1、德谷胰岛素的PK/PD历程 德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除内容 德谷胰岛素注射入皮下组织 延长作用机制 半衰期 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除内容InsulindegludecModeofprotractionInsulin degludec is administered with a pen device into the subcutaneous tissueJonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织 苯酚苯酚; ; 锌离子
2、锌离子 脂肪酸侧链脂肪酸侧链单体单体 苯酚; 锌离子 在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 苯酚; 锌离子 注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 苯酚; 锌离子 Y多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体
3、长链，这是其主要的延长作用机制 锌离子锌离子 Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414Kurtzhals et al. IDF 2011与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。1. Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A250; 2. European patent application http:/ Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB12可溶的德谷胰岛素多六聚体长链3甘精胰岛素微沉淀2NPH 结晶1透射电镜显示：
4、在体外无苯酚或者皮下注射后，德谷胰岛素形成多六聚体长链Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 锌离子锌离子 随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍1.Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:11932012.Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450T1DM德谷胰岛素
5、甘精胰岛素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小时)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰岛0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小时) 24.624.426.8平均半衰期25.1一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点
6、。 德谷胰岛素注射入皮下组织 注射入皮肤后，随着苯酚快速弥散，形成多六聚体长链，这是其主要延长作用机制 其半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍 随着锌离子缓慢弥散，德谷胰岛素单体从末端释放，吸收入血 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除小结 德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 稳态浓度 稳态时波峰/波谷波动 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除内容多次连续给药时，给药速率与消除速率相等时，机体内药物浓度达到稳态水平稳态水平:给药速率 = 清除速率给药速率清除速率刘建平等，生物药剂学与药物动力学，第5版，2016年2月刘晓东等，药物代谢动力学，第一版
7、，2015年8月Rowland & Tozer: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts and Applications (2011, 4th Ed.)Heise et al. Endocr Pract 2014;20:7583 Heise T, et al. J Diabetes. 2016 Jan;8(1):132-8在临床试验中，一天一次德谷胰岛素23天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变IDeg, 德谷胰岛素5U第第1天天10U9U7.5U5U7.5U9U10U10U15U17.5
8、U19U20U10U10U第第5天天第第4天天第第3天天第第2天天10U5050%5050%5050%5050%5050%10U10U10U10UHeise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583 每天注射胰岛素量上次注射遗留胰岛素量(t1/224 h)吸收入血胰岛素量储库胰岛素循环中胰岛素注射胰岛素24小时内胰岛素最大量达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的增加等比例上升Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxi
9、col 2015;11:1193201德谷胰岛素血清浓度注射时间（小时）德谷胰岛素 0.8U/kg德谷胰岛素 0.6U/kg德谷胰岛素 0.4U/kg同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。半衰期12.5小时半衰期25小时血清药物浓度（%最大值）注射天数注射天数Heise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583 德谷胰岛素注射位点不良反应发生率低 在德谷胰岛素的临床研究中，轻微注射位点反应发生率低，无严重注射位点反应发生德谷胰岛
10、素(n=3589)对照药物 (n=1578)患者数13659患者比例(%) 3.83.7注射位点反应发生数19186注射位点反应发生率7.68.4每100患者年发生数，甘精和地特胰岛素Data from ISS as of January 31 2011 德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血一天一次德谷胰岛素2-3天达到临床稳态不同剂量的德谷胰岛素可以达到不同浓度的稳态，并且浓度随着剂量的增加等比例上升同样给药间隔，半衰期长的药物的波峰/波谷波动小 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除小结德谷胰岛素注射入皮下组织德谷胰岛素吸收入血德谷胰岛素到达靶组织日内降糖效果的分布日间降糖效
11、果的变异性低血糖的恢复德谷胰岛素的降解和清除内容葡萄糖输注率在钳夹试验中常用来评估胰岛素降糖效果AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率，AUCGIR, 某一时间段内葡萄糖输注率曲线下面积Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201以下指标常用来评估胰岛素日内降糖效果的平稳性：葡萄糖输注率（GIR）曲线形态50：50分布：前12小时GIR 曲线下面积/24小时GIR 曲线下面积25：25：25：25分布：每6小时GIR 曲线下面积/24小时GIR 曲线下面积Heise T, et al. Expert Opin D
12、rug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定024681012141618202224注射后时间(小时)0123456GIR(mg/kg/min)T1DM患者10.8 U/kg0.6 U/kg0.4 U/kg01234504812162024GIR(mg/kg/min)注射后时间(小时)T2DM患者21. 一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点, 德
13、谷胰岛素剂量0.4 U/kg; 2. 一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。GIR, 葡萄糖输注率23T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/ AUCGIR,SS (%)T1DMT2DM剂量德谷胰岛素甘精胰岛素德谷胰岛素0.4 U/kg516048.90.6 U/kg515953.00.8 U/kg495850.4AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率; ss，稳态；AUCGIR,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积Heise T,
14、et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:944502423282623051015202530350-66-1212-1818-24时间间隔（小时）31292317051015202530350-66-1212-1818-24时间间隔（小时）T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率德谷胰岛素0.4U/kg甘精胰岛素0.4U/kg占全天AUCGIR的比例
15、(%)占全天AUCGIR的比例(%)Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:11932012527.426.824.221.526.326.219.822.723.931.324.325.805101520253035IDeg 0.4 U/kgIDeg 0.6 U/kgIDeg 0.8 U/kg0-6 6-12 12-18 18-240-6 6-12 12-18 18-240-6 6-12 12-18 18-24占全天AUCGIR的比例(%)T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)
16、德谷胰岛素0.4U/kg德谷胰岛素0.6U/kg德谷胰岛素0.8U/kgHeise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450时间间隔（小时）时间间隔（小时）时间间隔（小时）26日间血糖变异性反应糖尿病治疗效果的可预测性可预测性Image adapted from Penckofer et al. Diab Tech Ther 2012;14:30310血糖 mg/dL1204080016020024028032036040001234567891011 12 1314 15 16 171819 20 2123 2422时间（小时）低血糖区域目标范围
17、平均空腹血糖142365871091114121316151817201921242223262528273029日日5490361814410812616218019821672FPG(mmol/L)FPG(mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0血糖变异性可以预测低血糖的发生风险Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:24338低变异性可以减少低血糖的发生风险，更积极设定血糖目标，使患者达到良好血糖控制Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:243381423658
18、71091114121316151817201921242223262528273029日日5490361814410812616218019821672FPG(mmol/L)FPG(mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0低血糖区域目标范围平均空腹血糖稳态时，德谷胰岛素日间血糖变异性更低德谷胰岛素甘精胰岛素P值变异系数 (%)AUCGIR,024h2082p0.0001AUCGIR,224h2292p0.0001GIRmax1860p0.0001Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:8596454例
19、T1DM患者，德谷胰岛素或甘精胰岛素0.4 U/kg每天注射一次。在使用后的第6，9和12天分别进行钳夹试验，通过三天不同时间段内的GIR曲线下面积评估胰岛素的日间变异性。稳态时，全天每个时间段德谷胰岛素的日间变异性都显著低于甘精胰岛素Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964AUCGIR,02h 和AUCGIR,24h: p=0.004, AUCGIR,46h: p=0.005, AUCGIR,68h: p0.001, 其他时间点p0.0001.0204060801001201401601802002200-22-44-66-88-1010-
20、1212-1414-1616-1818-2020-2222-24德谷胰岛素甘精胰岛素AUCGIR日间变异性(变异系数 %)时间间隔（小时)Meta分析显示，德谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上不存在差异STEWART B. HARRIS, et al. ADA 2013, 405-P 纳入1925例，未使用胰岛素治疗的T2DM患者，所有患者均使用基础-OAD方案，以避免餐时胰岛素的影响。时间（分钟）发现低血糖事件所需时间治疗低血糖事件所需时间低血糖事件持续时间从低血糖事件恢复所需时间德谷胰岛素甘精胰岛素 德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织德谷胰岛素降糖
21、曲线平坦稳定，日内降糖效果分布平均与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素日间变异性低，多天的降糖效果可预测性高德谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上不存在差异 德谷胰岛素的降解和清除小结 德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除 德谷胰岛素的降解 苯酚和锌清除内容受体循环回细胞膜表面葡萄糖Human InsulinDegludec细胞内信号转导010-310-210310210110-20.11021010.10P-AKTP-ERK1/2Glut4德谷胰岛素的细胞内降解途径与人胰岛素相同Novo Nordisk data on file 德谷胰岛
22、素在细胞内被裂解为胰岛素分子和脂肪酸侧链; 胰岛素分子和人胰岛素相同，由溶酶体非特异性降解 脂肪酸侧链通过氧化转化为水和二氧化碳胰岛素受体德谷胰岛素老年（65岁）青年（1835岁）Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:17583；Kupov et al. Clin Drug Investig 2014;34:12733; Korsatko et al. Drugs Aging 2014;31:4753；德谷胰岛素的代谢学特点不受肝肾功能、年龄的影响020004000600080001000004812162024NormalMildModerateSev
23、ere德谷胰岛素浓度 (pmol/L)肾功能11. 30名不同肾功能患者，德谷胰岛素（0.4U/Kg）的时间-浓度曲线2. 24名不同肝功能患者，德谷胰岛素（0.4U/Kg）的时间-浓度曲线3. 27名老年和青年患者，德谷胰岛素（0.4U/Kg）的时间-浓度曲线020004000600080001000004812162024NormalChild-Pugh AChild-Pugh BChild-Pugh C注射后时间（小时）肝功能2德谷胰岛素浓度 (pmol/L)年龄304812162024注射后时间（小时）200040006000800010000德谷胰岛素浓度 (pmol/L)0注射后时
24、间（小时）正常肾功能轻度肾功能不全中度肾功能不全重度肾功能不全正常肝功能苯酚的清除 大多数胰岛素制剂都存在，其与间甲酚在胰岛素制剂中的每100mL的剂量如下图：苯酚间甲酚人胰岛素R-0.3g门冬胰岛素0.15g0.173g赖脯胰岛素-0.315g谷赖胰岛素-0.315g人胰岛素N0.065g0.15g 地特胰岛素0.18g0.206g德谷胰岛素0.15g0.172gNovo Nordisk data on file在制剂中的作用：防腐剂维持构象皮下注射德谷胰岛素后，苯酚快速弥散入血，被肝脏快速代谢，并排出锌的清除 除谷赖胰岛素外，其他胰岛素也都存在 锌可以维持胰岛素的六聚体构象 锌是人正常生理活动的重要成分，主要通过饮食或者摄入营养素获取 多余的锌可以通过尿液排出体外Novo Nordisk data on file 德谷胰岛素注射入皮下组织 德谷胰岛素吸收入血 德谷胰岛素到达靶组织 德谷胰岛素的降解和清除德谷胰岛素被裂解为胰岛素分子和脂肪酸侧链;胰岛素由溶酶体非特异性降解，脂肪酸侧链通过氧化转化为水和二氧化碳苯酚快速弥散，被肝脏快速代谢，并排出锌可以通过尿液排出体外小结
