1、第第1515章章 B B淋巴细胞活化淋巴细胞活化与抗体的产生与抗体的产生B Lymphocyte Activation & Antibody ProductionContents B B细胞免疫应答细胞免疫应答 抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律 B1B1细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答 T T、B B细胞活化信号的转导细胞活化信号的转导第一节第一节 B B细胞免疫应答细胞免疫应答 抗原识别阶段抗原识别阶段 活化、增殖和分化阶段活化、增殖和分化阶段 效应阶段效应阶段Recirculating B cells normally pass throughlymphoid orga
2、nsB cells inbloodEfferentlymphT cell areaB cell areaAntigen entersnode in afferentlymphaticYYYYYYYYYYYYYYYYYYB cells leave blood & enter lymph node viahigh endothelial venulesB cellsproliferaterapidlyGERMINAL CENTRETransient structure ofIntense proliferationGerminal centrereleases B cellsthat differ
3、entiateinto plasma cellsRecirculating B cells are trapped by foreign antigens in lymphoid organs一、抗原识别一、抗原识别 BCRBCR特异性识别天然抗原的抗原决定簇特异性识别天然抗原的抗原决定簇直接识别，无需直接识别，无需APCAPC加工处理加工处理无无MHCMHC限制性限制性二、活化、增殖分化阶段二、活化、增殖分化阶段 活化活化 增殖增殖 分化分化1 1、活化、活化 外周淋巴组织外周淋巴组织T T、B B细胞交界处的细胞交界处的T T细胞区内细胞区内 双信号双信号双信号双信号-第一信号第一信号 第
4、一信号（抗原特异性信号）第一信号（抗原特异性信号）BCRBCR结合特异性抗原表位，启动第一信号结合特异性抗原表位，启动第一信号由由Ig/IgIg/Ig传入胞内传入胞内协同受体协同受体CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81辅助第一信号的传递辅助第一信号的传递 内吞抗原内吞抗原加工处理加工处理肽肽-MHC-MHC类类供供T T识别识别双信号双信号-第二信号第二信号 第二信号（协同刺激信号）第二信号（协同刺激信号）CD40/CD40LCD40/CD40L等等 ？Th2Th2细胞辅助细胞辅助ThTh细胞的辅助细胞的辅助 初次应答中初次应答中DCDC激活未致敏激活未致敏Th2Th2细胞
5、细胞 再次应答中再次应答中B B细胞激活记忆细胞激活记忆Th2Th2细胞细胞 活化的活化的Th2Th2细胞识别细胞识别B B细胞表面的肽细胞表面的肽-MHC-MHC类复合物类复合物提供第二信号：表达提供第二信号：表达CD40LCD40L，CD40L-CD40CD40L-CD40分泌细胞因子：分泌细胞因子：IL-4IL-4，5 5，6 6等等BB2. Internalization via BCR induces the expression of CD403. Antigen degradation by exogenous antigen processing pathway4. Ag pe
6、ptide-MHC complexes areexpressed at the cell surfaceFate of Antigens Internalised by B cells1. uptake of antigen by specific BCRYYYT cell help to B cellsBSignal 1Ag & BCRTh1. TCR2. CD43.CD40LThSignal 2 CD40/CD40LYYYBThSignal 2Signal 1Signal 1 & 2 thus allow the B cell to surviveT cells regulate the
7、survival of B cells and thus control the clonal selection of B cellsCytokinesCytokinesIL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-bT cell help to B cellsSynaptic tethering of a B cell (red)to a T cell (green)T cell (in centre) surrounded by B cells withcytoskeleton stained green2 2、增殖分化、增殖分化 部位部位生发中心（初级、次级）生发中心（初级、次级） 活化活
8、化B B细胞在细胞在Th2Th2细胞分泌的多种细胞因子细胞分泌的多种细胞因子作用下增殖、分化为即浆细胞并发生抗体作用下增殖、分化为即浆细胞并发生抗体转类转类ThSignal 2YYYBSignal 1CytokinesIL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-bIgMIgG3IgG1IgG2b IgG2aIgEIgAIL4inhibits inhibits inducesinhibits inducesIL-5augmentsIFN-ginhibits induces inhibitsinduces inhibitsTGF-b inhibits inhibitsinduces inducesP
9、CBBBBBBBBBBBBBBProliferation & DifferentiationIgIg转类转类 淋巴细胞的分化途径淋巴细胞的分化途径 分泌分泌IgMIgM的浆细胞的浆细胞 转类成其它浆母细胞，入髓质成浆细胞转类成其它浆母细胞，入髓质成浆细胞 体细胞高频突变，亲和力成熟体细胞高频突变，亲和力成熟 分化为记忆性分化为记忆性B B细胞，部分细胞，部分Th2Th2也分化为记也分化为记忆性细胞忆性细胞somatic hypermutation & Affinity MaturationFive BCR: all specific for different affinitiesBBBBBO
10、nly this cell, that has a high affinity, is rescued from apoptosis i.e. clonally selectedThe cells with lower affinity receptors die of apoptosis浆细胞和记忆细胞的产生浆细胞和记忆细胞的产生 多聚多聚IgMIgM和分泌型和分泌型IgAIgA的产生的产生CD40ImmunoglobulinreceptorMHC IIAntigenCytokine receptorBcell CD28T helpercell1. Antigen presentation
11、toTh cell2. B7 expressedBcell3. Th cell is activatedand expresses CD40 ligand,Cytokines secretedCD40 ligandCytokineBcellT helpercell4. Cytokine binds to cytokine receptor,CD40 ligand binds to CD40BcellBcellBcell5. B cell activated6. B cells proliferate, differentiate, secrete Ig三、效应阶段（抗体的效应）三、效应阶段（抗
12、体的效应） 中和作用中和作用 调理作用调理作用 激活补体激活补体 ADCCADCC效应效应YYNEUTRALISATIONYToxin releaseblockedPreventstoxicityNEUTRALISING ANTIBODIESAdhesion tohost cells blockedPreventsinvasionBacteriumYToxin中和作用中和作用Fc receptorbindingOPSONISATIONOPSONISATIONPhagocytosisBacteria in extracellular spaceAb+调理作用调理作用COMPLEMENT Acti
13、vationBacteria in plasmaAb & COMPLEMENT+PhagocytosisbindingComplement &Fc receptorLysisOpsonisation ADCC第二节第二节 抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律 初次应答初次应答 再次应答再次应答 初次应答（初次应答（primary responseprimary response）初次遇到抗原产生的应答初次遇到抗原产生的应答 再次应答再次应答(secondary response)(secondary response)再次遇到相同抗原产生的应答再次遇到相同抗原产生的应答 初次应答与再次应答的比
14、较：初次应答与再次应答的比较： 初次应答初次应答 再次应答再次应答抗原抗原 TD或或TI抗原抗原 TD抗原抗原潜伏期潜伏期 长长 短短对数期对数期 升高较慢升高较慢 升高较快升高较快平台期平台期 时间短，低时间短，低 维持时间长，高维持时间长，高下降期下降期 较短较短 较长较长抗体类型抗体类型 IgM为主为主 IgG为主为主抗体亲和力抗体亲和力 低低 高高二、再次应答的机制二、再次应答的机制 潜伏期短潜伏期短记忆细胞数量远大于初始细胞记忆细胞数量远大于初始细胞记忆细胞已经致敏记忆细胞已经致敏记忆记忆T T表达高水平黏附分子，更易被表达高水平黏附分子，更易被APCAPC激活激活 抗体水平高，持续
15、时间长抗体水平高，持续时间长记忆细胞数量大记忆细胞数量大IgGIgG半衰期长半衰期长 亲和力高亲和力高经历亲和力成熟经历亲和力成熟 同种型抗体的产生同种型抗体的产生同种型转换同种型转换三、再次应答的意义三、再次应答的意义 免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性 强而迅速的应答，抗感染免疫中发强而迅速的应答，抗感染免疫中发 挥重要作用挥重要作用第三节第三节 B1B1细胞对细胞对TITI抗原的应答抗原的应答 B1 B1细胞对细胞对TI-1TI-1抗原的免疫应答抗原的免疫应答 B1B1细胞对细胞对TI-2TI-2抗原的免疫应答抗原的免疫应答CD5Two B cell lineagesBB cell pre
16、cursorBMature B cellB2 cellsPlasma cellYYYYYYYYYPCIgGBYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM - no other isotypesBDistinct B cellprecursor?B1 cellsB细胞对TDAg和TIAg的应答B1 cellsB2 cells一、一、B1B1细胞对细胞对TI-1TI-1抗原的免疫应答抗原的免疫应答TI-1TI-1抗原抗原主要为细菌胞壁成分，如脂多糖主要为细菌胞壁成分，如脂多糖具丝裂原成分具丝裂原成分高浓度时，其中的丝裂原可非特异性激活高浓度时，其中的丝裂原可非特异性激活B B细胞（多克隆激活）细
17、胞（多克隆激活）低浓度时，只能激活具有特异性低浓度时，只能激活具有特异性BCRBCR的的B B细胞，细胞，丝裂原参与第二信号的发送丝裂原参与第二信号的发送YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMYYYYYMatureB-1 B-1 cells are directly stimulated by antigens containing multivalent epitopes produce IgM without T cell helpTI-2 AntigenTI-2TI-2抗原抗原 细菌细胞壁成分、荚膜细菌细胞壁成分、荚膜多糖、多聚鞭毛蛋白多糖、多聚鞭毛蛋白 具有重复性抗原决定簇具有
18、重复性抗原决定簇 通过其重复性抗原决定通过其重复性抗原决定簇使簇使B B细胞交联而激活细胞交联而激活二、二、B1B1细胞对细胞对TI-2TI-2抗原的免疫应答抗原的免疫应答三、B1细胞对TI抗原应答的意义 在抗胞外病原菌感染中发挥重要作用，无在抗胞外病原菌感染中发挥重要作用，无需需B1B1细胞致敏和细胞致敏和ThTh细胞克隆扩增，发生迅细胞克隆扩增，发生迅速，早于对速，早于对TDTD抗原的应答抗原的应答 B1B1细胞对细胞对TI-2TI-2抗原的应答抗原的应答在抗具有荚膜多糖在抗具有荚膜多糖的细菌感染中具有重要意义的细菌感染中具有重要意义HEV1. Antigen loaded dendrit
19、ic cellsmigrate from subcapsular sinus to paracortical areaof the lymph node DCBBBBBBTTTT2. T cells migratethrough HEV and are trapped by antigen on DCB4. B cells migrate throughHEV - most pass through theparacortex and primary follicle.TTTT3. T cellsproliferateSome interact with T cells andprolifer
20、ate to form a primary focusB cells (90%) and T cells (10%) migrate to forma primary follicleBBBBBBTPrimary follicleformation第四节第四节 T T、B B细胞活化信号的转导细胞活化信号的转导一、一、T T细胞活化信号转导细胞活化信号转导 激酶：使底物中磷酸化激酶：使底物中磷酸化PTKPTKPKPK 磷酸酶：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸磷酸酶：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸CD45CD45 第一信号的转导第一信号的转导CD3CD3分子分子ITAMITAM磷酸化磷酸化ZAP70ZAP
21、70磷酸化磷酸化IP3IP3，DAGDAG途径途径Ras/RacRas/Rac途径途径 第一信号的转导第一信号的转导 CD45 CD45 LckLck，FynFyn活化活化 CD3 CD3分子分子ITAMITAM磷酸化磷酸化 ZAP70 ZAP70募集并磷酸化募集并磷酸化 PLC- PLC-磷酸化磷酸化 RasRas活化活化 IP3 IP3途径途径 DAGDAG途径途径 MAPKMAPK途径途径 NF-AT NF- NF-AT NF-BB AP-1AP-1 基基 因因 转转 录录LckFynZap-70Receptor associated kinases accumulate under t
22、he membrane in close proximity to the cytoplasmic domains of the TcR -CD3 complexCD4MHC IIMHC IICD45 TCR binds MHC-peptide antigenphosphatase CD45 activates kinases such as FynPEarly T cell activationThe tyrosine kinase ZAP-70 binds to the phosphorylated ITAMs of CD3z z - further activation requires
23、 ligation of the co-receptor, CD4 Zap-70Fyn phosphorylates the ITAMs of CD3g g, d d, e e and z z ITAMSLckFynCD4CD45PMHC IIT cell activationLckFynPMHC IIZap-70T cell activationBinding of CD4 co-receptor to MHC class II brings Lck into the complex, which then phosphorylates and activates ZAP-70 Tyrosi
24、ne rich cell membrane associated Linker of Activation in T cells (LAT) and SLP-76 associate with cholesterol-rich lipid raftsLATSLP-76Activated ZAP-70 phosphorylates LAT & SLP-76PPPPZAP-70 phosphorylates LAT and SLP-76T cell activationLckFynPMHC IIZap-70LATSLP-76PPPPSLP76 binds Tec kinases and activ
25、ates phospholipase C- g g (PLC-g g)TecTecPLC-g g cleaves phosphotidylinositol bisphosphate (PIP2) to yield diacylglycerol (DAG) and inositol trisphosphate (IP3)Activated ZAP-70 phosphorylates Guanine-nucleotide exchange factors (GEFS) that in turn activate the small GTP binding protein RasRas activa
26、tes the MAP kinase cascade IP3IP3途径：活化途径：活化NF-ATNF-AT DAGDAG途径：活化途径：活化NF-NF-BB Ras/RacRas/Rac途径：途径：活化活化AP-1AP-1诱导诱导IL-2IL-2等等基因的转录基因的转录 第二信号的转导第二信号的转导RacRacMAPKMAPK途径途径JnkJnkjun-fosjun-fosAP-AP-1 1 延长延长IL-2 mRNAIL-2 mRNA的寿命的寿命二、二、B B细胞活化信号的转导细胞活化信号的转导 发送第一信号的是发送第一信号的是IgIg-Ig-Ig BCRBCR交联后早期交联后早期PTKPTK为为blkblk,fyn,fyn或或lynlyn SYKSYK代替代替ZAP70 ZAP70 活化的转录因子和表达的基因不同活化的转录因子和表达的基因不同
