1、第第 二二 十十 章章 Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物第第 一一 节节 癌癌 基基 因因Oncogenesl 癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）就是具有增加癌源性或转化）就是具有增加癌源性或转化潜能，导致其编码区或调节区域遗传性状发生改潜能，导致其编码区或调节区域遗传性状发生改变的基因。变的基因。l 癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体
2、内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因，即病内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因，即病毒癌基因（毒癌基因（viral oncogene, v-oncviral oncogene, v-onc）；另一类是）；另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因，即原癌基因（致细胞恶变的基因，即原癌基因（protooncogeneprotooncogene，pro-oncpro-
3、onc）或称细胞癌基因（）或称细胞癌基因（cellular oncogenecellular oncogene，c-oncc-onc）。）。 癌基因名称用癌基因名称用3 3个斜体小写字母表示，个斜体小写字母表示，如如mycmyc、rasras、srcsrc。l肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。l其核酸组成分为其核酸组成分为DNADNA病毒病毒和和RNARNA病毒病毒。l病毒癌基因病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒（大是一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发多数是逆转录病毒）中的、能
4、使靶细胞发生恶性转化的基因。生恶性转化的基因。 l19111911年，年， Reyton RousReyton Rous 报道将鸡肉瘤的无细胞报道将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无滤液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无细胞滤液细胞滤液含致病原，可传播肿瘤。含致病原，可传播肿瘤。l19321932年，年，ShopeShope发现，野生棉尾兔的皮肤肿瘤也发现，野生棉尾兔的皮肤肿瘤也可借助无细胞滤液传播。可借助无细胞滤液传播。l肿瘤进展：肿瘤进展：开始，癌细胞处于开始，癌细胞处于“休眠休眠”状态，被状态，被化学因子、病毒等唤醒后，变的无法无天。化学因子、病毒等唤醒后，变的
5、无法无天。lRousRous提出病毒致癌理论：提出病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒。液中含的是病毒。l这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(RNA(RNA病病毒毒) )。RousRous因此获得因此获得19661966年诺贝尔生理和医学奖。年诺贝尔生理和医学奖。鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV)RSV)基因组结构图基因组结构图 病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源 病病毒毒癌癌基基因因致致癌癌机机制制细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；
6、基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。被激活后，形成癌性的细胞转化基因。三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制正常细胞正常细胞H-ras基因碱基序列基因碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC G C GGT GTG肿瘤肿瘤H-ras碱基序列碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC G C GGT GTG正常细胞正常细胞p21蛋白的蛋白的氨基酸序列氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val
7、 Val Val Gly Ala Ala Val肿瘤肿瘤H-ras编码编码p21 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Ala Val蛋白氨基酸序列蛋白氨基酸序列 图16-1. H-ras基因的点突变（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子 sis-P28（二）跨膜的生长因子受体（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos 、c-raf（三）细胞内信号传导体（三）细胞内信号传导体c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子（四）核内转录因子 myc、fos四、原癌基因
8、的产物与功能四、原癌基因的产物与功能第第 二二 节节抑抑 癌癌 基基 因因Anti-oncogenes二 常见抑癌基因的一些生物学特性基基 因因 染色体染色体 基因产物及作用基因产物及作用 主主 要要 相相 关关 肿肿 瘤瘤APC5q21可能编码可能编码G蛋白蛋白结肠癌结肠癌BRCA1 17q21含锌指蛋白的转录因子含锌指蛋白的转录因子乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌DCC18q21p192, 细胞粘附分子细胞粘附分子结肠瘤结肠瘤erb A17q21T3受体，含锌指结构受体，含锌指结构急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病的转录因子的转录因子NF-117p12GTP酶激活剂酶激活剂神经纤维瘤、嗜
9、铬细胞瘤、神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维雪旺氏细胞瘤、神经纤维肉瘤肉瘤P169p21p16蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 黑色素瘤等多种肿瘤黑色素瘤等多种肿瘤P159q21p16蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤P216q21p21蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 前列腺癌前列腺癌P5317p13p53（转录因子）（转录因子）星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、小细胞肺癌、胃癌结肠癌、小细胞肺癌、胃癌PTEN10q23细胞骨架蛋白和磷酸酯酶细胞骨架蛋白和磷酸酯酶胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤RB13q14p105（转录因子
10、）（转录因子） 视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、小细胞肺癌、乳癌、结肠癌小细胞肺癌、乳癌、结肠癌WT-111p13含锌指蛋白的转录因子含锌指蛋白的转录因子WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤乳癌、肝母细胞瘤三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞自杀细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败第第
11、 三三 节节生生 长长 因因 子子Growth factors生长因子生长因子(growth factor) 通过质膜上特异的受体，将信息传递至通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、概述一、概述作用模式作用模式 内分泌内分泌 (endocrine)旁分泌旁分泌 (paracrine)自分泌自分泌 (autocrine)表达产物癌基因定位功能abl细胞核DNA结合蛋白erbB质膜生长因子受体fms质膜生长因子受体fos细胞核转录因子jJun细胞核转录因子myc细胞核转录因子raf胞液酪氨酸蛋白激酶ras胞液GTP结合蛋白sis由细胞分泌生长因子src胞液酪氨酸蛋白激酶trk质膜生长因子受体表164 某些原癌基因表达产物的定位和作用
