1、中药制剂技术中药制剂技术渤海学院药物制剂教研室渤海学院药物制剂教研室第一章 绪论q 重要术语q 药物剂型的分类q 药物剂型选择原则q 药剂工作的依据1.1 概述概述中药制剂技术的地位/作用 综合性学科 主干课程 联系中医与中药的桥梁 中药现代化的主要载体重要术语 药物药物: : 预防、治疗、诊断疾病的物质，包括原料和制剂 药品: 原料药经加工制成的成品，可直接应用 剂型剂型: : 原料药经加工制成的、适合于应用的形式 制剂：根据标准制成的、具有一定规格、可直接应用的药品；制剂：根据标准制成的、具有一定规格、可直接应用的药品；剂型中的具体品种 调剂: 按照医师处方、专为某一病人配制、注明用法用量
2、的调配操作，药房调剂 方剂：方剂：医师处方，专人或专病，用法用量的药剂 中药：传统医药理论 天然药物：现代医药理论 中成药：中药成药 成药： 处方：制剂处方Formulation广义，药品数量、名称或制备医师处方Prescription狭义，开具、审核、调配、核对后的医疗文书 非处方药：OTC DrugOver The Counter 物料原料、辅料、包装材料 原料药无法直接服用 半成品需进一步加工 成品完成并检验合格 新药未在我国国内上市销售过的药品或已销售过的药品凡增加新的适应证、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。 国家食品药品监督管理局http:/ 卫生部网站http:/ 通用名药品
3、的通用名由药典委员会按照药品通用名称命名原则组织制定并报卫生部备案的药品的法定名称，是同一种成分或相同配方组成的药品在中国境内的通用名称，具有强制性和约束性。 通用名的特点是它的通用性，即不论何处生产的同种药品都可以采用。 因此，凡上市流通的药品的标签、说明书或包装上必须要用通用名称。 其命名应当符合药品通用名称命名原则的规定，不可用作商标注册。 商品名商品名是药品生产厂商自己确定，经药品监督管理部门核准的产品名称，具有专有性质，不得仿用。 在一个通用名下，由于生产厂家的不同，可有多个商品名称。 注册商标药品的商标取得大多是通过商标注册或申请专利来达到的 批准文号批准文号生产新药或者已有国家标
4、准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并在批准文件上规定该药品的专有编号，此编号称为药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。 药品批准文号格式药品批准文号格式 国药准准字+1位字母+8位数字， 国药试试字1位字母8位数字。 （1）“准”字代表国家批准正式生产的药品，“试”字代表国家批准试生产的药品。 （2）国药准（试）字后的1位汉语拼音字母代表药品类别，分别是 H代表化学药品， S代表生物制品， J代表进口分装药品， T代表体外化学诊断试剂， F代表药用辅料， B代表保健药品， Z代表中药。 （3）汉语拼音字母后的8位阿拉伯数字中的第1、2位代表批准文号的来源，其
5、中10代表原卫生部批准的药品，19、20代表国家食品药品监督管理局批准的药品 各省、自治区、直辖市的数字代码分别是11北京市，12天津市，13河北省，14山西省，15内蒙古自治区，21辽宁省，22吉林省，23黑龙江省，31上海市，32江苏省，33浙江省，34安徽省，35福建省，36江西省，37山东省，41河南省，42湖北省，43湖南省，44广东省，45广西壮族自治区，46海南省，50重庆市，51四川省，52贵州省，53云南省，54西藏自治区，61陕西省，62甘肃省，63青海省，64宁夏回族自治区，65新疆维吾尔自治区。 8位阿拉伯数字中的第3、4位表示批准某药生产之公元年号的后两位数字，第5、
6、6、7、8位数字（即最后四位数字）为顺序号。 例：Z53020799 批量批量在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品。 批号批号生产单位在药品生产过程中，将同一次投料、同一次生产工艺所生产的药品用一个批号来表示。批号表示生产日期生产日期和批次和批次,可由批号推算出药品的有效期和存放时间的长短，同时便于药品的抽样检验,还代表该批药品的质量。 批生产记录批生产记录记录一个批号的产品制造过程中使用原辅材料与所进行操作 的文件，包括制造过程中控制的细节 。 时间和日期；使用的主要设备的说明和编号；每个批次特定的认证；重要参数的真实结果的记录；完成的取样及结果；每个直
7、接或间接管理或检验操作中的每一个重要步骤的人员签名；适当阶段或时期的真实收率；成品包装和标签的描述等。 毒性中药毒性剧烈、致人中毒或死亡 麻醉中药依赖性、成瘾性 贵细药用量小，疗效高/作用特异/价格较高 标准操作规程企业单位对每一项独立的生产作业所制订的书面标准程序。 生产工艺规程原料、辅料、包装工艺、注意事项等文件 物料平衡 1.2 药剂学的发展药剂学的发展药剂学的发展:古代古代l夏商时代夏商时代 ( (B.C.2100-1100) 夏禹夏禹 BC 2140， 酿酒，药酒，曲（酵母） 商商 BC 1766， 汤剂 五十二病方 丸剂 春秋春秋 BC221 黄帝内经 载方13首提出“君、臣、佐、
8、使”的组方原则，记载汤、丸、散、膏、药酒等不同剂型并对各种制剂的制法、用法用量及适应证均有较明确的规定。 书中还专列出汤液醪醴论篇，论述了汤液醪醴的制法和用途。 中国现存中医学文献最早的一部典籍不仅奠定了中医药理论体系的基础，而且也开创了中药药剂学的先河。 BC1552 埃及巴比伦王国 伊伯氏纸本草失传 BC460-377 希腊Hippocrates， 新医药鼻祖 科学医药学药剂学的发展:古代古代l 秦汉时代（秦汉时代（B.C 221-A.D220） 东汉东汉神农本草经 最早本草专著 制药理论、法则，强调根据药性选择剂型 张仲景伤寒杂病论10多种剂型，赋型剂，炮制l 晋唐时代（晋唐时代（AD2
9、65960） 晋晋 葛洪肘后备急方记载铅硬膏、蜡丸、锭剂等多种剂型，第一次提出“成药剂”的概念。 梁梁 陶弘景本草经集注制剂工艺 唐唐 新修本草第一部药典药剂学的发展:古代古代l 两宋时代（两宋时代（AD9601279） AD1076 设立了太医院卖药所（后改称太平惠民局）及 修合药所（后改称和剂局） AD1080 陈师文等太平惠民和剂局方制剂规范中成药 788种 l 明清时代（明清时代（AD1368-1911） 李时珍李时珍 AD1518-1593本草纲目 剂型近40种药物制剂发展的阶段 三效 高效、速效、长效 三小 剂量小、毒性小、副作用小 三定 - 定量、定时、定位 五方便 -服用、携带
10、、生产、运输、贮藏 普通制剂 缓释长效制剂 控释制剂 靶向制剂 智能给药“化学结构决定论”中药药剂研究进展中药制剂新技术； 超细粉碎技术 提取分离纯化技术 浓缩、干燥技术 制粒技术 包衣技术 固体分散技术 包合技术 其他新剂型的研究；新辅料的研究；中药制剂质量标准的研究；指纹图谱生物药剂学和药物动力学；中药制剂基础理论的研究；1.3 药物剂型的分类药物剂型的分类按物态 液体剂型液体剂型汤剂、酒剂、露剂、注射剂汤剂、酒剂、露剂、注射剂 半固体剂型半固体剂型软膏剂、糊剂软膏剂、糊剂 固体剂型固体剂型颗粒剂、片剂、栓剂、膜剂颗粒剂、片剂、栓剂、膜剂 气体剂型气体剂型气雾剂、吸入剂气雾剂、吸入剂 例如
11、固体制剂制备时多需粉碎、混合；半固体制剂例如固体制剂制备时多需粉碎、混合；半固体制剂制备时多需熔化或研匀；液体制剂制备时多需溶解、制备时多需熔化或研匀；液体制剂制备时多需溶解、搅拌。搅拌。 这种分类方法在制备、贮藏和运输上较为有用，但这种分类方法在制备、贮藏和运输上较为有用，但这种分类方法不能反映给药途径对剂型的要求。这种分类方法不能反映给药途径对剂型的要求。 按制备方法按制备方法 采用同样方法制备的剂型列为一类。 浸出制剂浸出制剂用浸出方法制备（汤剂、合剂、酊剂、酒剂、流浸膏剂与浸膏剂等） 灭菌制剂灭菌制剂采用灭菌方法或无菌操作法制备（注射剂、滴眼剂） 此分类方法因带有归纳不全等局限性，故较
12、归纳不全等局限性，故较少应用少应用。 按分散系统 按剂型的分散特性将剂型分为 真溶液类芳香水剂、溶液剂、甘油剂等 胶体溶液类胶浆剂、涂膜剂等 乳浊液类剂型乳剂等 混悬液类剂型合剂、洗剂、混悬剂等 气体分散气雾剂 固体分散散剂、丸剂、片剂等 该分类方法便于应用物理化学的原理说明各类剂型的特点，但不能反映给药途径与用药不能反映给药途径与用药方法对剂型的要求方法对剂型的要求。 按给药途径与方法按给药途径与方法 胃肠给药胃肠给药合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、片剂等合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、片剂等 直肠给药直肠给药灌肠剂、栓剂等灌肠剂、栓剂等 非胃肠给药非胃肠给药 注射注射静脉、肌内、皮下、皮内及穴位注
13、射剂静脉、肌内、皮下、皮内及穴位注射剂 皮肤皮肤洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、涂膜剂、透皮贴膏等洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、涂膜剂、透皮贴膏等 黏膜黏膜滴眼剂、滴鼻剂、口腔膜剂、舌下片剂、含漱剂等滴眼剂、滴鼻剂、口腔膜剂、舌下片剂、含漱剂等 呼吸道呼吸道气雾剂、吸入剂等气雾剂、吸入剂等 这种分类方法与临床用药联系较好，能反映给药途这种分类方法与临床用药联系较好，能反映给药途径与方法对剂型制备的工艺要求，但同一剂型往往径与方法对剂型制备的工艺要求，但同一剂型往往有多种给药途径，可能多次出现于不同分类的给药有多种给药途径，可能多次出现于不同分类的给药剂型中。剂型中。 上述分类方法各有特点与不足，上述分类
14、方法各有特点与不足，实际工作中常采用综合分类法。实际工作中常采用综合分类法。 1.4 药物剂型选择原则药物剂型选择原则 剂型是药物使用的必备形式。药物疗效主要决定于药物本身，但在一定条件下，剂型对药物疗效的发挥也起到关键作用，同一药物，由于剂型不同，即使其含量相同，给药途径不变，疗效和不良反应仍会有差异。药物剂型的选择，在中药制剂的开发研究、工业生产以及临床应用中均有重要意义，在创制、改进剂型时，一般应依据下述原则综合考虑。 根据防治疾病需要 根据药物及其成分性质 根据生物药剂学和药物动力学特性 根据生产条件和制剂的基本要求根据防治疾病需要 如急癌患者，要求药效迅速，宜用注射剂、气雾剂、下片、
15、滴丸等速效剂型； 慢性病患者，用药宜缓和、持久，常选用丸剂、片剂、膏药及长效缓释制剂等； 皮肤疾患一般可用软膏剂、膏药、涂膜剂等剂型；而某些腔道病变，可选用栓剂、膜剂等。 静脉注射静脉注射吸入给药吸入给药舌下给药舌下给药肌内注射肌内注射皮下注射皮下注射直肠或口服给药直肠或口服给药皮肤给药皮肤给药 根据药物及其成分性质 一般而言，含难溶性或水中不稳定成分的药物、主含挥发油或有异臭的药物不宜制成口服液等。 而药物成分易为胃肠道破坏或不被其吸收，对胃肠道有刺激性，或因肝脏首过作用易失效的药物等均不宜设计为口服剂型。 如胰酶遇胃酸易失效，须制成肠溶胶囊或肠溶衣片服用才能使其在肠内发挥消化淀粉、蛋白质和
16、脂肪的效用。 成分间易产生沉淀等配伍变化的组方，则不宜制成注射剂和口服液等剂型。 根据生物药剂学和药物动力学特性根据生产条件和制剂的基本要求 遵循“五方便”服用、携带、生产、运输、贮藏 携带运输量小而质量稳定的固体剂型应优于液体剂型。 服用方便除考虑剂量、物态等因素外，疾病性质也很重要。 同时剂型设计还要结合生产条件考虑。 汤剂味苦量大，服用不便，可将部分汤剂处方改制成颗粒剂、口服液、胶囊剂等。 贮运量小而质量稳定的固体剂型应优于液体剂型。 1.5 药剂工作的依据药剂工作的依据 药品标准 国家标准： 药典 Pharmacopoeia 部标：卫生部-局（SFDA)颁标准State Food an
17、d Drug Administration 局标： 地方标准 药品管理法规中国药典中国药典 Ch. P1930 中华药典1953 中西药在一起，不分一二部 只有数十种国际通用生药 无专属性鉴别和含量测定 基本按照国外药典生药标准制定 1963, 分为二部，品种大量增加 增加了炮制，性味，功能与主治，用法用量 鉴别仍然依靠外观形态和经验1977, 历版中品种最多 大量注射剂等未经过验证的品种 显微鉴别 开始建立专属性鉴别1985 TLC正式应用1990 TLC始设对照药材HPLC,GC,TLCS用于含量测定1995 2000 首次收入生物技术产品：重组人胰岛素各类制剂微生物限度新增有机氯类农残测
18、定法第一个注射用中药粉针：双黄连冻干粉针世界上的其他药典 Pharmacopoeia of the United States,U.S.P British Pharmacopoeia, B.P. Pharmacopoeia of Japan, J.P. Pharmacopoeia Internationals, Ph. Int. European Pharmacopoeia, E.P.药典外标准 部颁药品标准-有法律约束力 1963：西药174种，其中制剂97种 1974：抗生素及其制剂102种 部颁药品卫生标准 地方标准：已废除(2001.12.1)药品管理法规中华人民共和国药品管理法规 1
19、985.7.1 2001.12.1 2002.9.15 实施条例新药审批办法 1985.7.1 新药审批办法：卫生部 1999.5.1 SDA修订 新药指我国未生产过的药品 2002.12.1 药品注册管理办法GMP：药品生产质量管理规范GLP：药品非临床试验质量管理规范GCP：药品临床试验质量管理规范GSP：药品经营质量管理规范GAP：中药材生产质量管理规范GMPGood Manufacturing Practice for Drugs发展简史发展简史 1906 FDA颁布颁布Federal Food ,Drug,Cosmetic Act, FDCA 1961,反应停（酞胺胍啶）事件反应停（
20、酞胺胍啶）事件 1962，FDA修改了修改了FDCA,要求制药企业要求制药企业出厂前证明有效出厂前证明有效+安全安全向向FDA报告不良反应报告不良反应GMP 1963 美国国会颁布第一部美国国会颁布第一部GMP 1967 WHO在国际药典附录中收载在国际药典附录中收载 1969 WHO向成员国推荐向成员国推荐 1975 WHO正式颁布正式颁布GMP 1978 美国颁布修订美国颁布修订GMP 1980 日本正式实施日本正式实施GMP 我国的GMP 1982 参照，试行本 1985 修订 1988 卫生部颁布 1992 修订 1993年2月16日正式实施 1995 开展GMP认证 China Ce
21、rtification Committee for Drugs, CCCD 成立 1998 SDA，认证管理中心GMP思想与内容思想与内容 药品质量形成是设计和生产出来的，不药品质量形成是设计和生产出来的，不是检验出来的是检验出来的 预防为主预防为主 质量保证体系质量保证体系GMP的三大要素的三大要素 人员素质要素人员素质要素：指对全体人员（包括各：指对全体人员（包括各级人员、工人和厂长）的管理；级人员、工人和厂长）的管理； 物质要素物质要素：指对全部物质（包括生产用：指对全部物质（包括生产用原辅料、包装材料、机器、厂房、器械）原辅料、包装材料、机器、厂房、器械）的管理；的管理； 管理要素管理
22、要素：指对全过程（从原辅料的购：指对全过程（从原辅料的购买到生产再到售后服务）的管理。买到生产再到售后服务）的管理。Give Money PleaseGLP Good Laboratory Practice 主要用于安全性评价 严格控制影响实验结果的主客观因素，减少误差，确保试验的科学性和可行性GCPGood Clinical PracticeGAPGood Agricultural Practice for Medicinal Plants and Animals 目前仅针对植物药和动物药 产出药材的药用植物和动物及其赖以生存的环境、生态 影响药材产量和质量的各种因素GSPGood Supp
23、lying Practice小结 中药制剂技术概述 掌握术语含义 药剂学的发展 历史沿革：了解 研究进展：了解 药物剂型的分类：掌握 药物剂型选择原则：掌握 药剂工作的依据：熟悉 药品标准 管理法规反应停事件反应停事件反应停于反应停于20世纪世纪50至至60年代初期在全世界广泛使用，它能够年代初期在全世界广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿海豹畸形婴儿”出生。自出生。自60年代起，反年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯在严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。病等。
