1、保妥适介绍保妥适介绍2什么是肉毒毒素什么是肉毒毒素?(肉毒神经毒素肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素肉毒杆菌神经毒素)是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素-一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科-在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生长为梭菌-细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来-不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为 A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型), 其中A型毒力最强-是导致肉毒中毒(Botulism)的原因3前体毒素前体毒素900 KD 复合体复合体HA (
2、Haemagglutinin) ,血凝素血凝素NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋非血凝素蛋白白COOHNH2NH2COOHS-SSSHeavyChain重链重链LC轻链轻链肉毒素结构肉毒素结构150 KD100 KD50 KD与靶位受体与靶位受体结合，促轻结合，促轻链内转链内转以锌肽链内切以锌肽链内切酶实施毒效酶实施毒效血凝素维持毒素三维结构稳定血凝素维持毒素三维结构稳定影响结构因素：影响结构因素：热变性，碱性条件热变性，碱性条件空气空气/液体介面形成的气泡改变毒素液体介面形成的气泡改变毒素形态，氮气形态，氮气/二氧化碳二氧化碳稀释至过低浓度稀释至
3、过低浓度4分子量比较分子量比较保妥适保妥适: 900,000 Dalton 水18 Dalton （50,000倍） 青霉素388.48 Dalton (2,317倍）5生化武器生化武器?温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解雾状的毒素，很不稳定常规的消毒方法既能使其灭活 -氯， 加热85C5分钟人与人不能传播存在肉毒素抗毒素 6保妥适始终是市场的领导者Source: AGN Global Mkt Research 2007 WW BoNT Market Sales $1.4 B7保妥适保妥适 临床使用最广泛临床使用最广泛得到最多权威机构批准的毒素-保妥适得到包括SFDA (中国),FDA (美
4、国), MCA (英国), IMB (爱尔兰), TPP (加拿大), MHLW (日本) 等超过75个国家20多个适应症的批准。多个专业协会推荐使用保妥适8全球被批准情况全球被批准情况9保妥适保妥适在中国的适应症在中国的适应症1998： -眼睑痉挛、面肌痉挛及相关 局灶性肌张力障碍。2009年2月：-暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。10保妥适保妥适 ：一种生物制品：一种生物制品来源于具有生物活性的自然生物原料，非化学合成-如人、动物的组织或者体液-微生物或其代谢产物，基因重组-其它生物制品有：干扰素，疫苗,血制品等结构远比化学药品复杂，生产过程决
5、定最终产品的品质-工艺流程改变对产品的影响远比化学药复杂-每个公司都拥有其独特的生产方法-批与批之间更容易有变异用单位（Unit）衡量而非mg-单位由生产厂家自己定：1 Unit Mice intraperitoneal LD501 单位 小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量(LD50) -不同厂家的肉毒素单位（Unit）彼此不能互换11肉毒毒素主要生产过程肉毒毒素主要生产过程1BOTOX PI, Allergan, Inc., 2004; 2BTXA PI, Lanzhou Institute of Biologic Products, 1993; *Schantz and Johns
6、on. Microbial Rev 1992;56:80-99; Allergan Inc., data on file, 2005; 12工艺不同决定了敷料不同工艺不同决定了敷料不同可能会引起疯牛病是强过敏源，国际上已不推荐为敷料国内的临床实验也显示， CBTX-A （国产肉毒毒素）组 5 例出现皮疹； BOTOX组无一例发生。 Blair et al. J Clin Neurosci 2004;22(Suppl 1):S103-4 ABS-POS3R NOT porcine汤晓芙万新华A 型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛含有明胶的肉毒素是强致敏剂反复暴露会增加皮肤过敏率图示为动物实
7、验中的结果图示为动物实验中的结果13保妥适保妥适 使用真空干燥法使用真空干燥法真空干燥法真空干燥法Vacuum Dried液体 固体冰冻干燥法冰冻干燥法Lyophilized固体 固体保妥适保妥适 其它其它A型肉毒素型肉毒素冻干损失与保妥适无关保妥适不需要明胶作为稳定剂来降低冻干损失量14保妥适与衡力差别总结保妥适与衡力差别总结15保妥适保妥适能更好地集中在靶肌肉上能更好地集中在靶肌肉上16良好的弥散系数良好的弥散系数全全 身身 效效 应应弥散系数弥散系数 (Diffusion Margin)=Atr threshED50Atr thresh: 注射腓肠肌后引起注射腓肠肌后引起同侧四头肌萎缩的
8、最低剂量同侧四头肌萎缩的最低剂量作为局部注射药，肉毒素一般作为局部注射药，肉毒素一般没有口服药所具有的全身作用没有口服药所具有的全身作用在临床使用中，很多副反应是在临床使用中，很多副反应是由于药物不适当弥散造成的由于药物不适当弥散造成的临近肌肉临近肌肉全身全身BOTOX 弥散弥散 其它肉毒素其它肉毒素弥散弥散 效应效应剂量剂量在达到最大局部在达到最大局部效应前就从注射效应前就从注射部位弥散出去了部位弥散出去了 Atr thresh: 注射腓肠肌后引起同侧四头肌萎缩的最低剂量临床相关性需进一步确认临床相关性需进一步确认17不良反应维持在较低水平不良反应维持在较低水平18抗原性及其预防抗原性及其预
9、防19抗原性抗原性抗原: -能触发抗体产生的外来分子，抗原表面有非常特异性的抗体结合部位，这称为抗原决定簇抗原决定簇。抗体: -抗体（也称为免疫球蛋白Ig）是针对抗原而产生的。只有相对应的抗原决定簇出现时，抗体才被激活。免疫应答反应具有记忆和强化功能20中和抗体使毒素失去作用中和抗体使毒素失去作用中和中和抗体抗体中和中和抗体抗体非中和非中和抗体抗体非中和非中和抗体抗体21效果不佳不都是因为抗体效果不佳不都是因为抗体注射技术不正确如剂量过低或注射在错误的肌肉上对所注射的肌肉功能了解不全没有注射所有引起症状的肌肉要达到功能效果还需控制拮抗肌肌肉挛缩已到固定程度22减少抗体产生的危险减少抗体产生的危
10、险每次使用最低剂量-也就是降低接触神经毒素蛋白(ng)的可能延长使用间隙由产品的作用时间决定使用高纯度，性质稳定/均一的产品 -新配方大大降低抗体的产生率*Jankovic et al. (2003)Yablon et al. (2005):23保妥适保妥适的使用的使用24保妥适保妥适的基本信息的基本信息【商品名】 保妥适 BOTOX 【通用名】 治疗用A型肉毒毒素 Botulinum Toxin Type A Purified Neurotoxin Complex【成 份】活性成份: A型肉毒梭菌毒素 (900kD)100U辅料: 人血白蛋白： 0.5mg 氯化钠： 0.9mg【性 状】 白
11、色冻干粉末【有效期】 36个月。【贮 藏】 未开封的瓶子: 2C8C冷藏配制后：2C8C冷藏保存，4小时内使用。Source: Botox PI 25包装和防伪包装和防伪包装规格：1支/盒容器：带橡胶塞并用铝箔密封的10ml容量的I型无色玻璃瓶。小瓶的标签上印有“Allergan”字样的全息胶皮,上有平行的彩虹条文为了能看到全息图片,需要在台灯或荧光灯下前后旋转小瓶在生长日期/批号地方没有全息图片26配制步骤配制步骤: 1最好在塑料布上进行配制，以防止液体的外溅。选用21Gauge（ 0.813mm）, 约1.5英寸（3.8cm）长的针头抽取适量(参见稀释表)的 不含防腐剂的生理盐水 (0.9
12、% 氯化钠液)27以45的角度将针插入保妥适瓶内，瓶内真空会将生理盐水自动吸入,为避免产生过多泡沫,请稍用力持住筒芯,使生理盐水缓慢进入。这一过程能检验瓶内是否真空，若为非真空则弃用。配制步骤配制步骤: 228将注射筒从针头上拔下，让空气通过针头进入瓶内，中和负压。轻轻地旋转小瓶，使保妥适在生理盐水中溶解，不要翻转震动瓶子。配制步骤配制步骤: 329用另一新的无菌注射筒接上针头，从瓶底一角抽出稀释液，勿将小瓶翻转。配制步骤配制步骤: 430将用于配制的21Gauge( 0.813mm）针头拔下，换上与所注射适应症相应的针头：眼睑痉挛、面肌痉挛使用30Gauge（ 0.305mm）针头；如需肌电图引导定位，使用涂有特氟隆的针头.配制步骤配制步骤: 531我们提供的不仅是产品我们提供的不仅是产品
