1、碳青霉烯类药物研究进展碳青霉烯类药物研究进展1发展背景发展背景-内酰胺类是一类非常重要的抗生素, 其作用机制主要是通过破坏微生物细胞壁的生物合成, 抑制病原微生物。然而由于一些病原微生物能分泌-内酰胺酶, 水解青霉素、头孢菌素等传统-内酰胺类抗生素的骨架结构, 致使这些抗生素失去抗菌活性。因此, 如何解决病原微生物的耐药性成为抗生素研发的首要问题。2碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素（penems）是20世纪70年代开始研究的一类具有特定分子结构的-内酰胺类抗生素。作用机制：抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPS），从而阻碍细胞壁粘肽形成，使细胞壁缺损，菌体膨胀致细胞浆渗
2、透压改变和细胞溶解，从而杀灭细菌。其对宿主毒性小。3第1个碳青霉烯类抗生素是美国Merck公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素,但硫霉素的化学稳定性差,对其结构进行修饰,使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物亚胺培南。4优势结构优势结构碳青霉烯的骨架结构介于青霉素与头孢菌素之间, 其结构区别在于青霉素的青霉烷环l 位硫原子被碳原子代替, 并在五元环的2,3 位原子间有一双键。5目前上市的品种目前上市的品种亚安培南 imipenem 原发厂：Merck 上市时间：1985年帕尼培南 panipenem Sankyo（日本三共） 1994美罗培南 Meropenem Sumitome（日本柱友）As
3、traZeneca（阿斯利康）1995法罗培南 Faropenem Daiichi Pharmaceutical（日本第一制药）1997厄他培南 Ertapenenm Merck 2002比阿培南 Biapenem Wyeth 2002多尼培南 Doripenem Shiongi（日本盐野义）未在中国上市和研发中：泰吡培南酯 托莫培南 阿祖培南 头茂培南6机制特点机制特点71234提高蛋白结合率，延长半衰期 泰吡培南酯法罗培南（代表药物：厄他培南） （口服）制备长效剂型、口服剂型提高抗菌能力降低不良反应通过X位的甲基化，提高对DHP-1酶的稳定性，同时减少肾毒性（代表药物：美罗培兰）提高稳定性
4、研究发展方向研究发展方向X位甲基化R位环合（代表药物 比阿培南）R位结构的特殊修饰 （多尼培南抗铜绿、泰吡培南酯对MRSA效果）8特殊使用级药物特殊使用级药物门诊禁用需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物必须具有严格的临床应用指征，经抗感染及有关专家同意，由高级专业技术资格的医生开具处方方可（其他还有第四代头孢菌素，糖肽类，深部抗真菌类）9适应人群适应人群疑产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染或近期有住院史，住养老院，抗生素使用史二线治疗 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等重症感染（院内获得性肺炎、败血症、腹
5、膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人）在病原体明确前，广谱覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。严格掌握适应症不推荐中耳炎、慢支急性发作，外科预防、CAP10使用注意使用注意123肾功能不全者应用本肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功类药物时应根据肾功能减退程度减量用药能减退程度减量用药（阿比培南）（阿比培南）4原有癫痫等中枢神经原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应系统疾病患者避免应用本类药物用本类药物（美罗培南、帕尼培（美罗培南、帕尼培南、比阿培南）南、比阿培南）5广谱抗菌活性，广谱抗菌活性，应注意菌群失调应注意菌群失调及二重感染可能及二重感染可
6、能（伪膜性肠炎）（伪膜性肠炎）注意药物过敏反应注意药物过敏反应的发生。的发生。不宜用于治疗轻症不宜用于治疗轻症感染，更不可作为感染，更不可作为预防用药；预防用药；11美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南厄他培南厄他培南比阿培南比阿培南帕尼培南帕尼培南用药方式IV, ivgttIM, ivgttIM, ivgttivgttivgtt日用量1-6g 1-4g1g 0.6g 1-2g给药时间15-30min30-60min30min30-60min30min单次剂量肺炎、尿路妇科0.5g，q8h1-2g分3-4次1g qd0.3g bid0.5g bidHAP1g，q8h铜绿1g q6-8h重症 1g
7、bid15mg/kg脑 膜 炎 2 g ，q8h日用量 上限4g1g 1.2g 2g 12肌酐清除率5ml/min/1.73m2且正在进行血透的患者用量参考6-20ml/min/1.73m213其他培南类肾功不全剂量调整其他培南类肾功不全剂量调整 美罗培南Ccr50ml/min0.5-1gq12hCcr10ml/min0.5g q12hCRTTlg q8h厄他培南Ccr30mL/minCcr10mL/min500mg/日血液透析前6h内500mg/日，透析结束后补充150mg6h外不用补充剂量比阿培南安全性好 几乎无肝肾毒性，老年人儿童可安全使用严重的肾功能不全者慎用14不良反应不良反应亚胺培
8、南西司他丁：胃肠道系统：表现为恶心、呕吐、肠道二重感染、口腔白念珠菌感染。神经系统：表现为抽搐、惊厥、癫痫发作、肌肉痉挛、躁动不安、兴奋多语、语无伦次、幻听幻觉。听觉、视觉系统：眩晕耳呜、听力下降、黄绿视。心血管系统：窦性心动过速、房室传导阻滞。泌尿系统：粉红色尿。血液系统：溶血危象。白细胞减少，嗜酸粒细胞增多，血小板增多或血小板减少，凝血酶原时间延长，血清转氨酶升高。变态反应：药疹、药物热、粒细胞下降等。美罗培南、帕尼培南/倍他米隆尚可用于年龄在3 个月以上的细菌性脑膜炎患者。比阿培南(脑脊液浓度达8%-15%血药浓度）日本用于儿童脑膜炎，适宜人群老年伴神经感染15根据抗菌谱分为三类根据抗菌
9、谱分为三类厄他培南亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多尼培南社区获得性肺炎感染对非发酵的革兰阴性菌抗菌活性有限对MRSA具有抗菌活性 对医院获得性感染假单胞菌和不动杆菌具有抗菌活性泰吡培南酯1617厄它培南厄它培南特点：半衰期长，特点：半衰期长，QD给药即可给药即可 可用于社区获得性肺炎可用于社区获得性肺炎肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSA耐药耐药18亚胺培南西司他丁亚胺培南西司他丁特点：耐酶力强 对DHP-1酶不稳定（单药） 不良反应大（肾毒性、神经毒性强 不适合中枢系统感染特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌对大多数革兰阳性、
10、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌屎肠球菌、嗜麦芽寡嗜麦芽寡养单胞菌养单胞菌等对本品耐药。不良反应安全性恶心、呕吐、肝酶升高、可引起抽搐不可用于中枢神经系统感染的治疗体外抗菌作用(MIC)对葡萄球菌和肠球菌的作用较美罗培南强抗G+同类药物最强临床应用多重耐药的、复杂的腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎耐药机制特点外膜孔蛋白缺失，金属酶水解作用，不受外排泵系统的影响19厄他培南厄他培南基本特点可一天一次给药使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响-对产 E
11、SBLs 的G 菌有效2009年美国SIS/IDSA成人及儿童复杂性腹腔感染诊治指南2010年加拿大AMMI腹腔感染经验性诊治指南2006年亚洲国际化疗协会复杂性腹腔感染经验治疗指南社区获得性感染（儿童）阑尾穿孔或脓肿及其他轻到中度感染（成人）轻到中度：一线单独用药推荐：厄他培南药理与药代已上市碳青霉烯类最长半衰期 ,QD给药即可 t 1/2 =4h高蛋白结合率， 1g给药峰浓度 192mg/L药物相互作用安全性安全性良好，对肾功重度损害（Ccr帕尼培南 厄他培南美罗培南美罗培南，多尼培南美罗培南抗G-活性 美罗培南美罗培南厄他培南帕尼培南亚胺培南亚胺培南，多尼培南亚胺培南对铜绿假单胞活性 多
12、尼培南多尼培南比阿培南（比阿培南（4-8倍）倍）美罗培南亚胺培南帕尼培南 抗厌氧菌活性 法罗培南法罗培南比阿培南比阿培南亚胺培南=美罗培南厄他培南泰吡培南酯抗MRSA最强28，Mohnarin 显示我国三级医院大肠埃希菌中CRE 的发生率近4 年间未明显升高,为1% 2.4%,而肺炎克雷伯菌中CRE 的发生率连年上升,从2009 年的3.2%升至2012 年的6.0%以上CRE耐药菌主要包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及其他肠杆菌科细菌，通常表现为多重耐药。29肠杆菌科细菌对3 种碳青霉烯类的耐药率仍然较低，不同菌种的耐药率大多在10 0 以下肠杆菌科均出现少数碳青霉烯
13、类耐药株2014中国chinet细菌耐药性监测30不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占）对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为和。头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星和米诺环素更适合不动杆菌的治疗31010302耐碳青霉烯类药物药物靶位青霉素结合蛋白的变异导致与药物亲和力降低-内酰胺酶（碳青霉烯酶）的产生【主要作用机制】细菌外膜孔蛋白缺失和主动外排泵系统的过度表达耐药机制耐药机制32碳青霉烯酶A丝氨酸酶A：肠杆菌科多见，铜绿少B：肠杆菌科 、铜绿、不动中均可见D：不动杆菌中多见B金属-内酰胺酶类DOXA酶碳青霉烯酶分类碳青霉烯酶分类33碳青霉烯酶碳青霉烯酶A 类丝氨酸酶类肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）【流行广泛】GE
14、S、 NMC-A 、IMI 、SME【偶见】B 类金属-内酰胺酶类对亚胺培南耐药的金属-内酰胺酶（IMP）Verona 整合子编码的金属-内酰胺酶（VIM）和新德里金属-内酰胺酶（NDM）D 类的苯唑西林酶OXA-48 和OXA-181 【多见】34KPC的发现与特点的发现与特点它最早于1996 年分离自美国北卡罗莱纳州的一株对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌中，迄今为止，已有12 种KPC 酶报道。我国是2006年浙江分离的产KPC-2的肺炎克雷伯菌。产质粒介导的KPC酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、氨曲南等多种抗生素及-内
15、酰胺酶抑制剂（克拉维酸及他唑巴坦）。CLSI药敏试验自动化的药敏试验 改良hodge 验证试验 基因检测（PCR扩增）35产碳青霉烯酶产碳青霉烯酶参照2014CLSI标准执行分离接种 全部微生物鉴定系统鉴定药敏试验（表型筛查）改良Hodge试验（表型确认）酶基因检测（基因检测）3637多重耐药分布广泛基因元件的可移动性blaKPC基因定位于高度保守的Tn3 转座子KPC生物学特点生物学特点转座子往往还携带有其他多种耐药基因，如氟喹诺酮耐药基因决定簇、氨基糖苷修饰酶或-内酰胺酶基因，大肠埃希菌、肠杆菌属、沙雷菌属和沙门菌某些菌属铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中38 金属金属-内酰胺酶内酰胺酶金属-内
16、酰胺（ MBLs）是一类在发挥水解活性时需要金属离子（通常是Zn2+）介导的-内酰胺酶，该酶的水解作用可以被金属螯合剂如EDTA 所抑制。这些MBLs 定位于不同的基因环境中，但通常位于整合子上，通过与转座子或质粒关联，导致其在不同菌种间播散。常见NDM-1型 还有IMP型 VIM型通过表型筛查表型确认（双纸片协同试验）基因检测确定39D酶酶其由一群OXA 变异体构成，大部分的OXA 酶不能被商业化的-内酰胺酶抑制剂所抑制（目前报道了超过250 种OXA 酶）1体外能被NaCl 抑制2对碳青霉烯类抗生素仅有低水平水解能力（对亚胺培南的水解速率是青霉素的1%-3%）3大多存在于不动杆菌中（通过质
17、粒、转座子结构在细菌间克隆水平传播）40外膜通透性下降及主动外排表达增多外膜通透性下降及主动外排表达增多膜孔蛋白缺失使得抗生素进入细菌胞内受阻，细菌内抗生素浓度降低（影响MIC值）如亚胺培南OprD2的缺失细菌的外膜上还有特殊的药物外排泵系统大肠埃希菌以acrAB-TlC 起主要作用铜绿假单胞菌以MexABOprM（天然耐药）起主要作用有研究发现，美罗培南是MexAB OprM 的底物，但亚胺培南等其他碳青霉烯类均不是其底物鲍曼不动杆菌以AdeABC 起主要作用41药物治疗药物治疗O轻中度感染:敏感药物单用即可 氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素等 联合用药 如氨基糖昔类联合环丙沙星加酶抑制剂复合制剂
18、(头孢哌酮舒巴坦派拉西林他唑巴坦)环丙沙星联合磷霉素或加酶抑制剂复合制剂等 无效患者可以选用替加环素多载菌素O重度感染:根据药物敏感性测定结果 选择敏感或中介的抗菌药物联合用药 如替加环素联合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷类加酶抑制剂复合制剂联合氨基糖昔类或多载菌素或氟喹诺酮类O应严密观察患者治疗反应 及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案42替加环素替加环素01高度抗菌活性 MRSA MSSAMRSA MSSA、糖肽类中介金黄色葡萄球菌粪肠球菌（万古敏感）屎肠球菌链球菌其他02良好抗菌作用大肠埃希菌肺炎克雷伯菌 其他肠杆菌科鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌替加环素对假单胞菌属（铜绿假
19、单胞菌）和变形杆菌天然耐药，对治疗多种多重耐药革兰阴性菌引起的感染效果显著 CRE和产碳青霉烯酶的不动杆菌 03较好抗菌作用拟杆菌属产气荚膜梭菌微小消化链球菌43使用注意使用注意1 Age18岁 孕妇禁用 过敏者禁用（四环素过敏慎用）2轻中肝功损害无需调整剂量 重度肝损伤（首剂不变，维持剂量减半）3对血药浓度影响（降低地高辛 升高华法林） Poulakou等回顾性分析了在重症监护病房用替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的临床表现，结果表明其成功率为80%。Ahmed 等报道替加环素在体外有很好的抗菌活性，93%的碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌对替加环素敏感美国FDA的13 项临床
20、试验结果表明，使用替加环素治疗CRE 引起的严重感染时，其病死率显著高于对照组（50.0% vs 7.7%）Meta 分选用替加环素治疗严重感染的病死率显著高于其他药（包括左氧氟沙星、碳青霉烯类抗生素、头孢曲松和氨苄西林/舒巴坦）34替加环素常见不良反应有恶心、呕吐、胰腺炎、肝脏衰竭、低血糖，ALT、胆红素、碱性磷酸酶、AST等血清水平的升高有研究者认为：替加环素显著增加患者死亡率的原因主要为其较低的临床疗效、二重感染发生率而不是致死性不良事件的发生率Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1963197144替加环素使用注意替加环素使用
21、注意 临床上建议避免单药使用替加环素治疗重度感染【替加主抑菌生长】，并将其作为最后考虑使用的抗菌药物避免单药使用替加环素治疗重度感染【替加主抑菌生长】，并将其作为最后考虑使用的抗菌药物 1 1菌血症：血清浓度太低菌血症：血清浓度太低 2 2尿路感染：大部分经肝脏排泄，尿液浓度约为血清浓度尿路感染：大部分经肝脏排泄，尿液浓度约为血清浓度25%25% 3CNS3CNS感染：不能穿透感染：不能穿透BBBBBB，CSFCSF穿刺液浓度约为血清穿刺液浓度约为血清浓度浓度11%11% 4 4骨感染：骨骼、滑液中含量较低骨感染：骨骼、滑液中含量较低 Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66:19631971适应症 1复杂性皮肤和软组织感染 2复杂的腹腔感染 45多黏菌素类多黏菌素类对需氧革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌起抗菌作用严重感染当其他抗菌药物治疗无效时，可选用本品治疗。碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌多重耐药鲍曼不动杆菌等对多黏菌素类药物耐药率低46联合用药联合用药1产KPC 酶肺炎克雷伯菌多粘菌素B +利福平/亚胺培南(多粘菌素B 的MIC 减低一半)2CRE导致的泌尿道感染磷霉素+美罗培南/庆大霉素/多粘菌素3对多重耐药鲍曼不动杆菌替加环素+多粘菌素多粘菌素B/亚胺培南+利福平4对多重耐药铜绿假单胞菌感染47
