1、乌司他丁药理药效及相关药品简乌司他丁药理药效及相关药品简介介4/26/2022时间：时间：2010年年11月月14日日主要内容主要内容 乌司他丁的分子结构和生成 乌司他丁的药物动力学 乌司他丁的药理效应及作用机制 乌司他丁的构效关系 乌司他丁的临床应用 乌司他丁不良反应和应用注意事项 加贝酯简介 生长抑素简介乌司他丁的发现与开发上市乌司他丁的发现与开发上市n 1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂n 1955年分离，称为年分离，称为 （）（）n 1985年首先在日本上市（年首先在日本上市（)。n 广东天普公司在广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。年研制
2、成功乌司他丁原料药出口。1999年年8月月乌司他丁制剂（天普洛安乌司他丁制剂（天普洛安）上市。）上市。n 相关名称：、相关名称：、 、30、 、，、，1990年，年， 建议使用建议使用 , . (). 2005; 43:116. E, . a . J 2000; 32:125137 乌司他丁的分子结构乌司他丁的分子结构乌司他丁的理化结构乌司他丁的理化结构乌司他丁的来源乌司他丁的来源乌司他丁的基因表达：乌司他丁以形式表达乌司他丁的基因表达：乌司他丁以形式表达前体在分泌过程中加工成为前体在分泌过程中加工成为II与与PI E, . , . 2003; 50:735742 n 以两种前体分子形式以两种
3、前体分子形式 (II)和和 (PI)存在于存在于血浆中。血浆中。n 血浆中血浆中II和和PI浓度为浓度为 25 700 。n 前体分子主要在肝脏产生。前体分子主要在肝脏产生。n 前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。乌司他丁在血浆中以前体形式存在乌司他丁在血浆中以前体形式存在 ( ): , , . 2007;44:223-45 E, . , . 2003; 50:735742 n 炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。n 这些蛋白酶
4、加速病原体的清除这些蛋白酶加速病原体的清除n 在急性期在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使粒细胞弹性蛋白酶使 从前体中释放到血浆从前体中释放到血浆中中n 在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中浓在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中浓度增加。度增加。乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子 , . . 2006 ; 387: 154549 ( ): , , . 2007;44:223-45 乌司他丁药代动力学乌司他丁药代动力学 健康正常男性健康正常男性3030万单位万单位1010静脉注射给药静脉注射给药后，后，3 3小时内血药浓度直线下降，清除半衰小
5、时内血药浓度直线下降，清除半衰期为期为4040分钟；给药后分钟；给药后6 6小时给药量的小时给药量的2424从从尿中排泄。尿中排泄。 呈一级动力学消除呈一级动力学消除一级动力学图一级动力学图乌司他丁的主要药理作用乌司他丁的主要药理作用n 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶n 稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放n 改善微循环，改善组织灌注改善微循环，改善组织灌注乌司他丁乌司他丁稳定膜结构稳定膜结构水解酶抑制水解酶抑制乌司他丁的药理效应乌司他丁的药理效应酶的分类酶的分类酶的名称酶的名称抑制抑制50%酶活性的浓度（）酶活性的浓度（）蛋白
6、酶蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶6.8-糜蛋白酶糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶组织蛋白酶G15.7纤溶酶纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶胰弹性蛋白酶1,675肠激酶肠激酶3,000脂酶脂酶脂肪酶脂肪酶230糖水解酶糖水解酶透明质酸酶透明质酸酶75淀粉酶淀粉酶2,500乌司他丁乌司他丁广谱水解酶抑制剂广谱水解酶抑制剂乌司他丁的药理效应乌司他丁的药理效应 , . (). 2005; 43:116.乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用乌乌司司他他丁丁对对炎炎性性细细胞胞活活化化的的抑抑制制乌司他丁对过度炎症反应的作用研究乌司他丁对过度炎症反应的作
7、用研究n 抑制炎症中水解酶活性。抑制炎症中水解酶活性。n 下调下调B。n 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少n 16、8等炎症介质。等炎症介质。n 减少氧自由基减少氧自由基乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制乌司他丁改善循环灌注乌司他丁改善循环灌注n 在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。抑制通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。抑制 形成，形成，解除平滑肌异常扩张。解除平滑肌异常扩张。n 抑制的产生。抑制的产生。n 抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。抑制白
8、细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。n 减轻缺血再灌注损伤减轻缺血再灌注损伤n 稳定溶酶体膜。稳定溶酶体膜。n 抑制休克的恶性循环抑制休克的恶性循环 乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制乌司他丁稳定溶酶体膜乌司他丁稳定溶酶体膜n 抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。n 中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系乌司他丁分子各部分的生物学功能乌司他丁分子各部分的生物学功能n C端端K区区 ：抑制多种水解酶：抑制多种水解酶n N端端K区：抑制组织蛋白酶区
9、：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶和弹性蛋白酶n 硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、6结合，结合，与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有关关n 糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力淋巴细胞的结合力S. , 2008;42 :191197乌司他丁糖链与乌司他丁糖链与的释放的释放乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系乌司他丁乌司他丁O糖链与核内糖链与核内BS. , 2008;42 :191197乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系1 1、乌司他丁与胰蛋白酶复合物、乌司他丁与胰蛋白酶复合物
10、不影响对透不影响对透明质酸酶的抑制活性；明质酸酶的抑制活性；2 2、修饰精氨酸残基、修饰精氨酸残基 失去对胰蛋白酶，糜蛋失去对胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑活性不变；活性不变；3 3、修饰赖氨酸残基、修饰赖氨酸残基 减弱对脂肪酶抑活性，减弱对脂肪酶抑活性，其他不变；其他不变；乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系4 4、C C端结构域端结构域与完整乌司他丁肯有相同水与完整乌司他丁肯有相同水解酶抑酶谱；解酶抑酶谱；5 5、N N端结构域端结构域抑酶谱则只剩组织蛋白酶抑酶谱则只剩组织蛋白酶G G和和弹性蛋白酶；弹性蛋白酶；6 6、血浆中降解产物
11、只要结构域完整，其小分、血浆中降解产物只要结构域完整，其小分子仍具酶抑活性。子仍具酶抑活性。乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系天普洛安天普洛安抑制水解酶抑制水解酶l 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶l 抑制炎症介质的过度释放抑制炎症介质的过度释放l 改善微循环、改善组织灌注改善微循环、改善组织灌注稳定膜结构稳定膜结构阻阻 断断 急性循环障碍急性循环障碍严重感染严重感染急性肺损伤急性肺损伤严重创伤严重创伤大型手术大型手术急性胰腺炎急性胰腺炎临临 床床 应应 用用严重烧伤严重烧伤不良反应不良反应血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞增多；
12、增多；消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有、消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有、上升；上升；注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、皮疹等；皮疹等；偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并适当处理。适当处理。特殊人群用药及药物相互作用特殊人群用药及药物相互作用【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠中给药的安【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠中给药的安全性未得到证明，动物实验（鼠）显示药全性未得到证明，动物实验（鼠）显示药物在乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能物在乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能妊娠妇女应根据病情判需要慎用。哺乳妇妊娠妇女应根据病情
13、判需要慎用。哺乳妇女如必须使用应避免哺乳。女如必须使用应避免哺乳。【儿童用药】儿童用药的安全性尚未确定。【儿童用药】儿童用药的安全性尚未确定。【老年患者用药】高龄患者应适当减量。【老年患者用药】高龄患者应适当减量。【药物相互作用】本品避免与加贝酯或制剂【药物相互作用】本品避免与加贝酯或制剂混合使用。混合使用。加贝酯加贝酯加贝酯 【药理毒理】【药理毒理】 加贝酯是一种非肽类蛋白的加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。从而制止这些酶所
14、造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善。改善。 加贝酯加贝酯(，)是是70年代日本研制的一种新的非年代日本研制的一种新的非肤类蛋白水解酶抑制剂，商品名为。它是肤类蛋白水解酶抑制剂，商品名为。它是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学合成国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学合成药物。具有分子量小、无免疫原性的特点。药物。具有分子量小、无免疫原性的特点。临床上用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎临床上用于治疗急性胰
15、腺炎、慢性胰腺炎的急性发作、术后急性胰腺炎等急性症状的急性发作、术后急性胰腺炎等急性症状的改善。的改善。80年代在德国、意大利等地区使年代在德国、意大利等地区使用，又扩大到治疗弥漫性血管内凝血用，又扩大到治疗弥漫性血管内凝血()及急及急性出血坏死性胰腺炎，疗效甚佳。性出血坏死性胰腺炎，疗效甚佳。 药代动力学：药代动力学： 在人血中半衰期为在人血中半衰期为60S，健康人静注，健康人静注10，其半衰期为，其半衰期为55S，一般静滴，一般静滴510，血，血中最低有效浓度为中最低有效浓度为1M。本品在肝脏代谢，。本品在肝脏代谢，经胆汁、肾脏排泄。经胆汁、肾脏排泄。生长抑素生长抑素 生长抑素受体家族生长
16、抑素受体家族( ，)是一类介导生长抑素及其类是一类介导生长抑素及其类似物，具有多种生物学效应的似物，具有多种生物学效应的G蛋白偶联受体家族，蛋白偶联受体家族，其生理功能和作用机制长期以来倍受关注其生理功能和作用机制长期以来倍受关注.研究表明，研究表明，这些细胞膜上存在的特定膜受体包括这些细胞膜上存在的特定膜受体包括1、2、3、4以以及及5，可以通过、和信号通路，在调控分泌、诱导细，可以通过、和信号通路，在调控分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表
17、现出与其它现出与其它G蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。生长抑素生长抑素 适应症适应症 思他宁适用于：思他宁适用于： -严重急性食道静脉曲张出血。严重急性食道静脉曲张出血。 -严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。 -胰、胆和肠瘘的辅助治疗。胰、胆和肠瘘的辅助治疗。 -胰腺手术后并发症的预防和治疗。胰腺手术后并发症的预防和治疗。 -糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。 生长抑素生长抑素 药代动力学药代动力学 健康人内源性在曲浆中的浓度是很低的，一般在健
18、康人内源性在曲浆中的浓度是很低的，一般在175以下。以下。 在静脉注射给药后，思他宁显示出非常短的血浆半衰在静脉注射给药后，思他宁显示出非常短的血浆半衰竭，依放射性免疫测定结果，其半衰期一般大约在竭，依放射性免疫测定结果，其半衰期一般大约在1.1分分钟至钟至3分钟之间，对于肝脏病人，其半衰期在分钟之间，对于肝脏病人，其半衰期在1.2分钟至分钟至4.8分钟之间，对于慢性肾衰病人，其半衰期大约在分钟之间，对于慢性肾衰病人，其半衰期大约在2.6分分钟至钟至4.9分钟之间。分钟之间。 在一次速度为在一次速度为75静脉滴注之后，在十五分钟之内，静脉滴注之后，在十五分钟之内，浓度达到高峰，达到浓度达到高峰
19、，达到1250, 代谢清除率大约为代谢清除率大约为1，半衰期，半衰期为为2.7分钟左右。分钟左右。 在静脉注射在静脉注射2g的的125-1甲状腺素之后，尿液排泄物甲状腺素之后，尿液排泄物在四小时后，放射活性为在四小时后，放射活性为40%，二十四小时后，放射活性，二十四小时后，放射活性为为70%. 在肝脏中通过肽链内酶和氨基肽酶的作用被很快在肝脏中通过肽链内酶和氨基肽酶的作用被很快代谢，结果是在末端和分子环化部分之间发生断裂。代谢，结果是在末端和分子环化部分之间发生断裂。 【药理作用】【药理作用】可以抑制生长激素、甲状可以抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。腺刺激激素、胰岛素
20、、胰高血糖素的分泌。 可以抑制由试验餐和可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。 可以显著减少内脏血流，降低门静脉压可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量。脏血流量。 减少胰腺的内外分泌以及胃减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺细胞有保护作用。细胞有保护作用。 抑制胰高血糖素的分抑制胰高血糖素的分泌。泌。 可影响胃肠道吸收和营养功能。可影响胃肠道吸收和营养功能。 谢谢观赏 Thanks地址: 广州市天河高唐科技产业园高普路89号 邮编: 510520电话: +86 20 87037288 传真: +86 20 87037999 网址: 89 Gaopu Road,Gaotang Scien-tech Industrial Park,Tianhe,Guangzhou 510520,P.R.ChinaTel: +86 20 87037288 Fax: +86 20 87037999
