1、白蛋白紫杉醇联合顺铂同步放疗治疗局部白蛋白紫杉醇联合顺铂同步放疗治疗局部晚期宫颈癌晚期宫颈癌目录一申请人简介二立项依据三研究内容四研究目标五科学原理六研究技术与研究方案七研究特色及创新之处、实用性八研究可行性九研究计划及预期研究结果一现有工作条件和基础一一项目组成员张珂，主任医师，医学博士杭州市第一医院集团、杭州市肿瘤医院放疗二病区副主任主要社会兼职：中华医学会放射肿瘤治疗学近距离治疗学组委员；杭州市妇科肿瘤学组副组长；浙江省抗癌协会青年理事会理事浙江省医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会委员；浙江省数理医学会精准放疗专业委员会委员；杭州市预防学会肿瘤防治
2、专业委员会委员。主持中药管理局青年基金项目1项，省自然基金1项，科技厅项目2项；参与国家自然基金课题及中药管理局重点项目多项，并获浙江省中医药科学技术二等奖。发表学术论文10余篇，SCI收录3篇，参与学术专著编写3部。申请人简介申请人简介立项依据立项依据 据Globacancer2018报道，世界范围内子宫颈癌在女性恶性肿瘤发病率中高居第4位，每年约有大约57万新发子宫颈癌患者；死亡率居第4位，每年约有31万人死于该病1。而在中国子宫颈癌在女性恶性肿瘤发病率中高居第6位，每年约有大约10万新发子宫颈癌患者；死亡率居第8位，并且每年约有3万人死于该病2。其中接近80%患者诊断为局部晚期宫颈癌（L
3、ACC）。而50%以上患者临床分期为期。 美国国立综合癌症网络（NCCN） LACC患者类推荐治疗为盆腔放射治疗+腔内后装治疗+顺铂为基础同步化疗 局部晚期同步放化疗目前采用以顺铂为基础的同步放化疗为主，但对于单药放化疗或联合放化疗，每周疗法或三周疗法的研究仍较少，本研究旨在探索双药同步放化疗在局部晚期宫颈癌患者的疗效和安全性。1.Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, et al. Global Cancer Statistics 2018.2.3. 陈万青, 孙可欣, 郑容寿 et al . 2014 年中国分地区恶行肿瘤
4、发病和死亡分析.立项依据立项依据而白蛋白结合型紫杉醇是一种新型的无溶剂型靶向化疗药物，自2005年被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准应用于临床以来，在卵巢癌、乳腺癌等患者中已广泛使用。2014年Petrelli等1通过Meta分析对比1500例使用顺铂单药或者顺铂为基础双药联合同步化疗（包括5-FU、羟基脲、环磷酰胺、紫杉醇和多烯紫杉醇）相关研究，结果显示后者延长了OS（OR=0.65，95%CI 0.510.81，P=0.0002）及PFS（OR=0.71，95%CI 0.550.91，P=0.006）。但在Mccormack等研究中2，同步放化疗采用的TC方案（紫杉醇联合卡铂）骨髓毒
5、性较严重。研究目标研究目标观察白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂同步放化疗用于局部晚期宫颈癌患者的临床疗效和安全性。科学原理科学原理 白蛋白结合型紫杉醇是一种以人血白蛋白为载体的新型紫杉类化疗药，单药应用于复发或转移性中晚期宫颈癌的部分缓解率28.6%。 而在2019年ASCO会议上报道，白蛋白紫杉醇联合铂类同步放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌，2年OS可达66.1%；中位OS未达到且安全性可靠。立项依据使用白蛋白紫杉醇联合顺铂同步放化疗可能降低毒副作用，提高同步放化疗治疗周期数，降低复发率，提高生存率以顺铂为基础的单药和双药联合同步化疗（包括以顺铂为基础的单药和双药联合同步化疗（包括5-FU5-FU、羟
6、基脲、羟基脲、环磷酰胺、紫杉醇和多烯紫杉醇），后者延长了环磷酰胺、紫杉醇和多烯紫杉醇），后者延长了OSOS及及PFSPFS同步放化疗毒性反应大，骨髓抑制严重双药联合同步化疗双药联合同步化疗治疗LACC患者治疗后肿瘤复发率降低研究设计：单中心，单臂临床研究疗效评估/生存随访研究组5周期同步化疗+放疗病理确诊为宫颈癌宫颈且具有放疗指证的患者n = 23同步化疗及靶向治疗: 化疗方案为白蛋白紫杉醇75 mg/m2 ，顺铂40mg/m2，每周重复放疗实施:采用IMRT技术，原发病灶给予45Gy总剂量，后续予以腔内后装治疗。常规分割，每天一次1.8Gy，每周五次研究终点:主要终点：ORR次要终点：PFS
7、无进展生存期OS总生存期安全性（3/4 级不良反应发生率）研究流程筛选治疗期间治疗后随访（至少2年）-28 天周(10天) 12345第1年每3-4月1次;随后第2年内每6月1次;研究组基线检查同步放化疗随访和影像学检查试验流程试验组登记随机登记随机ECOG ps评分、查体、胸片、盆腔MRI、上腹部CT、浅表淋巴结B超、阴道镜第第1 1周周同步放化疗+血常规、肝肾功能、大小便常规、血清SCC、妇科检查第第2 2周周同步放化疗+血常规、肝肾功能、大小便常规、血清SCC、妇科检查第第3 3周周同步放化疗+血常规、肝肾功能、大小便常规、血清SCC、妇科检查、阴道镜第第4 4周周同步放化疗+血常规、肝
8、肾功能、大小便常规、血清SCC、妇科检查第第5 5周周同步放化疗+血常规、肝肾功能、大小便常规、血清SCC、妇科检查治疗治疗结束结束后后1 1月月ECOG ps评分、查体、胸片、盆腔MRI、上腹部CT、浅表淋巴结B超、阴道镜治疗后治疗后1 1年年每3-4月门诊（全面复查）、电话或信件随访治疗后治疗后2-32-3年年每6月门诊（全面复查）、电话或信件随访入选标准1. 同意入组并签署知情同意书:2. 年龄18-70岁;3. 东部肿瘤协助组评分(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)2分;4. 经病理证实为宫颈癌，妇检或影像学提示为局部晚期的患者;5. 有可
9、测量和评估的肿瘤灶;6. 无紫杉醇过敏史； 7. 实验室要求: 血液学要求:白细胞计数 3 109/L，中性粒细胞计数 2 109/L，血红蛋白 100g/L，血小板计数100109/L;肝功能:谷丙转氨酶和谷草转氨酶2.0正常值上限(upper limit of normal，ULN)，血清总胆红素1.5ULN;肾功能: 血清肌酐1.5ULN，尿素氮1.5ULN;8. 心肺等重要器官功能正常;9. 依从性好，可定期随访，自愿遵守研究规定。排除标准1. 患有严重的合并症(如心肌梗死后6个月内，不稳定 心绞痛、充血性心衰或未控制的心律失常);2. 活动性的不可控制的感染;3. 在过去五年内有其他
10、恶性肿瘤病史（治愈的皮肤基底细胞癌或其他任何部位的原位癌除外）；4. 妊娠、哺乳妇女、有怀孕可能，但又不愿意采取适当避孕措施的女性; 5. 对研究药物过敏;6. 无可测量病灶;7. 患有不易控制的精神病史者；8. 研究者认为不合适的患者。 终止标准RECIST 1.1版定义的疾病进展或临床进展。伴发可能明显影响临床状况评估或需要中断试验药物治疗的疾病。出现前述严重不良事件。依照患者意愿，可以在任何时候以任何原因退出本研究。 剔除标准入组后未曾接受治疗者。无任何检测记录者； 研究资料大量缺失、合并禁用药物致有效性无法判断者。严重违背方案且经研究者判断需要剔除的。终止及剔除标准研究技术与研究方案研
11、究技术与研究方案评价方法：评价方法：临床近期疗效（采用RECIST 1.1评价标准） 客观缓解率（ORR），远期疗效观察 无疾病进展生存时间（PFS），PFS为开始治疗至客观证据表明疾病进展的时间； 总生存期（OS）， 副反应采用RTOG放射损伤分级标准分为0、度和WHO毒副作用分级标准分为0、度。研究特色及创新之处、实用性研究特色及创新之处、实用性1.以白蛋白紫杉醇联合顺铂的周方案同步放疗替代传统的顺铂单药同步放疗，在省内创造性的应用于局部晚期的子宫颈癌的综合治疗。2.探索性分析这种联合模式在局部晚期子宫颈癌非手术治疗的创新性综合治疗疗效及安全性，在提高疗效的基础上，最大程度的降低了患者的不
12、良反应，使患者得到更大的耐受性。 该研究若能证实这种联合模式可以提高宫颈癌的局控率，降低并发症，将代替传统的顺铂单药周方案同步放疗模式，有着广阔的推广应用前景。研究可行性研究可行性 方案可行性：方案可行性： 白蛋白结合型紫杉醇作为一种新药，临床中已经显示出明显优于溶剂型紫杉醇的低毒副作用的特点，而顺铂则是宫颈癌同步放化疗中运用最为广泛的化疗药物之一，因此我们将两种药物联合同步放疗治疗局部晚期宫颈癌能提高患者近期疗效和生存率。 研究可行性研究可行性参与本研究人员：主任医师1名，主治医师3名，研究生1名，住院医师1名，研究护士1名；人员配备比例合适，整个团队有较强的科研思维和研究基础，可全面负责科
13、研项目研究的检查和管理；本科室有丰富的临床试验经验能高质量完成临床研究。我院放射治疗中心设有5个学科专业组，拥有一支精干而高素质的团队，现有临床医生25人，其中主任医师4人，副主任医师6人，主治医师7人；放疗物理师5人，放射技术人员11人；博士生导师1人，硕士生导师4人；博士生4人，硕士生7人。放疗科拥有先进放疗设备3台及最新的放疗技术，为该课题顺利进行提供了有力的硬件保障；并将有效的化疗方案与精准放疗进行有机的统一，建立肿瘤非手术综合治疗的新模式，提出精确治疗的发展策略和发展前景。 研究计划及预期研究结果研究计划及预期研究结果研究进程：研究进程： 1) 2019.10-2020.10 治疗和
14、收集病例； 2）2020.10-2022.10 观察患者的近期疗效、局控率、生存率和不良反应； 3）2022.10-2023.04 对所得数据进行统计分析。研究计划及预期研究结果研究计划及预期研究结果预期结果：预期结果： 既往研究显示溶剂型紫杉醇联合顺铂同步放疗在局部晚期宫颈癌的治疗中疗效较好，2年-PFS达到83.8%，而且骨髓抑制、胃肠道反应、乏力及周围神经毒性反应主要为I/II度，患者耐受性较好，但是患者不良反应发生率较高。 本研究选用毒副反应更低及效果更优的白蛋白紫杉醇联合顺铂同步放化疗，为患者提供更合理的治疗模式，最大程度延长患者生存期，提高生活质量。现有工作条件和基础 技术优势：技
15、术优势： 本研究者所在的肿瘤放射治疗学科，是杭州市第一人民医院重点建设的特色和优势学科，在肿瘤的非手术综合治疗中占有极其重要的地位。将现代放疗和影像技术用于常见恶性肿瘤的临床治疗，并与美国著名肿瘤放射治疗中心接轨，同时，中华医学会放疗分会于金明院士为我学科的指导专家，为我院的肿瘤各学科建设提供技术和理论支持，对杭州市乃至浙江省恶性肿瘤患者的诊治和康复提供全方位的服务，具有巨大的经济效益和社会效益。现有工作条件和基础 工作基础：工作基础： 我院每年进行肿瘤手术、放疗、化疗的宫颈癌病人达100多人；放疗设施先进，开展多项新技术，在国内属领先地位。 预试验情况：预试验情况： 1例采用白蛋白紫杉醇联合顺铂同步放疗患者，耐受性好，毒副反应轻。
