1、AML异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植术后复发的防治术后复发的防治文献复习 异基因造血干细胞移植是目前有可能治愈白血病的重要临床方法，但移植后白血病复发仍是临床面临的一个重要问题。传统的HLA相合清髓性allo-HSCT后白血病的复发率越20%，HLA相合的非清髓性allo-HSCT复发率约18%。约1/3复发的AML和半数以上的ALL患者表现为髓外复发。Allo-HSCT后白血病复发的原因及机制 allo-HSCT后白血病复发主要（95%）为受者型或混合嵌合体型复发，极少数为供者型复发，复发的原因主要与移植时机、移植前疾病的状态、预处理方案、移植物抗白血病（GVL）效应的强弱有关。A
2、llo-HSCT后白血病复发的原因及机制一、移植时机 AL首次缓解、CML慢性期行HSCT复发率低，EBMT的资料显示，CML慢性期、加速期、急变期的2年复发率分别为18%、28%、38%。ALL-CR1与非ALL-CR1移植后复发率分别为12%和77%，Ph+ ALL-CR1和非Ph+ ALL-CR1移植后复发率分别为45%和85%。 二、移植前疾病缓解状态 处于CR较非CR期复发率低，预后好。有作者分析儿童进展性急性髓系白血病患者移植前疾病状态对移植的影响，发现移植前处于CR的复发率和5年无病生存率（DFS）分别为42%和58%，而非CR期患者复发率和DFS分别为74%和9%。 三、预处理
3、强度 清髓性方案的复发率低于减低预处理强度或非清髓性方案。非清髓性的异基因HSCT降低了预处理剂量，不能有效清除白血病细胞，复发率较清髓性移植高。有作者对所谓真正非清髓预处理方案及减低剂量预处理方案进行了有区别的研究，他分别采用非清髓性方案。减低预处理剂量方案治疗急、慢性白血病，复发率分别为61%、30%。考虑其原因为减低预处理的移植相对真正的非清髓移植加大了预处理强度，加强了对白血病细胞清除，有利于控制疾病进展、减少复发。考虑其四、移植物抗宿主病（GVHD）与移植物抗白血病效应 （GVL） GVHD的患者有较强的GVL白血病复发率明显减低。在非清髓移植时由于供者的造血干细胞及免疫活性逐步植入
4、可产生免疫耐受，使移植物抗宿主病减轻，却可能会影响GVL的发挥，增加白血病复发率。 GVL是HSCT根治白血病的主要机制，然而由于GVL与GVHD有一些共同的病理机制，二者常联系在一起。故必须在增强GVL效应的同时减轻GVHD才有可能降低移植后复发率，提高DFS。还有外周血干细胞具有更强的GVL效应，故接受外周血干细胞移植较骨髓移植的复发率低。 以移植后复发时间划分，100天以内的复发称“早期复发”，100天以后的复发称为“晚期复发”。 1.早期复发的原因及机制：多见于疾病处于未缓解状态或缓解后未进行巩固治疗即行移植者，此阶段体内肿瘤细胞负荷较重。预处理强度不够或/和输入细胞数目不足，受者的造
5、血或/和免疫功能未彻底摧毁，表现宿主排斥移植物。 2.晚期复发的原因及机制：移植后免疫重建是一个相对漫长的过程，若免疫抑制治疗措施较强，则可导致移植物抗白血病效应下降。过继免疫不力，以上的原因常表现为复发发生时受者呈混合嵌合体状态。受体造血微环境的影响。 其可能机制：造血调控及造血微环境等因素的改变，即正常供者HSC植入后受到受者造血微环境（基质细胞、细胞因子）的异常调控而诱其恶变；供者型白血病与原白血病无关，主要受到过多移植抗原刺激，特别是T淋巴细胞减少状态下（例如CSA治疗、ATG治疗等），使供者淋巴细胞出现克隆恶性转变；供者源白血病可能从受者转导或获得。移植后白血病复发的预防 预防移植后
6、白血病复发的主要策略是促进免疫重建。影响移植后受者免疫重建的主要因素如下：供受者HLA抗原的相合性，已证实HLA相合与否对移植后受者的免疫功能重建存在相关性，而且同胞HLA相合的移植后免疫重建明显快于非血缘供者；去T细胞或用抗T细胞抗体预处理和防治GVHD者，其免疫重建慢；移植前后供受者合并某些慢性感染，例如CMV感染，乙肝感染等，其移植后免疫重建也较慢。促进免疫重建的方法： 1.细胞因子 目前广泛应用于临床的细胞因子是IL-2。文献报道的剂量是（24）105U/m2.d，每天为一疗程，持续23月。存在的问题：AML的IL-2治疗疗效优于ALL，其敏感性差别的机制未明；IL-2对预防复发可能优
7、于复发后治疗，但欠缺大样本和长期疗效的报告。 2.过继免疫治疗 过继免疫治疗预防移植后白血病复发的主要机制是清除受者体内的MRD。体外扩增MHC非限制性细胞是目前免疫治疗的主要策略： 免疫细胞和多种细胞因子诱导产生的杀伤细胞（CIK）在体外大量扩增后，输入患者体内发挥抗肿瘤效应。 国外报告9例自体HSCT后复发的淋巴瘤患者接受CIK细胞治疗，其中3例接受9.4109 CD3+细胞数患者，2例获得缓解；北京人民医院对22例化疗后获得完全缓解和7例反复化疗或HSCT后部分缓解或复发的AL患者采用CIK治疗，3例NR者CIK治疗后仍NR，10例MRD在治疗1疗程后消失。 体外扩增DC细胞、NKT细胞
8、过继免疫治疗，前者主要用于实体瘤，由于白血病肿瘤细胞的抗原性不稳定其疗效不佳；后者目前处于实验研究阶段。供者淋巴细胞输注（DLI）是目前最重要的过继免疫治疗手段，既可用于预防移植后复发，又可用于移植后复发的治疗，其主要并发症是GVHD和全血细胞减少。移植后复发的治疗 移植后白血病复发，首先应确定体内供受者细胞比例状态，以制定合适的治疗方案 1、停用免疫抑制剂 复发发生时，停用环孢素可以增加供者免疫细胞的GVL效应，可以作为治疗疾病进展相对较缓慢且对GVL效应敏感患者的第一步措施。移植后复发的治疗 2、供者淋巴细胞输注 同基因HSCT移植的复发率高于异基因HSCT移植，EBMT统计2254例白血
9、病患者骨髓移植(BMT)后GVHD与复发的关系：allo-BMT后3年复发率在无GVHD为25%，只有急性GVHD为22%，只有慢性GVHD为10%，急慢性GVHD都有者仅7%。于是移植专家利用DLI来诱发，增加GVL从而治疗/降低复发。 DLI输注剂量是目前关注的重点。目前常用的是剂量递增，不同疾病种类的起始剂量差别很大，一般是2107/L mnc/kg，开始递增，但适合的DLI剂量仍在讨论中。最近欧洲协作组回顾性分析：DLI组2年EFS为21%，非DLI组仅为9%；预后好的因素包括：年龄37岁，复发发生于移植后5个月以上，复发后使用DLI；在DLI受者中，复发中时骨髓中白血病细胞35%，女性，预后较好的融合基因和予DLI后CR速度。 3、化疗 应根据复发时病情、疾病类型、既往化疗方案等情况决定化疗方案，一般认为，早起复发者对化疗不敏感，且化疗毒性大，化疗相关死亡率很高。且化疗大不大根治的目的，只能作为第二次移植的基础。 4、第二次移植 是最强的治疗，疗效取决复发时间、疾病状态、既往化疗强度和患者一般情况耐受。早起复发及疾病处于进展者再次移植的相关死亡率很高。EBMT及法国一个多中心研究总结：一次移植后6月内复发2年的EFS仅为7%，6个月后复发者为28%。移植时年龄14岁，复发发生在1年之后，HLA相同的女性供者，移植后无急性GVHD，有慢性GVHD者疗效较好。
