1、第十章第十章 注射剂注射剂（一）定义（一）定义一、注射剂的特点与分类一、注射剂的特点与分类灭菌灭菌无菌无菌溶液溶液粉末粉末乳状液乳状液混悬液混悬液第一节第一节 概述概述（二）特点（二）特点 优点优点1.1.药效迅速，作用可靠药效迅速，作用可靠 2.2.适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物 3.3.适用于不宜口服给药的患者适用于不宜口服给药的患者 4. 4. 定位、定向定位、定向缺点：缺点： 1.1.质量要求高质量要求高 、生产费用大、价格高、生产费用大、价格高 2.2.使用不便，注射疼痛使用不便，注射疼痛 3.3.生理作用难以逆转，危险性大生理作用难以逆转，危险性大4.4.工艺复杂，工艺复
2、杂，按分散系统：按分散系统：二、注射剂的分类二、注射剂的分类1.1.皮内注射皮内注射三、注射剂的给药途径三、注射剂的给药途径 部位：部位：前臂，表皮与真皮之间前臂，表皮与真皮之间 量量 ：0.2ml 0.2ml 用途：用途：皮试、诊断皮试、诊断2.2.皮下注射皮下注射部位：部位：上臂外侧，真皮与肌肉上臂外侧，真皮与肌肉 之间的松软组织之间的松软组织 量量 ：12ml 12ml 注：注：溶媒为水；吸收速度慢于肌注溶媒为水；吸收速度慢于肌注三、注射剂的给药途径三、注射剂的给药途径 3.3.肌肉注射肌肉注射4.4.静脉注射静脉注射部位：部位：臀肌、上臂三角肌臀肌、上臂三角肌 量量 ：15ml15ml
3、 三、注射剂的给药途径三、注射剂的给药途径 5.5.脊椎腔注射脊椎腔注射1.1.无菌无菌 2.2.无热原无热原 3.3.澄明度澄明度 4.pH 4.pH 5.5.渗透压渗透压 6.6.安全性安全性 7.7.稳定性稳定性四、注射剂的质量要求四、注射剂的质量要求第二节第二节 热热 原原一、热原的含义与组成一、热原的含义与组成 （LPS） 致热活性中心致热活性中心1.1.水溶性水溶性 2.2.耐热性耐热性3.3.滤过性滤过性4.4.不挥发性不挥发性 5.5.其他其他二、热原的基本性质二、热原的基本性质三、污染途径三、污染途径1.1.溶剂溶剂 2.2.原辅料原辅料 3.3.容器、用具容器、用具 4.4
4、.制备过程制备过程 5. 5. 使用过程使用过程（一）药液或溶剂中（一）药液或溶剂中四、注射剂中除去热原的方法四、注射剂中除去热原的方法1. 吸附法吸附法 2. 离子交换法离子交换法3. 凝胶滤过法凝胶滤过法4. 超滤法超滤法5. 反渗透法反渗透法 （二）容器上（二）容器上 1.1.高温法高温法 2.2.酸碱法酸碱法 凝固蛋白五、热原的检查方法五、热原的检查方法 1.家兔致热试验法家兔致热试验法 2.鲎试验法鲎试验法 鲎试剂鲎试剂 （凝固蛋白原）（凝固蛋白原）细菌内毒素细菌内毒素激活激活凝胶凝固酶+鲎试剂鲎试剂 （凝固酶原）（凝固酶原）第三节第三节 注射剂的溶剂注射剂的溶剂一、注射用水及制备一
5、、注射用水及制备 注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，用量最大，范围最广。注射用水的质量规格在用量最大，范围最广。注射用水的质量规格在中国药典中国药典19951995年版中有严格、具体的要求，年版中有严格、具体的要求，必须严格执行。检查项目有：酸碱度、氯化物、必须严格执行。检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。注射用水的制备，基本上分两大类：注射用水的制备，基本上分两大类：蒸馏法蒸馏法与与反渗透
6、法反渗透法。 蒸馏法蒸馏法蒸馏法制备注射用水的程序如下：蒸馏法制备注射用水的程序如下： 原水预处理原水预处理 制备纯水制备纯水 制备注射用水制备注射用水 反渗透的装置有：板框反渗透的装置有：板框式、管式、螺旋式和中空纤式、管式、螺旋式和中空纤维式四种。维式四种。反渗透法制备注射用水反渗透法制备注射用水的流程的流程：一般采用二级反渗：一般采用二级反渗透系统，即进水透系统，即进水膜过滤膜过滤（5m5m）一级泵一级泵一级渗一级渗透器透器二级泵二级泵二级渗透器二级渗透器纯水。纯水。采用反渗透法制备的纯采用反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标水能完全达到注射用水的标准，而且又比较经济。准，而且又比较
7、经济。反渗透法反渗透法综合法综合法自来水自来水过滤器过滤器电渗析器电渗析器离子离子交换树脂床交换树脂床多效蒸馏器多效蒸馏器注射用水。注射用水。现在普遍采用综合法制备注射用水，现在普遍采用综合法制备注射用水，质量最高。质量最高。 二、注射用油二、注射用油 某些药物不溶于水而溶于油，又需制某些药物不溶于水而溶于油，又需制成注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈成注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现长效作用时，可选用麻油、茶油等植物现长效作用时，可选用麻油、茶油等植物油作溶剂。油作溶剂。1.1.质量标准质量标准中国药典中国药典规定，注射用油的质量规定，注射用油的质量标准是：应无异臭，无酸败味；色泽不标准
8、是：应无异臭，无酸败味；色泽不得深于规定的标准比色液；在得深于规定的标准比色液；在1010时应保时应保持澄明。碘值为持澄明。碘值为78-12878-128。皂化值为。皂化值为185-200185-200。酸值不大于。酸值不大于0.560.56。 2.2.精制精制 中和中和： 油皂分离油皂分离： 脱色脱臭脱色脱臭： 灭菌灭菌二、注射用油二、注射用油 1.1.乙醇乙醇采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又应避免出现刺激性及毒副反应。应避免出现刺激性及毒副反应。 2.2.甘油甘油利用它对许多药物具有较大溶解度的特性，常利用它对许多药物具有较大溶解度的特性，常
9、与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。一般一般不单独作注射溶剂不单独作注射溶剂。3.3.丙二醇丙二醇丙二醇溶解范围广，常与注射用水配成不同浓丙二醇溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。丙二度的复合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。丙二醇水溶液有冰点下降特点，醇水溶液有冰点下降特点，可配制防冻注射剂可配制防冻注射剂。此外，聚乙二醇、油酸乙酯、二甲基乙酸胺、此外，聚乙二醇、油酸乙酯、二甲基乙酸胺、二甲基亚砜、苯甲酸苄酯等，有时也作为注射溶二甲基亚砜、苯甲酸苄酯等，有时也作为注射溶剂之用。剂之用。 三、其他溶剂三、其他溶剂第四节第四
10、节 注射剂的附加剂注射剂的附加剂中国药典中国药典规定，注射剂中除规定，注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性，这类物质统称性、安全性与稳定性，这类物质统称为注射剂的附加剂。为注射剂的附加剂。 注射剂的附加剂注射剂的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂二、帮助主药混悬或乳化的附加剂二、帮助主药混悬或乳化的附加剂三、防止主药氧化的附加剂三、防止主药氧化的附加剂四、调节四、调节pHpH值的附加剂值的附加剂五、抑制微生物繁殖的附加剂五、抑制微生物繁殖的附加剂六、减
11、轻疼痛与刺激的附加剂六、减轻疼痛与刺激的附加剂七、调节渗透压的附加剂七、调节渗透压的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂 增加主药溶解度的方法有增加主药溶解度的方法有：采用混合溶剂或非水溶剂。采用混合溶剂或非水溶剂。加酸或碱，使难溶性药物生成可溶加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。性盐。在主药的分子结构上引入亲水基团。在主药的分子结构上引入亲水基团。加入增溶剂，如吐温加入增溶剂，如吐温-80-80、胆汁等。、胆汁等。但使用吐温但使用吐温-80-80时，可能使含酸性的药物、时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用减弱，应予苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用减弱，应予注意。
12、注意。加入助溶剂。加入助溶剂。 二、帮助主药混悬或乳化的附加剂二、帮助主药混悬或乳化的附加剂 （1 1）助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求）助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；血；耐热，在灭菌条件下不失效；耐热，在灭菌条件下不失效；有高度的有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；分散性和稳定性，用少量即可达到目的；供静供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于大小，一般应小于1nm1nm，个别粒径不大于，个别粒径不大于5nm5nm。（2 2）常用的助
13、悬剂）常用的助悬剂：吐温：吐温-80-80、司盘、司盘-85-85、普、普朗尼克朗尼克F F6868，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。硅油等。（3 3）常用的乳化剂）常用的乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、普朗：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克尼克F F6868、氧乙烯丙烯聚合物等。、氧乙烯丙烯聚合物等。 三、防止主药氧化的附加剂三、防止主药氧化的附加剂 防止主药氧化除采用防止主药氧化除采用降低温度，避免光照降低温度，避免光照，驱尽氧气驱尽氧气，调至稳定性好的调至稳定性好的pHpH值值及
14、及控制微量金属控制微量金属离子离子等措施外，等措施外，加入抗氧剂加入抗氧剂也起重要作用。也起重要作用。（1 1）常用抗氧剂及用量）常用抗氧剂及用量：焦亚硫酸钠：焦亚硫酸钠（0.1%-0.2%0.1%-0.2%）、亚硫酸氢钠（）、亚硫酸氢钠（0.1%-0.2%0.1%-0.2%）、亚）、亚硫酸钠（硫酸钠（0.1%-0.2%0.1%-0.2%）、硫代硫酸钠（）、硫代硫酸钠（O.1%O.1%）、硫）、硫脲（脲（0.05%-0.1%0.05%-0.1%）、抗坏血酸（）、抗坏血酸（0.05%-0.2%0.05%-0.2%）等。）等。（2 2）常用金属络合剂）常用金属络合剂：依地酸二钠或依地酸：依地酸二钠
15、或依地酸钠钙，常用量为钠钙，常用量为0.01%-0.05%0.01%-0.05%。此外，环己二胺四。此外，环己二胺四醋酸钠、醋酸钠、N-N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。羟基乙二胺三醋酸等也可用。（3 3）驱除氧气的惰性气体）驱除氧气的惰性气体：将高纯度的惰性：将高纯度的惰性气体气体N N2 2或或COCO2 2通入供配液的注射用水或已配好的药通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入入安瓿后立即通入N N2 2或或COCO2 2，以置换药液面上空间，以置换药液面上空间的氧气，然后再封口。的氧气，然后再封口。
16、 返回四、调节四、调节pHpH值的附加剂值的附加剂 从机体的适应性和稳定性考虑，药液从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调至适宜的应调至适宜的pHpH值范围。在药物稳定性良值范围。在药物稳定性良好的前提下，好的前提下，药液的药液的pHpH值最好在正常人体值最好在正常人体液的液的pHpH值值7.47.4左右左右，或在，或在pHpH值值7.0-7.67.0-7.6之间。之间。仅有少数品种，允许仅有少数品种，允许pHpH值在值在4-94-9之间。之间。为使药物稳定，应针对具体药物寻找为使药物稳定，应针对具体药物寻找出最稳定的出最稳定的pHpH值。值。常用调常用调pHpH值的附加剂值的附加剂：盐酸、硫酸
17、、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。 返回五、抑制微生物繁殖的附加剂五、抑制微生物繁殖的附加剂 为了防止注射剂在制造和使用过程中为了防止注射剂在制造和使用过程中污染微生物，特别是采用低温灭菌、滤过污染微生物，特别是采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用于于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂菌剂；剂量超过；剂量超过5mL5mL的注射剂加抑菌
18、剂时应的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。特别慎重。抑菌剂应符合下列要求：（抑菌剂应符合下列要求：（l l）抑菌效抑菌效能可靠能可靠；（；（2 2）对人体无毒害对人体无毒害；（；（3 3）与主与主药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查；（4 4）性质稳定，不易受温度、性质稳定，不易受温度、pHpH等影响而等影响而影响抑菌效果影响抑菌效果；（；（5 5）不与橡胶塞起反应不与橡胶塞起反应。返回返回六、减轻疼痛与刺激的附加剂六、减轻疼痛与刺激的附加剂 为减轻注入注射剂时人体产生疼痛，为减轻注入注射剂时人体产生疼痛，应酌加局部止痛剂。应酌加局部止痛剂。常用的止痛剂及用量：苯甲醇
19、（常用的止痛剂及用量：苯甲醇（1%1%左左右）、盐酸普鲁卡因（右）、盐酸普鲁卡因（0.5%-2.0%0.5%-2.0%）、盐酸）、盐酸利多卡因（利多卡因（0.2%-l.0%0.2%-l.0%）、三氯叔丁醇）、三氯叔丁醇（0.3%-0.5%0.3%-0.5%）。）。 七、调节渗透压的附加剂七、调节渗透压的附加剂 维持血浆的渗透压，不仅是细胞生存维持血浆的渗透压，不仅是细胞生存所必需，而且与保持体内水分平衡有关，所必需，而且与保持体内水分平衡有关，故注射剂的渗透压应尽量与血浆相等故注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。凡凡与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液称为与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液等
20、渗溶液，例如：，例如：0.9%0.9%氯化钠溶液和氯化钠溶液和5%5%葡葡萄糖注射液。然而机体对渗透压具有一定萄糖注射液。然而机体对渗透压具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良影响。故临床上静脉太快，不致产生不良影响。故临床上静脉注入注入10%10%、50%50%葡萄糖等高渗溶液是无害的。葡萄糖等高渗溶液是无害的。可是大量注入低渗溶液，有可能导致溶血可是大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现象，必须避免。现象，必须避免。常用渗透压调节剂常用渗透压调节剂：葡萄糖、氯化钠、：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。磷酸盐或枸橼酸盐等。返回注射剂中
21、辅料选择应注意的几个问题注射剂中辅料选择应注意的几个问题 1 1、辅料应该是惰性的，不应选择有药理作、辅料应该是惰性的，不应选择有药理作用的辅料。用的辅料。 2 2、辅料应对主药含量测定及有关物质检查、辅料应对主药含量测定及有关物质检查等质量控制方法无干扰。等质量控制方法无干扰。 3 3、辅料应有较好的安全性。、辅料应有较好的安全性。 4 4、辅料应满足注射用的要求。、辅料应满足注射用的要求。 惰性是辅料的基本要求惰性是辅料的基本要求，辅，辅料在制剂中起到料在制剂中起到改良主药药学行改良主药药学行为的作用为的作用，而无需其产生药效。，而无需其产生药效。制剂中辅料如果产生药理活性，制剂中辅料如果
22、产生药理活性，将会对主药的药效产生影响，从将会对主药的药效产生影响，从而产生安全性隐患，不宜选用。而产生安全性隐患，不宜选用。 含量测定及有关物质检含量测定及有关物质检查等药学研究及质量标准是控查等药学研究及质量标准是控制药物质量、保证药物安全有制药物质量、保证药物安全有效的重要指标。辅料的药学行效的重要指标。辅料的药学行为应为应尽量不对主药的药学质量尽量不对主药的药学质量控制方法产生干扰控制方法产生干扰。 如吐温如吐温-80-80、聚氧乙烯氢、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料，化蓖麻油、丙二醇等辅料，通常在注射剂中起到增溶的通常在注射剂中起到增溶的作用，但其用量较大时可能作用，但其用量较大时
23、可能会产生溶血现象，因而在这会产生溶血现象，因而在这些辅料的使用时应严格控制些辅料的使用时应严格控制其用量其用量, ,如果可能，尽量用安如果可能，尽量用安全性更好的辅料代替。全性更好的辅料代替。 当用于注射剂时，当用于注射剂时，辅料应满足注射级要求。辅料应满足注射级要求。有些辅料虽然为中国药典有些辅料虽然为中国药典收载的辅料，但却不能满收载的辅料，但却不能满足注射用要求，这一点在足注射用要求，这一点在审评过程中遇到的问题较审评过程中遇到的问题较多，也是申报单位比较容多，也是申报单位比较容易忽视的问题，应引起足易忽视的问题，应引起足够的重视。够的重视。 工艺流程：工艺流程： 第五节第五节 注射剂
24、的制备注射剂的制备 二、注射剂的容器与处理二、注射剂的容器与处理 注射剂的容器按其质地可分为玻璃注射剂的容器按其质地可分为玻璃容器和塑料容器两类。按分装剂量不容器和塑料容器两类。按分装剂量不同可分为单剂量装小容器、多剂量装同可分为单剂量装小容器、多剂量装容器及大剂量装容器三种。目前，单容器及大剂量装容器三种。目前，单剂量装小容器仍以安瓿为主。剂量装小容器仍以安瓿为主。 1 1、单剂量装小容器，俗称安瓿、单剂量装小容器，俗称安瓿（ampuleampule），多以硬质中性玻璃制成，其），多以硬质中性玻璃制成，其容积通常有容积通常有1 1、2 2、5 5、1010、20m120m1等规格。广等规格。
25、广泛采用的是有颈安瓿和曲颈安瓿，国内较泛采用的是有颈安瓿和曲颈安瓿，国内较有前途的是有前途的是刻痕色点曲颈易折安瓿刻痕色点曲颈易折安瓿。 2 2、多剂量容器系指橡胶塞玻璃瓶、多剂量容器系指橡胶塞玻璃瓶，瓶，瓶口胶塞上另加铝盖密封，常用的有口胶塞上另加铝盖密封，常用的有5 5、1010、2020、3030及及50m150m1等规格，亦可用来分装注射等规格，亦可用来分装注射用粉末或疫苗及血清等生物制品。用粉末或疫苗及血清等生物制品。 3 3、大剂量容器常见的为输液瓶、大剂量容器常见的为输液瓶，一般，一般有有500500或或1000ml1000ml规格，又称规格，又称 盐水瓶盐水瓶 。（一）安瓿的质
26、量要求（一）安瓿的质量要求 1 1、无色透明无色透明（特殊除外），便于检查注射液（特殊除外），便于检查注射液澄明度及变质情况。澄明度及变质情况。 2 2、具低膨胀系数和优良的耐热性具低膨胀系数和优良的耐热性，使其在生，使其在生产过程中不易冷爆破裂。产过程中不易冷爆破裂。 3 3、足够的物理强度足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生，能耐受热压灭菌时产生较高的压力差，并避免在生产、贮运过程中造成较高的压力差，并避免在生产、贮运过程中造成破损。破损。 4 4、具较高的化学稳定性具较高的化学稳定性，不改变溶液的，不改变溶液的pHpH，不，不易被药液侵蚀。易被药液侵蚀。 5 5、熔点较低熔点较低，易于熔
27、封。，易于熔封。 6 6、不得有气泡、麻点与砂粒不得有气泡、麻点与砂粒。 要达到以上要求，关键决定于玻璃的理化性质。要达到以上要求，关键决定于玻璃的理化性质。 THANK YOUSUCCESS2022-5-14可编辑（二）空安瓿的质量检查（二）空安瓿的质量检查 1.1.物理检查物理检查 外观外观 清洁度清洁度 耐热性耐热性2.2.化学检查化学检查 耐酸性耐酸性 耐碱性耐碱性 中性检查中性检查3.3.装药试验装药试验（三）安瓿的处理（三）安瓿的处理 安瓿一般须经安瓿一般须经： 割颈割颈圆口圆口灌水蒸煮灌水蒸煮洗涤洗涤干燥或灭菌等工序干燥或灭菌等工序。 三、中药注射剂原液的制备三、中药注射剂原液的
28、制备 中药注射剂的原液大致分两类：中药注射剂的原液大致分两类：一类是有效一类是有效成分已明确，而且比较单一的成分已明确，而且比较单一的，可选择合适的溶，可选择合适的溶剂和方法，得到比较纯净的有效成分结晶或提取剂和方法，得到比较纯净的有效成分结晶或提取物，其提取和精制方法请参照物，其提取和精制方法请参照中药化学中药化学；另另一类是有效成分尚不完全明确，或由几种成分发一类是有效成分尚不完全明确，或由几种成分发挥综合疗效的挥综合疗效的，尤其是一些中药复方或验方制剂。，尤其是一些中药复方或验方制剂。为了保存其有效成分在提取中少受损失，通常用为了保存其有效成分在提取中少受损失，通常用水或乙醇提取其有效成
29、分，再用相应方法尽量除水或乙醇提取其有效成分，再用相应方法尽量除去杂质，制成注射液，去杂质，制成注射液，后类占中药注射液的多数后类占中药注射液的多数，故在此重点介绍。故在此重点介绍。 三、中药注射剂的配液与滤过三、中药注射剂的配液与滤过 （一）注射液的配制（一）注射液的配制 1.1.原料药的预处理原料药的预处理 中药原料中的有效成分及其含量，与原料的中药原料中的有效成分及其含量，与原料的品种、采集季节、产地、贮藏条件密切相关。因品种、采集季节、产地、贮藏条件密切相关。因此，对中药原料应进行鉴定及含量测定。并按规此，对中药原料应进行鉴定及含量测定。并按规定进行炮制处理。精选洁净药用部分供制药之用
30、。定进行炮制处理。精选洁净药用部分供制药之用。 2.2.配液用具的选择与处理配液用具的选择与处理 （教材224） 3.3.配液方法配液方法（教材224-225） 三、中药注射剂的配液与滤过三、中药注射剂的配液与滤过 （二）注射液的滤过（二）注射液的滤过 1.1.高位静压滤过装置高位静压滤过装置 2.2.减压滤过装置减压滤过装置 3.3.加压滤过装置加压滤过装置 四、中药注射液的浓度表示法四、中药注射液的浓度表示法 （1 1）按有效成分的百分浓度表示按有效成分的百分浓度表示：适用：适用于有效成分已明确，并已提取出单体者，可注明于有效成分已明确，并已提取出单体者，可注明每毫升注射液内含单体多少克、
31、毫克或微克。例每毫升注射液内含单体多少克、毫克或微克。例如丹皮酚注射液每毫升含丹皮酚如丹皮酚注射液每毫升含丹皮酚5mg5mg。（2 2）按总提取物的百分浓度或每毫升含总浸按总提取物的百分浓度或每毫升含总浸出物的量表示出物的量表示：适用于干燥提取物（未制成单体：适用于干燥提取物（未制成单体的）配制的注射液，例如毛冬青注射液每毫升中的）配制的注射液，例如毛冬青注射液每毫升中含毛冬青提取物含毛冬青提取物18-22mg18-22mg。（3 3）按每毫升注射液相当于多少克中药材来按每毫升注射液相当于多少克中药材来表示表示：适用于有效成分不明确的中药注射液，例：适用于有效成分不明确的中药注射液，例如用如用
32、200g200g中药材经提取精制后，配成中药材经提取精制后，配成100ml100ml注射液，注射液，即即lmllml注射液相当于注射液相当于2g2g中药材。中药材。 五五. .进一步除尽杂质的方法进一步除尽杂质的方法 （1 1）吸附法：吸附法：吸附剂，如：活性炭、滑石粉等在吸附剂，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附树脂、鞣质、色素等杂质，又能改善注水溶液中既能吸附树脂、鞣质、色素等杂质，又能改善注射剂的澄明度，还有助滤作用。活性炭在应用前应于射剂的澄明度，还有助滤作用。活性炭在应用前应于150150干烤干烤4-54-5小时，可除去炭中的气体使之活化，也能破小时，可除去炭中的气体使之活化，也
33、能破坏热原质。应用时溶液加热至坏热原质。应用时溶液加热至8080左右，能增强其吸附作左右，能增强其吸附作用。活性炭同时吸附一些有效成分，如：生物碱、甙类、用。活性炭同时吸附一些有效成分，如：生物碱、甙类、有机酸等，故用量应适当。有机酸等，故用量应适当。滑石粉虽吸附力较小，但对胶体有良好的分散作用。滑石粉虽吸附力较小，但对胶体有良好的分散作用。临用前应在临用前应在115115活化活化1 1小时。小时。纸浆与药液混合、滤过，有较好的助滤和脱色作用。纸浆与药液混合、滤过，有较好的助滤和脱色作用。（2 2）热处理与冷藏法热处理与冷藏法：亦称变温法，注射液中的：亦称变温法，注射液中的某些高分子杂质，如树
34、脂、鞣质等如未除尽，在水中呈胶某些高分子杂质，如树脂、鞣质等如未除尽，在水中呈胶体状态，不易凝聚和沉淀，但经加热处理，煮沸体状态，不易凝聚和沉淀，但经加热处理，煮沸3030分钟或分钟或115115加热加热15-2015-20分钟，能破坏其胶体状态而使之凝聚，再分钟，能破坏其胶体状态而使之凝聚，再在在0-40-4冷藏冷藏2424小时，又能降低其动力学稳定性，使沉小时，又能降低其动力学稳定性，使沉淀析出，即可滤过除去杂质。淀析出，即可滤过除去杂质。 六六. .鞣质及除鞣质的方法鞣质及除鞣质的方法 天然鞣质广泛存在于植物的根、茎、天然鞣质广泛存在于植物的根、茎、叶、皮、果实中，是多元酚的衍生物叶、皮
35、、果实中，是多元酚的衍生物，既，既溶于水又溶于乙醇，有较强还原性，在酸、溶于水又溶于乙醇，有较强还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热情况下，可发生酶、强氧化剂存在或加热情况下，可发生水解、氧化、缩合反应，产生水不溶性物水解、氧化、缩合反应，产生水不溶性物质。中药水提液中所含鞣质用醇沉淀不易质。中药水提液中所含鞣质用醇沉淀不易除尽，故往往灭菌除尽，故往往灭菌( (加热加热) )后会有沉淀，后会有沉淀，影影响注射液澄明度响注射液澄明度。鞣质又能与蛋白质形成。鞣质又能与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，含有一定量鞣质的注射不溶性鞣酸蛋白，含有一定量鞣质的注射液液肌注使局部组织发生硬结、疼痛肌注使局部组织发生
36、硬结、疼痛，因此，因此，注射液中的鞣质必须进一步除去注射液中的鞣质必须进一步除去: : 目前常用除鞣质的方法有目前常用除鞣质的方法有： 1 1、明胶沉淀法明胶沉淀法利用蛋白质可与鞣质利用蛋白质可与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀的在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白而沉淀的方法。方法。 2 2、碱性醇沉法碱性醇沉法利用鞣质可与碱成盐，利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。在高浓度乙醇中难溶而沉淀除去的方法。 3 3、聚酰胺吸附法聚酰胺吸附法利用聚酰胺分子内利用聚酰胺分子内存在的酰胺键，可与酚形成氢蹬，而有吸存在的酰胺键，可与酚形成氢蹬，而有吸附作用来达到除去鞣质的目的。附作用来
37、达到除去鞣质的目的。 七、注射剂的灌封七、注射剂的灌封1.1.注射液的灌装注射液的灌装 （1 1）注射液的灌装量注射液的灌装量 （2 2）灌装方法灌装方法 手工灌装与机器灌装手工灌装与机器灌装 2.2.安瓿的封口安瓿的封口 3.3.灌装与封口时可能出现的问题灌装与封口时可能出现的问题 （1 1）灌封剂量不准确）灌封剂量不准确 （2 2）安瓿封口不严密）安瓿封口不严密 （3 3）安瓿出现大头或瘪头现象）安瓿出现大头或瘪头现象 （4 4）安瓿产生焦头）安瓿产生焦头 八、注射液的灭菌和漏气检查八、注射液的灭菌和漏气检查 （1)1)灭菌灭菌熔封后熔封后的安瓿应的安瓿应立即灭菌立即灭菌，不可久置。灭菌，
38、不可久置。灭菌方法主要根据主药性质来选择，既要保证灭菌效方法主要根据主药性质来选择，既要保证灭菌效果，又不破坏主药的有效成分。具体方法见果，又不破坏主药的有效成分。具体方法见药药剂卫生剂卫生章中有关内容。章中有关内容。一般小容量的中药注射剂，大多采用湿热灭一般小容量的中药注射剂，大多采用湿热灭菌，菌，100100，3030分钟分钟-45-45分钟；容量较大的安瓿可分钟；容量较大的安瓿可酌情延长灭菌时间。对热稳定的产品，可用热压酌情延长灭菌时间。对热稳定的产品，可用热压灭菌。灭菌。每批灭菌后的注射液，均需进行每批灭菌后的注射液，均需进行“无菌检无菌检查查”，合格后方可移交下一工序。，合格后方可移
39、交下一工序。(2) (2) 漏气检查漏气检查安瓿熔封时，有时由于熔封工具或操作等原安瓿熔封时，有时由于熔封工具或操作等原因，少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏气。因，少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏气。漏气安瓿则易污染微生物而药液变质，不得应用，漏气安瓿则易污染微生物而药液变质，不得应用，因此必须查出漏气安瓿，予以剔除。检查方法有因此必须查出漏气安瓿，予以剔除。检查方法有下列两种：下列两种：将安瓿浸入有色溶液（如：将安瓿浸入有色溶液（如：0 005%05%曙红、曙红、酸性大红酸性大红G G或亚甲蓝等）中，再置灭菌器内灭菌；或亚甲蓝等）中，再置灭菌器内灭菌；或将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液
40、中，当冷却或将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当冷却时，因安瓿内压力降低，有色溶液借助负压由漏时，因安瓿内压力降低，有色溶液借助负压由漏孔进入安瓿内，而使药液染色，即可检出。孔进入安瓿内，而使药液染色，即可检出。将安瓿置于密闭容器内，抽去容器内空气将安瓿置于密闭容器内，抽去容器内空气后再放入有色溶液，由于漏气安瓿内空气也被抽后再放入有色溶液，由于漏气安瓿内空气也被抽出，当放入空气时，有色溶液借助大气压力进入出，当放入空气时，有色溶液借助大气压力进入漏气安瓿而被检出。若药液色泽较深，可在减压漏气安瓿而被检出。若药液色泽较深，可在减压后灌入常水，如药液色泽变浅，即表示漏气。后灌入常水，如药液色泽变
41、浅，即表示漏气。 九、注射液的质量检查九、注射液的质量检查 (1)(1)澄明度检查澄明度检查 (2)(2)装量检查装量检查 (3(3）鉴别）鉴别 （4 4）pHpH值测定值测定 （5 5）无菌检查）无菌检查 （6 6）热原检查）热原检查 （7 7）有效成分的含量测定）有效成分的含量测定 （8 8）安全试验）安全试验 （9 9）杂质检查）杂质检查 除上述检查外，钾离子浓度在一般静脉注射除上述检查外，钾离子浓度在一般静脉注射液中应控制在液中应控制在22%22%（mg/mlmg/ml）以下；重金属按常规）以下；重金属按常规检查，一般不得超过检查，一般不得超过20201010-6-6；炽灼残渣试验时，
42、；炽灼残渣试验时，l-5mll-5ml装的注射液，依药典法检查一般应在装的注射液，依药典法检查一般应在0.7%-0.7%-1.5%1.5%的范围内。的范围内。十一、中药注射剂存在的主要问题及对策十一、中药注射剂存在的主要问题及对策 （1 1）澄明度）澄明度，如出现沉淀、乳光等问题，原因，如出现沉淀、乳光等问题，原因如下：如下：杂质杂质：主要是鞣质及树脂类，因其既溶于水又：主要是鞣质及树脂类，因其既溶于水又溶于醇，不易除尽。可在工艺上同时采用多种除溶于醇，不易除尽。可在工艺上同时采用多种除杂质的方法来解决。杂质的方法来解决。 树脂类（酸性树脂），微溶于水，影响澄明度树脂类（酸性树脂），微溶于水，
43、影响澄明度 pHpH值值：某些成分的溶解性与：某些成分的溶解性与PHPH相关，相关，pHpH值不当，则易产生沉淀，因此一般有效成值不当，则易产生沉淀，因此一般有效成分是碱性的（如生物碱），药液宜调偏酸分是碱性的（如生物碱），药液宜调偏酸性，反之亦然。性，反之亦然。 温度温度：中药注射液中所含高分子杂质呈：中药注射液中所含高分子杂质呈胶体分散状态，具热不稳定性及动力学不胶体分散状态，具热不稳定性及动力学不稳定性。稳定性。 注射液浓度过高或配伍影响注射液浓度过高或配伍影响有些成分在水中溶解度不大，经灭菌有些成分在水中溶解度不大，经灭菌和放置，可有部分析出，此时可加增溶剂，和放置，可有部分析出，此时
44、可加增溶剂，例如复方三黄注射液。例如复方三黄注射液。银花银花( (含氯原酸含氯原酸) )、黄连、黄柏、黄连、黄柏( (含生物碱含生物碱) ) 引起乳光的原因引起乳光的原因药液中挥发油及挥发性成分较多时，药液中挥发油及挥发性成分较多时，水溶性差，微量即饱和，如莪术油、鱼腥水溶性差，微量即饱和，如莪术油、鱼腥草、紫胡注射液，生产中往往有乳光现象。草、紫胡注射液，生产中往往有乳光现象。多数挥发油含酚醛基，遇光及空气易氧化，多数挥发油含酚醛基，遇光及空气易氧化，产生乳光，同时产生沉淀、色泽变浑，解产生乳光，同时产生沉淀、色泽变浑，解决方法：加抗氧化剂。另一原因可能为附决方法：加抗氧化剂。另一原因可能为
45、附加剂质量差。加剂质量差。 （2 2）疗效不稳定问题）疗效不稳定问题影响中药注射液疗效的原因主要有：影响中药注射液疗效的原因主要有：药材来源问题药材来源问题：同名异物、产地、采收：同名异物、产地、采收时间、用药部位、加工过程、贮存时间长时间、用药部位、加工过程、贮存时间长短等都对疗效有影响，因此应相对固定药短等都对疗效有影响，因此应相对固定药材来源。材来源。剂量问题剂量问题：剂量太小，疗效达不到，如：剂量太小，疗效达不到，如肌注用药量少，疗效较差。肌注用药量少，疗效较差。 提取方法不当提取方法不当：有效成分的溶解度差有效成分的溶解度差。(3)(3)刺激性问题刺激性问题有效成分本身具刺激性有效成
46、分本身具刺激性，如黄芩中的黄，如黄芩中的黄芩素及药材中的挥发油都可产生局部的刺芩素及药材中的挥发油都可产生局部的刺激作用而引起疼痛。在不影响疗效的前提激作用而引起疼痛。在不影响疗效的前提下，一般采用降低药物浓度、调节下，一般采用降低药物浓度、调节pHpH、酌、酌加止痛剂等方法来解决。若刺激性太大则加止痛剂等方法来解决。若刺激性太大则不宜制成注射剂。不宜制成注射剂。杂质含量多杂质含量多，尤其是鞣质，较高的，尤其是鞣质，较高的K+K+也也会引起疼痛，应设法除尽。会引起疼痛，应设法除尽。渗透压不适宜渗透压不适宜，应注意调节。，应注意调节。pHpH值不适宜值不适宜，应注意调节。，应注意调节。(4)(4
47、)热原、过敏、严重毒性反应问题。热原、过敏、严重毒性反应问题。 十二十二. .中药注射液小儿和老年人剂量折算法中药注射液小儿和老年人剂量折算法1 1 按成人计量折算按成人计量折算（注：成人是指（注：成人是指18-6018-60岁）岁） 年年 龄龄剂剂 量量初生初生1个月个月成人剂量的成人剂量的1/181/141个月个月6个月个月成人剂量的成人剂量的1/141/76个月个月1岁岁成人剂量的成人剂量的1/71/51岁岁2岁岁成人剂量的成人剂量的1/51/42岁岁4岁岁成人剂量的成人剂量的1/41/34岁岁6岁岁成人剂量的成人剂量的1/32/56岁岁9岁岁成人剂量的成人剂量的2/51/29岁岁14岁
48、岁成人剂量的成人剂量的1/22/314岁岁18岁岁成人剂量的成人剂量的2/3全量全量60岁以上岁以上成人剂量的成人剂量的3/42 2 根据小儿年龄或体重估算根据小儿年龄或体重估算一、输液剂的含义与质量要求一、输液剂的含义与质量要求1.1.输液剂的含义与作用输液剂的含义与作用输液剂系指通过静脉或胃肠道外其他输液剂系指通过静脉或胃肠道外其他途径滴注入体内的大型注射液。用量在途径滴注入体内的大型注射液。用量在100ml100ml以上至数千毫升，故又称大型输液。以上至数千毫升，故又称大型输液。它不仅可以补充必要的营养、热能和水分，它不仅可以补充必要的营养、热能和水分，以维持体内水、盐（电解质以维持体内
49、水、盐（电解质) )的平衡，而且的平衡，而且对改善血液循环，防止和治疗休克，调节对改善血液循环，防止和治疗休克，调节酸碱平衡，稀释和排泄毒素，经静脉滴注酸碱平衡，稀释和排泄毒素，经静脉滴注给药等均有重要作用。给药等均有重要作用。输液剂输液剂2.2.输液剂的质量要求输液剂的质量要求除应符合注射剂一般要求外，尚有下除应符合注射剂一般要求外，尚有下列特殊要求：列特殊要求：应具有适宜的渗透压，应具有适宜的渗透压，等渗或略高等渗或略高渗渗；输液的输液的pHpH值力求值力求接近人体血液的接近人体血液的pHpH值；值；应应无毒副作用无毒副作用，输入体内不会引起，输入体内不会引起血象的异常变化，不损害肝、肾等
50、脏器，血象的异常变化，不损害肝、肾等脏器，某些输液还要求无致敏性的异性蛋白；某些输液还要求无致敏性的异性蛋白；应完全澄明、无菌、无热原；应完全澄明、无菌、无热原；输液内输液内不得加入任何抑菌剂、止痛不得加入任何抑菌剂、止痛剂、增溶剂剂、增溶剂。二、输液剂的种类二、输液剂的种类目前临床上常用有下列几种：目前临床上常用有下列几种：（1 1）盐类输液盐类输液：如氯化钠注射液（俗称生理：如氯化钠注射液（俗称生理盐水）、复方氯化钠注射液（林格氏液）、碳酸盐水）、复方氯化钠注射液（林格氏液）、碳酸氢钠注射液等。氢钠注射液等。（2 2）糖类输液糖类输液：如葡萄糖注射液、转化糖注：如葡萄糖注射液、转化糖注射液
