1、2022-5-191肺部真菌感染的流行病学肺部真菌感染的流行病学引发对临床治疗的思考？引发对临床治疗的思考？浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院呼吸科呼吸科 王雪芬王雪芬2022-5-192议题议题n肺部真菌感染的流行病学 -肺部真菌感染最主要病原菌是？n当前新兴的检测方法n权威指南建议的治疗方案2022-5-193一个简单问题n您认为下列哪种真菌是肺部真菌感染最主要病原菌？A 念珠菌 B 隐球菌C 曲霉菌 D 毛霉菌E 其他2022-5-194国内文献的答案地区时间人群诊断标准病原谱念珠菌曲霉菌隐球菌毛霉菌重庆一院 00.103.6COPD 3次痰95.45%2.3%02.3
2、%重庆中山00.1-04.12住院2次痰97%3%00PUMCH86-96住院*3次痰/血/肺 79.5%11.8%0.78%3.9%长春01.1-04.6脑卒中 3次痰90.7%3.11%6.13%0郑州98.203.2住院3次痰86.3%6.8%06.8%湖北96.10-00.12肺癌3次痰100%海口02.8-03.8住院3次痰97.5%2.5%*符合上述条件者共符合上述条件者共127 例例(血培养阳性血培养阳性3 例例,肺部组织学检查阳性肺部组织学检查阳性6 例例,BALF 阳性阳性1例例,痰菌丝孢子阳性者痰菌丝孢子阳性者42 例次例次,痰培养痰培养3 次阳性者次阳性者94例次例次)
3、2022-5-195国内文献解读n多以3次痰培养阳性作为肺部真菌感染的判定标准。n按照这样标准，念珠菌第一位，其次是曲霉菌。n但是，如果把血培养/肺组织作为诊断标准的补充（PUMCH），念珠菌比例下降（100%-78.9%) ，曲霉菌比例上升（011.8%）。2022-5-196国外文献的答案n1988年1997年，回顾性研究n肺部真菌感染（140例）u诊断标准：胸部影像学下列任一条1.肺组织病理或培养阳性2.胸水或血培养阳性，无肺外感染证据n肺部真菌感染种类：曲霉菌57%，隐球菌21%，念珠菌14%。Chen，et al. Chest 2001，1202022-5-197国外国外文献的差异在
4、哪儿？n采用的肺部真菌感染诊断标准不同u国内：痰培养（3次）u国外：肺组织病理或培养阳性2022-5-198国内有病理证据的文献结果n 北京协和医院：1953年1993年3447例尸检u85例深部真菌感染，其中70%（60/85）为肺部真菌感染，u霉菌（毛霉菌曲霉菌）占85%，类酵母菌（念珠菌隐球菌）占15。n中国人民解放军总医院：1954年1991年2780例尸检u深部真菌感染75例u曲霉菌感染率最高53.49，其次是念珠菌33.27%，新型隐球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%。 杜斌等。中华医学杂志杜斌等。中华医学杂志 19961996，76(5)76(5)：352-354352-35
5、4；曾木英等。北京医学曾木英等。北京医学 19941994，16(1)16(1)：47-48 47-48 2022-5-199痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准？痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准？n人类口腔正常定植菌，正常人2055痰中可以分离出念珠菌属n念珠菌肺炎少见u发病率大约0.234.5n25例ICU患者的尸体解剖研究：u10例（40）念珠菌培养阳性，u只有2例（8）是真正的念珠菌肺炎El-Ebiary M. Am J Respir Crit Care Med 1997, 156: 583-590 2022-5-1910微生物科限制痰念珠菌报告对愈后没有影响微生物科限制痰念珠菌报告对
6、愈后没有影响n美国Ilinois大学微生物室 u2001年11月前，把呼吸道标本分离出的所有“酵母菌”都报告给临床医生u2001年11月后仅报告隐球菌和丝状真菌病人的住院时间、花费、不必要的抗真菌治疗有显著下降（p0.05）病人的住院病死率不但没有增加，反而有所下降（从18.7%降到14.3%，p=0.37）Barenfanger J . J Clin Microbiology 2003, 41(12)：5645-5649 2022-5-1911152例肺部真菌感染病原谱的再评价例肺部真菌感染病原谱的再评价n单中心：PUMCH；回顾性研究n2002年1月2006年6月n出院/死亡诊断“肺部真菌
7、感染152例”u确诊：38例uprobabale:24例uPossible:35例ucolonization:55例曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。 2007年年4月月2022-5-1912152例肺部真菌感染确诊例肺部真菌感染确诊38例例病原菌例数百分比曲霉菌1539.5% 曲霉菌球6 APACNPA9隐球菌1334.2%毛霉菌410.5%*其他霉菌410.5%念珠菌25.3%* *枝顶孢霉、尖端赛多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例枝顶孢霉、尖端赛多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例 曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。 2007年年4月月202
8、2-5-1913Probable, possible, colonization三组比较三组比较probabale(n=24)possible(n=35)colonization(n=55)p值年龄49.717.8 53.218.66017.60.02性别（M/F）12/1219/1633/220.688基础病 白血病4310.054 恶性肿瘤3310.233 粒缺4300.54 糖皮质激素132050.001APACHE II13.95.313.54.411.33.80.015病原学 曲霉菌14330.001 曲霉菌念珠菌9420.001 念珠菌028500.001 毛霉菌1010.488住
9、院病死率58.3%25.7%16.4%0.043曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。 2007年年4月月2022-5-1914“念珠菌肺炎念珠菌肺炎”愈后危险因素分析愈后危险因素分析存活组(n=62)死亡组(n=16)p值年龄56.218.163.418.8 0.177性别（M/F）33/299/71.0基础病 白血病220.185 恶性肿瘤311.0 粒缺120.387 糖皮质激素1930.535APACHE II10.83.516.13.00.001*非白念株菌感染2240.557抗真菌药58140.597氟康唑49131.0曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。曹彬，等，
10、中华结核和呼吸杂志。 2007年年4月月接受抗真菌药比例接受抗真菌药比例92.3%，接受氟康唑，接受氟康唑79.5%。但是，病死率并没有下降。但是，病死率并没有下降。2022-5-1915EORTC/MSG定义的价值定义的价值n主要目的：统一国际标准u不同医疗单位交流的需要u临床研究（抗真菌药物）需要n局限在血液病和恶性肿瘤患者（粒缺）n还不能满足临床需要2022-5-1916肺部真菌感染悬而未决的临床问题？肺部真菌感染悬而未决的临床问题？nCOPD、支扩、糖尿病、免疫功能正常人群发生的侵袭性曲霉菌肺炎的特点？u影像学？诊断？治疗？愈后？n念珠菌支气管炎，念珠菌肺炎？u临床诊断和疑似诊断？u存
11、在吗？发病率多少？能自愈吗？2022-5-1917口腔念珠菌病食道念珠菌病几乎总是侵袭免疫功能低下患者并向食道外播散念珠菌血症;念珠菌在血液中存在侵袭性念珠菌病;念珠菌侵袭血液和内脏器官（包括肺脏）原发的念珠菌肺炎？（吸入念珠菌，仅累及支气管和肺组织）念珠菌感染重要吗？2022-5-1918美国院内菌血症前美国院内菌血症前4位病原体的发病率和病死率位病原体的发病率和病死率4一项美国院内血流感染一项美国院内血流感染3年分析结果年分析结果念珠菌血症的发病率和病死率2022-5-1919念珠菌血症延迟治疗的后果念珠菌血症延迟治疗的后果美国华盛顿大学医学院：呼吸科、感染科2001年1月2004年12月
12、134例念珠菌菌血症总病死率：31.8(50例死亡)Morrell M, et al. AAC 2005, 49(9): 35402022-5-1920念珠菌血症延迟治疗的后果念珠菌血症延迟治疗的后果Morrell M, et al. AAC 2005, 49(9): 35402022-5-1921小结小结n不同真菌引起的临床类型不同u曲霉菌：肺部真菌感染u念珠菌：念珠菌菌血症n肺部真菌感染u曲霉菌占首位u其次：隐球菌和毛霉菌u念珠菌肺炎、念珠菌支气管炎？2022-5-1922针对如此的结论，新的检测方法有？针对如此的结论，新的检测方法有？2022-5-19232022-5-1924 半乳甘露
13、聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）是）是曲霉菌细胞壁曲霉菌细胞壁的主要的主要成分，于疾病侵袭过程中被释放出来（成分，于疾病侵袭过程中被释放出来（4天达到峰值，可持续天达到峰值，可持续9天甚至更天甚至更长）。近来，长）。近来，GM检测引入了一种商用夹心酶联免疫吸附法该法使用鼠单检测引入了一种商用夹心酶联免疫吸附法该法使用鼠单克隆抗体克隆抗体EB-A2，识别，识别GM分子的分子的15-D-呋喃半乳糖苷侧链来起到检呋喃半乳糖苷侧链来起到检测的作用测的作用GM试验的原理试验的原理 GMGM抗原检测是一种早期诊断侵袭性曲霉病（抗原检测是一种早期诊断侵袭性曲霉病（IAIA）的非侵入性血
14、清试验。）的非侵入性血清试验。19971997年开始在欧洲应用，年开始在欧洲应用，20032003年年5 5月被美国月被美国FDAFDA批准用于成人患者，批准用于成人患者，已在已在血液系统恶性肿瘤成人患者中被确认有效。血液系统恶性肿瘤成人患者中被确认有效。2022-5-1925 中明确指出，中明确指出，GM检测不仅能够促检测不仅能够促进进IA的早期诊断，其系列测定也有的早期诊断，其系列测定也有助于治疗监测助于治疗监测。此外，联合血清半。此外，联合血清半乳甘露聚糖抗原测定与早期乳甘露聚糖抗原测定与早期CT检检查肺浸润，将提高查肺浸润，将提高IA的检出，并可的检出，并可尽早开始抗真菌治疗。尽早开始
15、抗真菌治疗。GM介绍介绍2022-5-19262008年年IDSA曲霉病治疗指南指出曲霉病治疗指南指出多种方法用于诊断曲霉感染多种方法用于诊断曲霉感染诊断方法诊断方法特点特点优势优势劣势劣势培养培养可明确区分曲霉和其它丝状真菌可明确区分曲霉和其它丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常为假阳性血培养作用有限，某些播散性感染常常为假阳性全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性细胞学检查、组细胞学检查、组织病理学检查织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断证据可获取明确的曲霉病诊断证据需侵入性手段获取标本需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴
16、性全身使用抗真菌治疗或其它原因易导致假阴性CT检查检查晕轮征、空气晕轮征、空气-新月征等有助于早期诊断新月征等有助于早期诊断其它某些真菌或细菌感染也有可能出现相似征象其它某些真菌或细菌感染也有可能出现相似征象在免疫正常宿主相关研究较少在免疫正常宿主相关研究较少GM试验试验是诊断侵袭性曲霉病的替代指标是诊断侵袭性曲霉病的替代指标是建立早期诊断的有效辅助检查，尤其适用于是建立早期诊断的有效辅助检查，尤其适用于存在高危因素患者的筛查时存在高危因素患者的筛查时有一定假阳性有一定假阳性G试验试验可早期检出侵袭性真菌感染可早期检出侵袭性真菌感染对曲霉不具特异性对曲霉不具特异性有一定假阳性有一定假阳性PCR
17、检测检测有较好的前景有较好的前景目前方法尚未标准化，尚在研究阶段目前方法尚未标准化，尚在研究阶段联合联合GM检测检测与与CT检查检查提高侵袭性肺曲霉病的检出率提高侵袭性肺曲霉病的检出率可提示早期开始抗真菌治疗的时机可提示早期开始抗真菌治疗的时机2022-5-1927呼吸科常见送呼吸科常见送GM检测的入选标准检测的入选标准lCOPD病人，尤其是反复出现咳嗽，呼吸困难和使用激素者。上述症状反复加重，肺部新出现渗出阴影，抗生素治疗效果差；尤其是呼吸支持宿主出现气道高阻力，高度警惕合并曲菌病可能l支扩病人反复咯血，肺部阴影进展，抗生素治疗效果差l免疫功能正常宿主出现咳嗽，喘息，发热，肺部阴影进展快，抗
18、生素治疗效果差，尤其是有曲菌孢子吸入环境接触者（房屋专修，拆迁房屋，木工，淹溺等）2022-5-1928非中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液的病人肺泡灌洗液GM检测有检测有助于诊断侵袭性曲霉感染，且优于血清助于诊断侵袭性曲霉感染，且优于血清GM检测检测及肺泡灌洗液培养或直接检测及肺泡灌洗液培养或直接检测肺泡灌洗液肺泡灌洗液GM检测检测血清血清GM检测检测肺泡灌洗液培养或直接检测肺泡灌洗液培养或直接检测灵敏率灵敏率(%)2022-5-1929GMGM检测结果判断界值检测结果判断界值n吸光度（吸光度（A A）指数）指数(I(I）=A=A测定测定/A/A标准血清标准血清 I 1.5 I
19、1.5 阳性阳性 I 1I 11.5 1.5 可疑可疑 I I 1 1 阴性阴性 连续两次大于连续两次大于1 1也考虑阳性；也考虑阳性；n现界值更改为：现界值更改为：I I0.50.5考虑曲霉感染可能；考虑曲霉感染可能；n北医采取单次北医采取单次1.01.0或连续两次或连续两次0.80.8为阳性标准，为阳性标准，GMGM测定的灵敏度和测定的灵敏度和特异度均较高。特异度均较高。2022-5-1930单次单次GM IGM I双次双次GM IGM I1.51.00.81.00.80.5灵敏度灵敏度36.4%81.8%81.8%45.5%72.7%99.9%特异性特异性93.2%86.7%80.0%9
20、3.3%93.3%53.5%P 值值0.1280.0010.020.0540.0010.0362022-5-1931GMGM检测结果影响因素检测结果影响因素患者体内产生了GM抗体，与GM结合后使GM被细胞吞噬或从肾脏清除速度加快。所以GM结果阴性也不能排除曲霉菌感染的可能，还要结合临床症状和原发病等因素 2022-5-1932标本采集和保存标本采集和保存血清标本血清标本n纳入研究的患者每周纳入研究的患者每周2 2次用真空采血管采不抗凝静次用真空采血管采不抗凝静脉血脉血2ml2ml，采血后，采血后24h24h内离心分离血清并置一内离心分离血清并置一2020备备检。注意无菌操作，血清勿污染，未开封
21、血清检。注意无菌操作，血清勿污染，未开封血清2 288可保存可保存5 5天。天。n连续检测连续检测GMGM抗原直到治疗后症状和体征好转、体温抗原直到治疗后症状和体征好转、体温下降至正常后下降至正常后2w2w，或患者死亡，或排除，或患者死亡，或排除IAIA诊断为止。诊断为止。n所有患者还同时进行影像学检查，痰或血的病原菌所有患者还同时进行影像学检查，痰或血的病原菌培养，部分患者收集支气管肺泡灌洗液进行培养及培养，部分患者收集支气管肺泡灌洗液进行培养及肺活检进行组织培养或病理学检查。肺活检进行组织培养或病理学检查。 2022-5-1933指南关于治疗侵袭性真菌感染的推荐建议指南关于治疗侵袭性真菌感
22、染的推荐建议2022-5-19342008年年IDSA曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议感染类型感染类型首选药物首选药物替代药物替代药物备备 注注侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素B脂质体，两脂质体，两性霉素性霉素B脂质复合物，脂质复合物，卡泊芬净，米卡芬净，卡泊芬净，米卡芬净，泊沙康唑，伊曲康唑泊沙康唑，伊曲康唑基于相关临床资料缺乏，联基于相关临床资料缺乏，联合用药不推荐作为初始治疗合用药不推荐作为初始治疗气管支气管曲霉病气管支气管曲霉病同侵袭性肺曲霉同侵袭性肺曲霉病病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病慢性
23、坏死性肺曲霉慢性坏死性肺曲霉病病(亚急性侵袭性亚急性侵袭性肺曲霉病肺曲霉病)同侵袭性肺曲霉同侵袭性肺曲霉病病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病由于慢性坏死性肺曲霉病疗由于慢性坏死性肺曲霉病疗程通常要延长数月，因此口程通常要延长数月，因此口服给药的三唑类药物服给药的三唑类药物(如伏立如伏立康唑和伊曲康唑康唑和伊曲康唑)优于静脉剂优于静脉剂CNS曲霉病曲霉病同侵袭性肺曲霉同侵袭性肺曲霉病病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病在各类侵袭性曲霉病中该感在各类侵袭性曲霉病中该感染的死亡率最高染的死亡率最高其他其他*同侵袭性肺曲霉同侵袭性肺曲霉病病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病
24、其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等2022-5-19352008年年IDSA曲霉病治疗指南推荐的曲霉病治疗指南推荐的经验性及抢先抗曲霉治疗建议经验性及抢先抗曲霉治疗建议感染类型首选药物替代药物备注经验性及抢先抗真菌治疗两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑抢先治疗是经验性抗真菌治疗的逻辑延伸，这一概念界定了有侵袭性真菌感染证据的高危患者(如出现肺浸润或GM检测结果阳性)2022-5-19362008年年IDSA指南的疗程建议指南的疗程建议侵袭性肺曲霉病的治疗侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续至少持续6
25、-12周周对于免疫抑制患者，整个免对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗并疫抑制期间均应持续治疗并直至病变缓解直至病变缓解对于病情稳定患者，伏立对于病情稳定患者，伏立康唑口服剂型较好的生物康唑口服剂型较好的生物利用度有助于侵袭性曲霉利用度有助于侵袭性曲霉感染的长期治疗感染的长期治疗对于此后需免疫抑制治疗对于此后需免疫抑制治疗的侵袭性曲霉病治疗成功的侵袭性曲霉病治疗成功患者，重新开始抗真菌治患者，重新开始抗真菌治疗可预防感染复发疗可预防感染复发3.Walsh TJ et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:32760.2022-5-1937
26、临床特征侵袭性曲霉病临床特征侵袭性曲霉病CT检查结果具检查结果具有一定的特征性变化有一定的特征性变化侵袭性肺曲霉病患者侵袭性肺曲霉病患者CT检查结果显示：初始为上升期，随后为平台期及下降期检查结果显示：初始为上升期，随后为平台期及下降期 J 对于侵袭性曲霉感染，对于侵袭性曲霉感染，CT特征性改变的观察对于特征性改变的观察对于诊断治疗时机、用药时间指导以及判断预后均有意义诊断治疗时机、用药时间指导以及判断预后均有意义J 用药用药12周后根据周后根据CT病灶面积贸然停药、换药是病灶面积贸然停药、换药是不可取的不可取的2022-5-1938总结总结n肺部真菌感染曲霉菌占首位n联合GM和CT检查： -可提高侵袭性肺曲霉病的检出率 可提示早期开始抗真菌治疗的时机n肺部真菌病的治疗须要覆盖曲霉菌，治疗时间一定要充分！2022-5-1939谢谢谢谢 ！
