1、质量风险管理（质量风险管理（QRM）质量保证篇质量保证篇质量系统质量系统ICH Q9质量风险管理质量风险管理原则原则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准 故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应用应用风险风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害危害质量风险管理质量风险管理什么是风险什么是风险 风险风险是危害发生的可能性及其危害
2、程度的综合体。是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。概念概念即系统性的应用管理方针、程序实现对目标即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务任务 的风的风险分析、评价和控制。险分析、评价和控制。即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。后结果的评价。GMPGMP关于风险管理的要求关于风险管理的要求质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。件应
3、当与存在风险的级别相适应。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。品质量。质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。程。研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止生命周期中止药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理Q8、Q9与与Q10的相互关系的相互关系来自制造现场的风
4、险来自制造现场的风险产品产品/过程风险过程风险高高低低高高低低用用Q9质量风质量风险管理原则险管理原则Q10 制药质量体系制药质量体系Q8 药物研发药物研发基于基于“风险风险”的方法的方法严重性严重性概率概率高高中中低低风险风险可预测性可预测性评价风险的参数评价风险的参数风险管理风险管理v 有什么风险有什么风险? ?v 从哪儿来从哪儿来? ? v 对什么有影响对什么有影响? ?v 严重程度怎样严重程度怎样? ? v 我们如何应对我们如何应对? ? 严重程度严重程度严重严重轻微轻微 概率低概率低 概率高概率高 发生的可能性发生的可能性应急方案应急方案过程控制过程控制积极管理积极管理 忽略忽略根据
5、风险管理方法和工具，制定出基于风根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策险因素考虑的更为有效的决策-利用有限利用有限的资源，最大化的减小风险。的资源，最大化的减小风险。风险管理的应用程序风险管理的应用程序 风险评价风险评价风险控制风险控制控制结果控制结果风险回顾风险回顾风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价风险信息的交流风险信息的交流风险消减风险消减风险接受风险接受拒绝接受拒绝接受ICH Q9风险评估风险评估: : 风险评价风险评价生命周期图生命周期图 概率概率可检测性可检测性严重性严重性过去过去今天今天未来未来数据参照数据参照时间时间影响影响你是否发现？你是否
6、发现？= 风险优先数风险优先数xx多次试验多次试验 出现频率出现频率信心程度信心程度质量风险评估质量风险评估质量风险评估质量风险评估发生的可能发生的可能第第1级级:稀少稀少(发生频次小于每十年一次发生频次小于每十年一次)第第2级级:不太可能发生不太可能发生(发生频次为每十年一次发生频次为每十年一次)第第3级级:可能发生可能发生(发生频次为每五年一次发生频次为每五年一次)第第4级级:很可能发生很可能发生(发生频次为每一年一次发生频次为每一年一次)第第5级级:经常发生经常发生(几乎每次都可能发生几乎每次都可能发生)严重程度严重程度第第1级级:可忽略可忽略第第2级级:微小微小第第3级级:中等中等第第
7、4级级:严重严重第第5级级:毁灭性毁灭性风险指示值风险指示值=危害严重性指数值危害严重性指数值X危害发生频次指数值危害发生频次指数值风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。综合结论，评估结果需被量化。质量风险评估质量风险评估低风险：低风险：15 中等风险：中等风险：69 高风险：高风险： 1025风险来源风险来源产品风险产品风险系统风险系统风险体系风险体系风险过程风险过程风险设施与人：例设施与人：例如操作风险、如操作风险、环境、设备、环境、设备、IT、设计要素、设计要素组织：质量体组织：
8、质量体系、控制、测系、控制、测量、法规符合量、法规符合性性安全性与有效安全性与有效性：质量属性性：质量属性工艺操作与质工艺操作与质量参数量参数主要的风险管理工具主要的风险管理工具v基本的风险管理的简明方法基本的风险管理的简明方法 流程图流程图 检查表检查表 过程图过程图 因果分析图因果分析图 故障树分析故障树分析 矩阵法（矩阵法（FMEAFMEA）流程图流程图v 用图表现一个过程用图表现一个过程v 在选择步骤断开在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始 判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes检查表检查表v 呈现有效信息、清晰的格式呈现有效信息、清晰的格式v 可能完成一个简单的列表可能完成
9、一个简单的列表检查表检查表 失控工艺调查常见问题失控工艺调查常见问题是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？过程图过程图配料配料g未料未料 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 磁分离磁分离造粒造粒 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scalev 片剂硬度因果关系图片剂硬度因果关系图片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉造粒造粒起始起始物料物料压片压片包
10、衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e因果关系图（鱼刺图）因果关系图（鱼刺图）打开困难打开困难生生产产配方配方工工艺艺盖盖瓶瓶包装包装稳稳定性定性太太紧紧供供应应缺陷缺陷固化固化老化老化或或和和或或或或不匹配不匹配变变更更闭闭合力矩并定期校合
11、力矩并定期校验验故障树分析故障树分析FMEA矩阵法矩阵法风险因素风险因素发生几率发生几率严重程度严重程度可预知性可预知性风险级别风险级别各种原辅料各种原辅料微生物状况微生物状况3 35 51 13 3* *5 5* *1 11515高风险高风险中间产品中间产品存放时间存放时间1 15 51 11 1* *5 5* *1 15 5低风险低风险低风险：低风险： (15), 中等风险中等风险 (69) ，高风险高风险 (1025). 质量风险管理应用质量风险管理应用v 验证验证 使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析
12、方法、过程、设备和清洁方法）度（如分析方法、过程、设备和清洁方法） 确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证） 对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。v 生产过程中取样与检验生产过程中取样与检验 评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。测试）。 结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PATPAT）的使用提供依）的使用提供依据。据。v 稳定性研究稳定性研究 结合结合ICHICH其它指导原则来确定由
13、贮藏或运输条件的差异其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。v 超标结果超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。措施。v 再试验期再试验期/ /失效期失效期 对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。行评估。质量风险管理应用质量风险管理应用NKF2011.04.01质量风险分析（质量风险分析（QRA）质量保证篇质量保证篇质量保证系统质量保证系统文件管理文件管理变更变更管理管理 文件文件管理管
14、理供应商供应商管理管理文件管理文件管理培训培训 管理管理 记录管理记录管理记录分发记录分发记录审核记录审核产品放行产品放行档案管理档案管理客户管理客户管理记录管理记录管理现场管理现场管理现场管理现场管理质量保证系统风险分析质量保证系统风险分析质量保证系统质量保证系统仓库仓库标签管理取样精品精品QA评估环境控制取样发货确认卫生投料检测及评价受控污染风险混淆风险现场监控标识清场检查工艺卫生操作文件管理文件管理变更控制供应商管理培训执行及时性符合性文件受控放行记录分发、回收、审核客户文件检验报告批检验记录批生产记录偏差控制档案管理正确性及时性完整性正确性记录管理记录管理依诺车间依诺车间取样环境评估取样调整重量和效价集中洗脱集中洗脱质量保证系统风险分析质量保证系统风险分析验证实施实施风险评估就像。实施风险评估就像。最薄弱的环节不再是问题。最薄弱的环节不再是问题。LOGONKF
