1、质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（proton pump proton pump inhibitors,PPIsinhibitors,PPIs）的药理学基础）的药理学基础主要内容5min10 hrParietal cellsPPI在体内的分布酸积聚静止期与分泌期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期静止期分泌期分泌期PPI的作用模式图PPI为何对胞浆内的静止泵无作用PPI的作用过程的作用过程酸积聚和酸活化酸积聚和酸活化Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.Sachs G, et a
2、l. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.不同PPI间的pKaSachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.不同PPI对质子泵作用位点的比较与与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点是抑制质子泵的不可逆位点可逆可逆不可逆不可逆P
3、PI作用消退的三种机制作用消退的三种机制半寿期54hCys 822难以解离 3天达最大效应质子泵的循环再生过程PPI作用的靶位PPIPPI与与H H2 2RARA的区别的区别H2RA的浓度效应时间三维图02040608001002003004000.51.0time (h)inhibitionconcentration (ng/ml)口服Losec后的浓度效应时间三维图 PPI H2RA作用方式作用方式决定因素决定因素效应依赖于效应依赖于AUC (Area Under Curve) = 浓度 时间与药物PP的接触机率呈正比PPIPPI用药无耐受现象用药无耐受现象Merki HS et al.
4、Gastroenterology 1994; 106:60-64.Median Time (%)pH4P4持续时间持续时间2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率周后患者的治愈率%Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃内反流性食管炎愈合和胃内pH 4持续时间的关系持续时间的关系影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间影响PPI作用的因素代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过
5、程(修复/愈合)药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异药剂学因素 PPIs于40oC和相对湿度75的环境中6个月后微粒外观Davidson, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22:1173-85.Anders K, et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3.口服制剂的胃不溶性是关键口服制剂的胃
6、不溶性是关键不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH-pH曲线曲线pH值值0.010.010.10.11 11010100100100010001 12 23 34 44.54.55 55.55.56 66.56.57 7中国药学杂志 2003；38：360-363.pH值值P0.01losecPPI不同pKa的影响Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.雷贝拉唑雷贝拉唑奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑pH 1.2pH 5.11.32.824.67.22829084050100150200250300起
7、效时间起效时间 ( (分钟分钟) )质子泵抑制剂:不同pH值活化时间CYP2C19遗传多态性的影响质子泵抑制剂(PPI)的代谢CYP3ACYP2C19PPI无活性代谢物CYP2C19CYP2C19酶活性的基因量效关系酶活性的基因量效关系CYP2C19酶活性受一对等位基因调控突变纯合子(mut /mut)杂合子(wt /mut)野生型纯合子(wt /wt)4时时间间% OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. 给药频度的影响给药频度的影
8、响药效学角度药效学角度分次用药增加了分次用药增加了PPI “捕获捕获”活性质子泵的机率活性质子泵的机率药动学角度药动学角度:分次用度延长维持时间分次用度延长维持时间012310 5 2.5 1.25 0.62545620 10 5 2.5 1.25 0.62510 mg20 mgMEC = 1.0剂量越大，消除越多过筛原理提示慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比PPI可与H2RA合用吗？泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节PPIsH2RAPPI与H2RA不宜合用!妊娠期可以服用PPI吗？Losec 可以使用，其他PPI尚无充分资料，但药理研究均证实无致畸性。抑制胃酸药与肺炎抑制胃酸药与肺炎Laheij RJ E , et al. JAMA 2004; 292 :1955.肺炎年发生率(%)药物的安全性需要在大人群样本、长期用药观察基础上才能准确评估！小结谢谢 谢谢 ！
