364860728196时间 (月)1984199618851
35、8871795179117041585144114042642598771风险比17201707341368NENE总删失中位HR (95%,CI): 0.93(0.80-1.07)Logrank P=0.3150事件比例（%）事件5y DFS84.9%82.9%5y OS89.9%89.2%DFSOSABCSG-16：无病生存期从随机分组至首次DFS事件的时间无病生存率(%)年事件数/患者数风险比vs 2年P值2年378/17311.007(0.87-1.16)0.9255年384/1738处于风险患者数2年17311651160115381477136812069907415402145年1738166716051551148513991233102677955420971.1%70.3%入组患者之前接受的内分泌治疗时间入组患者之前接受的内分泌治疗方案延长方案使用 AI ABCSG-16 5年TAM 50.9%TAM-AI 41.6%AI 7.5%2年 VS 5年阿那曲唑IDEAL5年TAM TAM-AIAI2.5年 VS 5年来曲唑ABCSG-16 vs IDEAL相似的研究设计均为阴性结果-研究设计的不合理无论何种AI 研究结果均为阴性入组人群不仅有AI ,还有TAM 及 TAM-AI , 研究人群过于混杂，并不能回答 AI 之后的延长问题谢 谢！
