1、制药厂设备清洁和制药厂设备清洁和清洁验证清洁验证2内内 容容 摘摘 要要nGMPGMP对设备清洁及验证的要求对设备清洁及验证的要求n设备清洁的目的设备清洁的目的n设备清洁工作现状设备清洁工作现状n污染物的来源污染物的来源n清洁作用机理清洁作用机理n清洗介质的选择清洗介质的选择n清洁剂的选择清洁剂的选择n设备清洁方法设备清洁方法n清洁工作的发展趋势清洁工作的发展趋势3内内 容容 摘摘 要要n设备清洁验证的时机设备清洁验证的时机n清洁验证的检测对象清洁验证的检测对象n清洁验证产品与设备分组清洁验证产品与设备分组n残余物限度的确定残余物限度的确定n分析方法的选择分析方法的选择n取样方法的选择取样方法
2、的选择4GMPGMP对设备清洁及验证的要求对设备清洁及验证的要求n 第四十九条第四十九条 药品生产车间、工序、岗药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点洁方法和存放地点。5GMPGMP对设备清洁及验证的要求对设备清洁及验证的要求n附录一附录一. . 总则总则n4. 4. 药品生产过程的验证内容必须包括：药品生产过程的验证内容
3、必须包括： (1)(1)空气净化系统空气净化系统 (2) (2) 工艺用水系统工艺用水系统 (3) (3) 生产工艺及其变更生产工艺及其变更 (4) (4) 设备清洗设备清洗 (5) (5) 主要原辅材料变更主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加：无菌药品生产过程的验证内容还应增加： (1) (1) 灭菌设备灭菌设备 (2) (2) 药液滤过及灌封药液滤过及灌封( (分装分装) )系统系统6设备清洁的目的设备清洁的目的 设备清洁的目的是防止发生可能设备清洁的目的是防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定的要求性、浓度、纯度达
4、不到规定的要求的事故或污染。的事故或污染。7n符合符合GMPGMP要求要求n降低药物交叉污染及微生物污染的风险降低药物交叉污染及微生物污染的风险n保证用药安全保证用药安全n延长系统或设备的使用寿命延长系统或设备的使用寿命n提高企业经济效益提高企业经济效益清洁清洁验证验证的必要性的必要性8设备清洁工作现状设备清洁工作现状n近年来，由于重大污染事故的发生，人近年来，由于重大污染事故的发生，人们越来越重视厂房及设备的清洁工作。们越来越重视厂房及设备的清洁工作。n随着分析技术的日益发展，清洁验证工随着分析技术的日益发展，清洁验证工作也已逐步展开，并日益深入。作也已逐步展开，并日益深入。nFDAFDA对
5、制药厂商的检查也包括了清洁验证对制药厂商的检查也包括了清洁验证的内容，的内容，19931993年还专门制订了年还专门制订了清洁验清洁验证检查指南证检查指南。9污染物的来源污染物的来源n原料（活性成分）：原料（活性成分）：n这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物，这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余物，因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带来严重的后果。来严重的后果。n活性成分的降解产物：活性成分的降解产物：n可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药
6、理作用，过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用，或毒副反应增加。或毒副反应增加。n辅料：辅料：n辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅辅料中应重点考虑的是色素及矫味剂，但有其它辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅料的降解产物也不容忽视。料的降解产物也不容忽视。 10污染物的来源污染物的来源n清洁剂：清洁剂：n清洁剂残存清洁剂残存, ,并在设备清洁及清洁验证时也应重点并在设备清洁及清洁验证时也应重点考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还应考虑验证时选哪一成分作参照。应考虑验证时选哪
7、一成分作参照。n微生物污染：微生物污染：n应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口球菌等致病菌。其它细菌若大量存在也应重视。口服制剂的微生物污染也越来越受到重视。服制剂的微生物污染也越来越受到重视。n热原污染：热原污染：n目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。 11污染物的来源污染物的来源n微粒污染：微粒污染：n微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外微粒污染可能使成品中存在斑、点、块、纤维等外观问题，在设备清洁时应考虑去除，但清洁验证时观问题，在设备清洁时应考虑去除，
8、但清洁验证时常忽略这一问题。常忽略这一问题。n消毒剂：消毒剂：n在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对设备造成的污染。备造成的污染。n润滑剂：润滑剂：n许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚至与药品接触的可能。至与药品接触的可能。 12污染物的来源污染物的来源n环境中存在的尘埃：环境中存在的尘埃：n在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污染物，有时甚至是活性成分。染物，有时甚
9、至是活性成分。n 与设备有关的污染：与设备有关的污染：n密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能产生污染。维修保养中产生的污染物也应考产生污染。维修保养中产生的污染物也应考虑。虑。n残留的冲洗水残留的冲洗水13清洁作用的机理清洁作用的机理n去除设备表面残余物的方法有多种，其去除设备表面残余物的方法有多种，其作用机理可概括为：作用机理可概括为：n机械作用机械作用n溶解溶解n去污去污n化学反应。化学反应。n清洁程序的每一步骤都有可能包括这四清洁程序的每一步骤都有可能包括这四种机理中的一种或多种。种机理中的一种或多种。14清洁作用的机理清洁作用的机理n 机械作用：
10、机械作用：n即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、吸及水流冲洗。吸及水流冲洗。n用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，它可以清洗到其它方法难以到达的部位。它可以清洗到其它方法难以到达的部位。n用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。15清洁作用的机理清洁作用的机理n溶解：溶解：n可用水或有机溶媒将残余物溶解。可用水或有机溶媒将残余物溶解。n可用热水（或溶媒）也可添加某些助可用热水（或溶媒）也可添加某些助溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、碱性残渣可用酸
11、性清洁剂。碱性残渣可用酸性清洁剂。16清洁作用的机理清洁作用的机理n去污：去污： 使用表面活性剂，通过增溶、润湿、乳使用表面活性剂，通过增溶、润湿、乳化、分散等作用将残余物从设备表面化、分散等作用将残余物从设备表面去除。去除。17清洁作用的机理清洁作用的机理n化学反应：化学反应：n通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小分子，使其更易去除。分子，使其更易去除。n常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、臭氧等。臭氧等。n用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有机酸盐用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有
12、机酸盐和醇，使其更易溶解。和醇，使其更易溶解。n酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。18清洗介质的选择清洗介质的选择n设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）有机溶媒。有机溶媒。n设备表面的残余物可溶于水时应选择水设备表面的残余物可溶于水时应选择水作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或注射用水。注射用水。n用水做清洗介质的优点是无毒、无残留用水做清洗介质的优点是无毒、无残留物，但对不锈钢表面
13、可能有不良的影响，物，但对不锈钢表面可能有不良的影响，如生锈或腐蚀。如生锈或腐蚀。 19清洗介质的选择清洗介质的选择n当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶可选择丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶媒进行清洗。媒进行清洗。n对于极性较大的残余物可选用能与水混对于极性较大的残余物可选用能与水混溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）或与水的混合物。或与水的混合物。n环境保护、操作者的安全及费用问题是环境保护、操作者的安全及费用问题是选用有机溶媒的限制因素。选用有机溶媒的限制因素。20清洁剂的选择清洁剂的选择n
14、常用的清洁剂可分为：常用的清洁剂可分为：n单组分清洁剂单组分清洁剂n复方清洁剂复方清洁剂 21清洁剂的选择清洁剂的选择n 单组分清洁剂：单组分清洁剂：n单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁剂的水溶液。剂的水溶液。n当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。n酸、碱：调节清洗液的酸、碱：调节清洗液的pHpH值，如值，如NaOHNaOH、KOHKOH、磷酸、柠檬酸、乙醇酸。磷酸、柠檬酸、乙醇酸。n螯合剂：与金属离子形成络合物，增加金属螯合剂：与金
15、属离子形成络合物，增加金属离子的溶解度。离子的溶解度。22清洁剂的选择清洁剂的选择n 单组分清洁剂：单组分清洁剂：n助悬剂：使残余物悬浮在冲洗液中冲洗掉而不会沉助悬剂：使残余物悬浮在冲洗液中冲洗掉而不会沉积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。n表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂洗的难度。洗的难度。n氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶解，常用的氧化剂有次氯酸钠等
16、。解，常用的氧化剂有次氯酸钠等。n酶：是由微生物产生的化学催化剂，对底物有选择酶：是由微生物产生的化学催化剂，对底物有选择性催化作用。清洁剂处方中常用的酶有蛋白酶、脂性催化作用。清洁剂处方中常用的酶有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶。肪酶、淀粉酶。 23清洁剂的选择清洁剂的选择n多组分清洁剂：多组分清洁剂：n多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的复方多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的复方清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂更符合清清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂更符合清洁要求。洁要求。n绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分具有绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分具有不同的化学性质，只
17、有多种清洁机理的联合作用，不同的化学性质，只有多种清洁机理的联合作用，才能彻底清除。才能彻底清除。n多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残余物多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残余物有清洁作用。有清洁作用。n省时省时, , 如表面活性剂的存在可以使如表面活性剂的存在可以使NaOHNaOH更有效地浸更有效地浸湿残余物并将其去除，缩短清洗时间；湿残余物并将其去除，缩短清洗时间；n减少用水量，当使用循环清洗系统时更是如此。减少用水量，当使用循环清洗系统时更是如此。24清洁剂的选择清洁剂的选择 清洁剂的选择应由各制药企业根据自己的清洁剂的选择应由各制药企业根据自己的清洁目标，清洁限度、人力物力等
18、条件清洁目标，清洁限度、人力物力等条件决定。应选择处方已知且固定的清洁剂，决定。应选择处方已知且固定的清洁剂，并建立质量标准及检验规程，供应商还并建立质量标准及检验规程，供应商还应提供清洁剂的安全性数据，以供确定应提供清洁剂的安全性数据，以供确定清洁剂残余限量时参考。清洁剂残余限量时参考。 25清洁剂的选择清洁剂的选择n碱性清洁剂最常用，对酸式盐、片剂赋碱性清洁剂最常用，对酸式盐、片剂赋形剂、蛋白质及发酵产品清洁效果最好，形剂、蛋白质及发酵产品清洁效果最好，还可乳化某些脂肪、油脂等。还可乳化某些脂肪、油脂等。n酸性清洁剂对碱式盐、微粒、生物碱及酸性清洁剂对碱式盐、微粒、生物碱及某些糖的清洁效果
19、较好。某些糖的清洁效果较好。n中性清洁剂多用于人工清洁以保证工人中性清洁剂多用于人工清洁以保证工人的安全，或在其它清洁剂对设备有腐蚀的安全，或在其它清洁剂对设备有腐蚀作用、对排水有作用、对排水有pHpH值限度时选用。值限度时选用。26清洁剂的选择清洁剂的选择n有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、油脂等的清洁效果较好。油脂等的清洁效果较好。n含酶清洁剂可根据底物不同选择不同的含酶清洁剂可根据底物不同选择不同的含酶清洁剂。含酶清洁剂。n含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质沉积物。沉积物。27清洁剂的选择清洁剂的选择n以上内容仅供在
20、选择清洁剂类型时参考，以上内容仅供在选择清洁剂类型时参考，制药企业在选用具体品种时应由实验室制药企业在选用具体品种时应由实验室在摸拟实际生产条件下进行筛选，然后在摸拟实际生产条件下进行筛选，然后经在生产过程中试用才能确定。经在生产过程中试用才能确定。n清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度、清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度、温度、作用时间、物理或机械力及冲洗温度、作用时间、物理或机械力及冲洗程序等，这些因素都会影响清洗效果，程序等，这些因素都会影响清洗效果，不能孤立起来单独考虑。不能孤立起来单独考虑。28设备清洁方法设备清洁方法n手工清洁手工清洁n自动清洁自动清洁 29设备清洁方法设备清洁方法n
21、手工清洁：手工清洁：n手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一定程序对生产设备进行清洗。目前国内大部定程序对生产设备进行清洗。目前国内大部分生产设备都采用这种方法进行清洁。分生产设备都采用这种方法进行清洁。n手工清洁因受多种因素（如操作者的差异、手工清洁因受多种因素（如操作者的差异、操作条件的差异等）的影响，不能保证所有操作条件的差异等）的影响，不能保证所有设备表面都能达到要求的清洁水平，清洁验设备表面都能达到要求的清洁水平，清洁验证有一定的难度。证有一定的难度。 30设备清洁方法设备清洁方法n手工清洁：手工清洁：n根据具体设备及设备表面残余物的要求建立根据
22、具体设备及设备表面残余物的要求建立科学的标准操作程序，并经严格的验证。科学的标准操作程序，并经严格的验证。n由经过严格培训的操作人员进行清洁。由经过严格培训的操作人员进行清洁。n将设备清洁纳入生产操作规程，作为生产工将设备清洁纳入生产操作规程，作为生产工艺的一部分，而不仅仅作为生产结束后对生艺的一部分，而不仅仅作为生产结束后对生产现场清洁卫生的整理。产现场清洁卫生的整理。n加强对清洁效果的验证工作。加强对清洁效果的验证工作。 31设备清洁方法设备清洁方法n自动清洁：自动清洁：n自动清洁也可称为原地清洁（自动清洁也可称为原地清洁（CIP, Cleaning In CIP, Cleaning In
23、 Place)Place)，它是将生产设备与各种清洁液、冲洗介质，它是将生产设备与各种清洁液、冲洗介质的输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序的输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序自动进行清洗，主要用于清洗封闭的设备或生产系自动进行清洗，主要用于清洗封闭的设备或生产系统。与手工清洁相比，统。与手工清洁相比，CIPCIP系统可达到均匀一致的系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。清洁效果，并可再现。nCIPCIP系统在食品加工及奶制品业已使用多年。许多系统在食品加工及奶制品业已使用多年。许多制药企业也已开始使用，最初用于配液罐和输送管制药企业也已开始使用，最初用于配液罐和输送管道的清洗
24、。道的清洗。32清洁工作的发展趋向清洁工作的发展趋向 用碱性清洁剂取代有机溶媒以减少或用碱性清洁剂取代有机溶媒以减少或消除在空气中的扩散，降低处置费消除在空气中的扩散，降低处置费用。但在某些特殊情况下，可能仍用。但在某些特殊情况下，可能仍需使用有机溶媒进行冲洗，以保证需使用有机溶媒进行冲洗，以保证药物残余物的去除。药物残余物的去除。33清洁工作的发展趋向清洁工作的发展趋向n对设备清洁有了更严格的验证要求。对设备清洁有了更严格的验证要求。n过去，人们通过检测冲洗液中药物的残余量来判断过去，人们通过检测冲洗液中药物的残余量来判断清洗的终点。从交叉污染的角度来看，这种方法显清洗的终点。从交叉污染的角
25、度来看，这种方法显然有其局限性。然有其局限性。n对下一品种有影响的是仍附着在设备表面的残余物对下一品种有影响的是仍附着在设备表面的残余物而不是冲洗液中已冲洗掉的残余物。有时，冲洗液而不是冲洗液中已冲洗掉的残余物。有时，冲洗液中可能不含残余物，但某些不溶性成分可能仍附着中可能不含残余物，但某些不溶性成分可能仍附着在设备表面。在设备表面。n另外，冲洗液分析不能给出冲洗液中残余物与系统另外，冲洗液分析不能给出冲洗液中残余物与系统中残余物总量的关系。因此，测量冲洗液中的残余中残余物总量的关系。因此，测量冲洗液中的残余物不是进行清洁验证的最好的方法，但作为药品生物不是进行清洁验证的最好的方法，但作为药品
26、生产过程质量控制的一部分仍有一定价值。产过程质量控制的一部分仍有一定价值。 34清洁工作的发展趋向清洁工作的发展趋向n近年来，随着对药品质量要求的提高，近年来，随着对药品质量要求的提高，人们对清洁验证工作越来越重视。人们对清洁验证工作越来越重视。n监测范围从冲洗液中的残余物扩展到设监测范围从冲洗液中的残余物扩展到设备表面的残余物。备表面的残余物。n监测对象既包括了前批药品的残余物监测对象既包括了前批药品的残余物, ,又又包括了清洁剂的残余物。包括了清洁剂的残余物。n检测方法从外观检查发展到定性及定量检测方法从外观检查发展到定性及定量分析。分析。35清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段n选定清洁
27、方法，制定清洁规程（开发阶选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）段）n制定验证方案（参照物、取样点、合格制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）标准、取样方法和检验方法）n实施验证，获取数据，评价并得出结论实施验证，获取数据，评价并得出结论n监控及再验证监控及再验证36 开发阶段开发阶段 方案准备阶段方案准备阶段 方案实施阶段方案实施阶段监控及再验证阶段监控及再验证阶段 清洁清洁 SOPSOP 制订制订 培训培训 设备设备 取样点选择取样点选择 表面积计算表面积计算 确定待检测物确定待检测物与合格标准与合格标准 选定参照物选定参照物 清洁剂的残清洁剂的残留留 验证方案验证方
28、案 制订制订 培训培训 化验方法化验方法 方法开发方法开发 验证验证 方案执行方案执行 清洁清洁 取样取样 化验化验 合格合格 ？ 验证报告验证报告 原因分析原因分析 日常监控日常监控 再验证再验证 变更管理变更管理 否否 是是流程图37设备清洁验证的时机设备清洁验证的时机n最初验证：最初验证：n对于自动清洁系统（如对于自动清洁系统（如CIPCIP），应对新订的清洁程），应对新订的清洁程序、新产品或设备更换或添置关键部件时的前三次序、新产品或设备更换或添置关键部件时的前三次运行进行验证。运行进行验证。n日常监测：日常监测：n每次手工清洁后，对设备表面取样，采用快速的分每次手工清洁后，对设备表面
29、取样，采用快速的分析方法，对清洁效果进行定量评价，作为防止因操析方法，对清洁效果进行定量评价，作为防止因操作者个人差异、操作条件差异影响清洁效果、造成作者个人差异、操作条件差异影响清洁效果、造成交叉污染的一种措施。交叉污染的一种措施。n换品种生产：换品种生产：n在同一操作间使用同一设备调换另一品种生产时应在同一操作间使用同一设备调换另一品种生产时应取样检测。取样检测。 38设备清洁验证的时机设备清洁验证的时机n改变清洁程序：改变清洁程序：n当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变、清当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变、清洁设备改变、清洁步骤改变时应重新验证。洁设备改变、清洁步骤改变时应重
30、新验证。n操作者资格认证：操作者资格认证：n新到岗的对操作者进行上岗资格认证，对在岗操作新到岗的对操作者进行上岗资格认证，对在岗操作者定期进行考核以确认能否准确无误地执行清洁程者定期进行考核以确认能否准确无误地执行清洁程序。序。n产品、工艺、生产设备改变：产品、工艺、生产设备改变：n当产品处方、工艺或生产设备改变后应对原有清洁当产品处方、工艺或生产设备改变后应对原有清洁程序进行验证。程序进行验证。 39设备清洁验证的时机设备清洁验证的时机n设备维修保养后：设备维修保养后：n停产后重新开工前：停产后重新开工前：n设备进行定期或不定期的维修保养后，应对设备进行定期或不定期的维修保养后，应对清洁结果
31、进行验证评价。维修保养可能会给清洁结果进行验证评价。维修保养可能会给设备内带来各种污染物，使清洁过程复杂化。设备内带来各种污染物，使清洁过程复杂化。n重新开工前应对设备表面取样对清洁结果进重新开工前应对设备表面取样对清洁结果进行评价。停产期间，空气净化等环境控制设行评价。停产期间，空气净化等环境控制设施可能也不正常运行，清洁工作也会变得比施可能也不正常运行，清洁工作也会变得比较复杂。较复杂。40设备清洁验证的时机设备清洁验证的时机n生产区被污染：生产区被污染：n在某种污染问题，如交叉污染、杂菌持续超在某种污染问题，如交叉污染、杂菌持续超标到解决后应进行清洁验证，以保证清洁效标到解决后应进行清洁
32、验证，以保证清洁效果。果。n定期验证：定期验证：n应定期进行再验证。时间间隔由各企业根据应定期进行再验证。时间间隔由各企业根据具体情况确定。具体情况确定。41清洁验证时机的选择清洁验证时机的选择日常监测日常监测同品种批间清场检查同品种批间清场检查调换品种生产调换品种生产清洁程序的验证清洁程序的验证a.a.清洁程序最初制订时；清洁程序最初制订时；b.b.清洁程序修订时；清洁程序修订时；c.c.清洁程序的定期再验证；清洁程序的定期再验证；d.d.操作者资格认证。操作者资格认证。生产过程发生变化生产过程发生变化a.a.处方，生产工艺，设备改变；处方，生产工艺，设备改变；b.b.厂房设备维修保养后；厂
33、房设备维修保养后；c.c.停产后重新开工前。停产后重新开工前。42清洁验证检测的对象清洁验证检测的对象n在清洁验证中，应根据可能存在的污染在清洁验证中，应根据可能存在的污染物确定检测对象，通常应包括：物确定检测对象，通常应包括：n前批药物残余物前批药物残余物n清洁剂残余物清洁剂残余物n微生物微生物n热原热原43清洁验证产品与设备分组清洁验证产品与设备分组n清洁验证最可靠的验证方案是对每一品清洁验证最可靠的验证方案是对每一品种、每一设备的清洁程序分别进行验证。种、每一设备的清洁程序分别进行验证。n这对于产品与设备较多的制药企业来说，这对于产品与设备较多的制药企业来说，难度太大。难度太大。n在这种
34、情况下，可以根据产品的性质、在这种情况下，可以根据产品的性质、类别或设备类型进行分组验证。类别或设备类型进行分组验证。44产品分组产品分组n将配方相似的产品归为一组，在同组产将配方相似的产品归为一组，在同组产品中，根据以下情况选择重点品种作为品中，根据以下情况选择重点品种作为验证的集中目标：验证的集中目标：n溶解度最低的产品；溶解度最低的产品；n药效最强的产品；药效最强的产品；n溶解度低、药效又强的产品；溶解度低、药效又强的产品；n最难清洗的产品最难清洗的产品; ; n新产品。新产品。 45产品分组产品分组n对于清洁剂残余物，可根据以下情况选择验证对于清洁剂残余物，可根据以下情况选择验证检测目
35、标：检测目标：n最易检测的成分；最易检测的成分；n含量最高的成分含量最高的成分; ;n毒性最强的成分。毒性最强的成分。n选择验证的检测目标时，应考虑到含量最高的选择验证的检测目标时，应考虑到含量最高的成分可能已被清除，而含量极少粘附力最大的成分可能已被清除，而含量极少粘附力最大的成分可能仍留在设备表面。成分可能仍留在设备表面。n产品分组后，不必对每种残余物进行检测，只产品分组后，不必对每种残余物进行检测，只需检查是属于哪一组的，再根据以上原则选择需检查是属于哪一组的，再根据以上原则选择集中检测的目标进行验证。集中检测的目标进行验证。46设备分组设备分组n按设备进行分组时，可以把功能及按设备进行
36、分组时，可以把功能及加工的剂型相近的设备归为一组。加工的剂型相近的设备归为一组。47残余物限度的确定残余物限度的确定n在设备清洁中，要达到绝对洁净既无可能，也在设备清洁中，要达到绝对洁净既无可能，也无必要，因为不存在绝对纯净的物质，对于设无必要，因为不存在绝对纯净的物质，对于设备清洁验证来说，重要的是确定一个可接受的备清洁验证来说，重要的是确定一个可接受的残余物的限度。残余物的限度。n残余物在下批产品中的分散有两种极端的情况：残余物在下批产品中的分散有两种极端的情况：n最好的情况是残余物均匀地分散于每单位剂量中；最好的情况是残余物均匀地分散于每单位剂量中；n最坏的情况是所有残余物集中于一个单位
37、剂量中。最坏的情况是所有残余物集中于一个单位剂量中。n实际清洁验证中所面临的是介于二者之间的情况。实际清洁验证中所面临的是介于二者之间的情况。在确定残余物限量时应考虑到这一点。在确定残余物限量时应考虑到这一点。 48残余物限度的确定残余物限度的确定n残余物限度的确定方法：残余物限度的确定方法：n根据最低无显著性影响水平值确定根据最低无显著性影响水平值确定n根据中毒剂量的百分数确定根据中毒剂量的百分数确定n以以“不得检出不得检出”的作为残余物限量的作为残余物限量n以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物的
38、量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。限量。n根据实际清洁能力确定残余物限量根据实际清洁能力确定残余物限量n以以“肉眼不可见肉眼不可见”作为残余物限量作为残余物限量49残余物限度的确定残余物限度的确定n根据最低治疗量的百分数确定：根据最低治疗量的百分数确定：n以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量。数作为限量。n通常的范围是通常的范围是0.010.010.1%0.1%，同品种批间清洁，同品种批间清洁时，该限度可放宽至时，该限度可放宽至1010。n应有最高绝对量的
39、规定。应有最高绝对量的规定。 50残余物限度的确定残余物限度的确定n根据最低治疗量的百分数确定：根据最低治疗量的百分数确定：n计算公式：计算公式：n最小最小NOEL:NOEL:无显著性影响水平值无显著性影响水平值n共用设备表面积共用设备表面积设备内表面积最大日服用 剂大取样样回收取样样面最小批量NOEL最小51残余物限度的确定残余物限度的确定n根据中毒剂量的百分数确定：根据中毒剂量的百分数确定：n即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。n可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消可以用于
40、非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定。规定。n对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物仅知其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。限量。52残余物限度的确定残余物限度的确定n根据中毒剂量的百分数确定：根据中毒剂量的百分数确定：n计算公式：计算公式：共用设备表面积下一品种日最大剂量安全因子已生产品种下一产品批量kgLD7010545053残余物限度的确定残余物限度的确定n以以
41、“不得检出不得检出”的作为残余物限量：的作为残余物限量：n即以分析方法的检测限作为残余物限量。即以分析方法的检测限作为残余物限量。n这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。度值。n因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。种确定方法是否可行值得考虑。 54残余物限度的确定残余物限度的确定n以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上以冲洗液中残余物浓度
42、、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。余物的量等表示残余物限量。n需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用设备需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用设备的表面积为依据折算。的表面积为依据折算。 最小最小批量 取样面积 取样回收率最大日服用剂量 设备内表面积NOEL55残余物限度的确定残余物限度的确定n根据实际清洁能力确定残余物限量：根据实际清洁能力确定残余物限量：n经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有
43、产品的通用的限度。量。可以作为适合所有产品的通用的限度。n在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。定残余物限量。n优点优点: :剂量、批量、设备规模改变可不必改剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。变用此法确定的残余物限量。56残余物限度的确定残余物限度的确定n以以“肉眼不可见肉眼不可见”作为残余物限量作为残余物限量: :n 肉眼检测的肉眼检测的“检出限检出限”为为1.01.04.0g/cm4.0g/cm2 2。n这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。57残余物限度的确定残余物限度的确定
44、n在实际确定残余物限度时，通常在上述在实际确定残余物限度时，通常在上述限度中选最低值作为最终残余物的限度。限度中选最低值作为最终残余物的限度。n一个科学、合理的残余物限度确定后，一个科学、合理的残余物限度确定后，经过严格验证，对清洁程序进行评价修经过严格验证，对清洁程序进行评价修正，可以有效地防止清洁不足造成的污正，可以有效地防止清洁不足造成的污染及清洁过度造成的浪费。染及清洁过度造成的浪费。58分析方法的选择分析方法的选择n用于清洁验证的分析方法有定性与定量、用于清洁验证的分析方法有定性与定量、专属性与非专属性，操作简便与复杂、专属性与非专属性，操作简便与复杂、手工分析与自动分析之分。手工分
45、析与自动分析之分。n进行清洁验证时，企业可以根据残余物进行清洁验证时，企业可以根据残余物类型及企业自身的具体条件选择不同的类型及企业自身的具体条件选择不同的分析方法。分析方法。59分析方法的选择分析方法的选择分析方法药物残余物赋形剂清洁剂残余物生物制剂高效液相色谱法薄层层析法分光光度法总有机碳分析法联酶免疫吸附测定法电泳pH电导率重量分析60分析方法优点缺点高效液相色谱法高度特异性；中等至高度灵敏度；可定量分析时间长；成本高薄层层析法高度特异性；中等至高度灵敏度；成本低肉眼终点，非定量化；样品准备时间长分光光度法中等至高度特异性；高灵敏度；可用作筛选方法不能定量化总有机碳分析法范围广、低量检测
46、；有联机能力，快速样品周期样品准备时间最短非特异性；只适用于水溶性样品联酶免疫吸附测定法对生物制品有特异性；非常灵敏样品周期长；非常昂贵，劳动强度大有变性蛋白问题电泳对生物制品有特异性；中等灵敏度非常昂贵，劳动强度大，有变性蛋白问题换样品所需时间长pH快速，成本低；有联机能力非特异性，限于水溶性样品只对清洁剂有用，灵敏度有限电导率快速，成本低；有联机能力非特异性；有限灵敏度肉眼检测直接得出结果；通常用于一般筛选不能定量化；主观性分析方法的选择分析方法的选择61分析方法的选择分析方法的选择n在这些分析方法中，最常用的是在这些分析方法中，最常用的是HPLCHPLC、TLCTLC、UVUV等。等。n
47、总有机碳分析（总有机碳分析（TOCTOC）是一种比较新的分析方）是一种比较新的分析方法，过去常用于水质监测，灵敏度高，但无选法，过去常用于水质监测，灵敏度高，但无选择性，理论上可对任何含有机碳的化合物进行择性，理论上可对任何含有机碳的化合物进行定量。目前除用于活性药物残余物的测定外，定量。目前除用于活性药物残余物的测定外，还可用于生物制品及清洁剂残余物的测定，可还可用于生物制品及清洁剂残余物的测定，可与联酶免疫吸附测定法（与联酶免疫吸附测定法（ELLSAELLSA）互补。本法）互补。本法回收率在回收率在50507070以上（残余物含量在以上（残余物含量在0.50.5100ppm100ppm时）
48、，操作者间的误差可在时），操作者间的误差可在5 5以下。以下。62分析方法的选择分析方法的选择n肉眼检测，主要用于严重污染清洁后的肉眼检测，主要用于严重污染清洁后的检测。据报道，肉眼可以观察到每检测。据报道，肉眼可以观察到每2 22in2(25cm2) 2in2(25cm2) 的表面上含的表面上含100g100g以上以上的残余物时的微粒。对于无毒、无活性的残余物时的微粒。对于无毒、无活性的化合物的残余物，肉眼检测可以作为的化合物的残余物，肉眼检测可以作为一种检测手段。根据对一种检测手段。根据对GMPGMP的理解，生产的理解，生产设备经清洁后，不存在肉眼可见的残余设备经清洁后，不存在肉眼可见的残
49、余物，已成为设备清洁的最低标准。物，已成为设备清洁的最低标准。63取样方法的选择取样方法的选择n残余物在设备表面的分布有两种极端的情况：残余物在设备表面的分布有两种极端的情况：n残余物均匀地分布于设备表面，在任何部位残余物均匀地分布于设备表面，在任何部位取样都能对整个设备表面的污染情况做出准取样都能对整个设备表面的污染情况做出准确评价；确评价；n残余物在设备表面的分布不均匀，必须认真残余物在设备表面的分布不均匀，必须认真选择取样点，以对设备表面的污染情况做出选择取样点，以对设备表面的污染情况做出准确评价。准确评价。n设备清洁验证中最常遇到的是后者，所以需设备清洁验证中最常遇到的是后者，所以需要
50、验证的设计者精心选择取样点和取样方法。要验证的设计者精心选择取样点和取样方法。 64取样方法的选择取样方法的选择n取样点的选择：取样点的选择：n选择取样点时，应注意难以清洗的部选择取样点时，应注意难以清洗的部位的取样。选择取样方法时，应注意位的取样。选择取样方法时，应注意不能给设备表面带来新的残余物、异不能给设备表面带来新的残余物、异物、或微生物污染。物、或微生物污染。65取样方法的选择取样方法的选择n设备清洁验证中常用的取样方法有以下几种设备清洁验证中常用的取样方法有以下几种: :n擦拭法擦拭法n对最终冲洗液取样对最终冲洗液取样n空白品生产空白品生产n直接进行下一品种的生产，在下一品种中检查
