1、 药物毒理学药物毒理学 Drug toxicology 2 25/19/20225/19/2022参考书：参考书：周立国主编周立国主编药物毒理学药物毒理学第二版，中国医药科技出版社第二版，中国医药科技出版社药物毒理学药物毒理学3 35/19/20225/19/2022药物毒理学药物毒理学4 45/19/20225/19/2022本章学习要点本章学习要点掌握药物毒理学基本概念掌握药物毒理学基本概念熟悉药物毒理学研究的内容熟悉药物毒理学研究的内容了解药物毒理学研究的目的、任务及药物了解药物毒理学研究的目的、任务及药物 毒性作用机制毒性作用机制药物毒理学药物毒理学5 55/19/20225/19/2
2、022正确理解药物和毒物的辩证关系正确理解药物和毒物的辩证关系 毒理学实验研究的奠基人毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus （14931541年）曾说：所有物质都是毒物，剂量年）曾说：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为毒物和药物。将它们区分为毒物和药物。 老百姓常说：老百姓常说：“是药三分毒是药三分毒”。6 6药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别是相对的药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别是相对的有些毒物在低于中毒的剂量时，可用作药物有些毒物在低于中毒的剂量时，可用作药物很多药物应用过量时也能中毒很多药物应用过量时也能中毒如山道年、阿托品、可待因等如山道年、阿托品、可待因等一般
3、视为无毒的物质如食一般视为无毒的物质如食盐盐，当一次服用，当一次服用 1560g 时时有益于健康；有益于健康；而一次用至而一次用至 200250g 时时可因电解质严重紊乱而引起死亡。可因电解质严重紊乱而引起死亡。 在短时间内输在短时间内输液液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和脑水肿引起死亡，即所谓脑水肿引起死亡，即所谓“水中毒水中毒”。如毗霜、箭毒、蛇毒等；如毗霜、箭毒、蛇毒等；药物毒理学药物毒理学7 7安全合理用药安全合理用药药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑药物毒理学药物毒理学治病治病致病致病药药 理理 学学正确理解药物和毒物的辩证关系正确理
4、解药物和毒物的辩证关系药物毒理学药物毒理学8 85/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。官毒性作用机理研究的一门科学。药物毒理学药物毒理学9 95/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 研究药物在一定条件下对生物体的研究药物在一定条件下对生物体的损害作用损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器
5、官官毒性作用机理毒性作用机理研究的一门科学。研究的一门科学。药物毒理学药物毒理学10105/19/20225/19/2022-1655年年一、药物毒理学一、药物毒理学 药物毒理学药物毒理学11 115/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 药物毒理学药物毒理学研究药物的毒性，探讨药物对人的危害研究药物的毒性，探讨药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。及防止发生危害的安全剂量。药理学药理学研究药物的治疗作用及其有效剂量。从而发研究药物的治疗作用及其有效剂量。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。药物毒理学药物毒理学12125/19
6、/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 药物毒理学药物毒理学Pharmaceutical (drug) Toxicology，“致病致病”药药 理理 学学Pharmacology，“治病治病”药物毒理学药物毒理学13135/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、剂量六、剂量- -效应关系、量反应、质反应效应关系、量反应、质反应七、治疗指数七、治疗指数九、速发型毒性作用、迟发型毒性作用九、速发型毒性作用、迟发型毒性作用十、可逆性毒性效应、不
7、可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十一、局部毒性作用、全身毒性作用十一、局部毒性作用、全身毒性作用八、半数致死量八、半数致死量药物毒理学药物毒理学14145/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒（二、有毒（toxictoxic）三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反应、质反应（剂量六、量反应、质反应（剂量- -效应关系）效应关系）七、治疗指数七、治疗指数八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可
8、逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 指物质具有产生一种未预料到或（并）有指物质具有产生一种未预料到或（并）有害于健康作用的特性。害于健康作用的特性。药物毒理学药物毒理学15155/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性(toxicity)(toxicity)四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反应、质反应（剂量六、量反应、质反应（剂量- -效应关系）效应关系）七、治疗指数七、治疗指数八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用八、速发型毒性作用、迟发
9、型毒性作用九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 指物质对机体产生的任何有毒（有害）作指物质对机体产生的任何有毒（有害）作用。用。药物毒理学药物毒理学16165/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官 （target site/tissue/organ of toxicitytarget site/tissue/organ of toxicity）六、量反应、质反应（剂量六、量反应、
10、质反应（剂量- -效应关系）效应关系）七、治疗指数七、治疗指数八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 药物进入机体分布于全身，通常仅对其中药物进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理作用的才是药物毒理作用的靶部位靶部位，被损伤的组织器官，被损伤的组织器官称为称为毒性靶组织毒性靶组织或或毒性靶器官毒性靶器官。药物毒理学药物毒理学171
11、75/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素（五、毒物、毒素（toxicanttoxicant，toxintoxin）六、量反应、质反应（剂量六、量反应、质反应（剂量- -效应关系）效应关系）七、治疗指数七、治疗指数八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 毒物毒物通常指人工制造的毒性物质，广义上可通常指
12、人工制造的毒性物质，广义上可涉及合成或生物类药物。涉及合成或生物类药物。 毒素毒素一般指天然存在的毒性物质（如蛇毒、一般指天然存在的毒性物质（如蛇毒、箭毒、砒霜等）。箭毒、砒霜等）。 毒素毒素的分类的分类植物性：毒草、毒芹植物性：毒草、毒芹动物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒动物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒矿物性：砷、铅矿物性：砷、铅药物毒理学药物毒理学18185/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、剂量六、剂量- -效应关系（效应关系（dose-effect relati
13、onshipdose-effect relationship）、量反）、量反应应(graded response)(graded response)、质反应、质反应(quantal response)(quantal response)八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 药物的毒性效应与剂量在一定的范围内成比药物的毒性效应与剂量在一定的范围内成比例，称为例，称为剂量剂量-效应关系效应关系。 其中毒性效应强弱呈连续增减的
14、其中毒性效应强弱呈连续增减的量量变，称为变，称为量反应量反应。有些毒性效应只能用。有些毒性效应只能用全或无全或无、阴性或阳阴性或阳性性等表示，称为等表示，称为质反应质反应。药物毒理学药物毒理学19195/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、剂量六、剂量- -效应关系、量反应、质反应效应关系、量反应、质反应七、治疗指数（七、治疗指数（therapeutic index, TI therapeutic index, TI ）八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用
15、八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 通常将实验动物的半数致死量（通常将实验动物的半数致死量（LD50）和半数）和半数有效量（有效量（ED50）的比值称为治疗指数，用以表示药）的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。物的安全性。 治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。全。药物毒理学药物毒理学20205/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、
16、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、剂量六、剂量- -效应关系、量反应、质反应效应关系、量反应、质反应七、治疗指数（七、治疗指数（therapeutic index, TI therapeutic index, TI ）八、半数致死量八、半数致死量(median lethal dose, LD(median lethal dose, LD5050) )九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应 指药物能引起一群实验动物指药物能引起一群实验动物50%死亡所死亡
17、所需的剂量。需的剂量。药物毒理学药物毒理学21215/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反应、质反应（剂量六、量反应、质反应（剂量- -效应关系）效应关系）七、治疗指数七、治疗指数九、速发型毒性作用（九、速发型毒性作用（immediate toxicityimmediate toxicity）、）、 迟发型毒性作用迟发型毒性作用(delayed toxicity)(delayed toxicity)十一、局部毒性作用、全身毒性作用十一、局部毒性作用、
18、全身毒性作用 毒性反应在治疗过程中给药不久出现的，毒性反应在治疗过程中给药不久出现的，称为称为速发型毒性作用速发型毒性作用，有的毒性作用却可在给，有的毒性作用却可在给药后很久才出现，称为药后很久才出现，称为迟发型毒性作用迟发型毒性作用。药物毒理学药物毒理学22225/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反应、质反应（剂量六、量反应、质反应（剂量- -效应关系）效应关系）七、治疗指数七、治疗指数八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用八、速发型毒性作用、迟发型
19、毒性作用十、可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应(reversible toxic effects)(reversible toxic effects)、 不可逆性毒性效应不可逆性毒性效应(irreversible toxic effects)(irreversible toxic effects) 有些药物的毒性作用在停药或减量后可逐有些药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应可逆性毒性效应。而有的毒。而有的毒性作用一旦出现，就不可逆转，称为性作用一旦出现，就不可逆转，称为不可逆毒性不可逆毒性效应效应。十一、局部毒性作用、全身毒性作用十一、局部毒性作用、
20、全身毒性作用药物毒理学药物毒理学23235/19/20225/19/2022一、药物毒理学一、药物毒理学 二、有毒二、有毒三、毒性三、毒性四、靶部位、靶组织、靶器官四、靶部位、靶组织、靶器官五、毒物、毒素五、毒物、毒素六、量反应、质反应（剂量六、量反应、质反应（剂量- -效应关系）效应关系）七、治疗指数七、治疗指数八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十一、局部毒性作用（十一、局部毒性作用（local toxicitylocal toxicity）、）、 全身毒性作用全身毒性作用(system
21、ic toxicity)(systemic toxicity) 药物仅在直接接触的局部产生毒性效应，药物仅在直接接触的局部产生毒性效应，称为药物的称为药物的局部毒性作用局部毒性作用，而药物被吸收进，而药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，则称为入循环分布于全身产生效应，则称为全身毒全身毒性作用性作用。药物毒理学药物毒理学24245/19/20225/19/20221 1. 剂量剂量2 2. 中毒中毒3 3. 阈值阈值 4 4. 绝对致死量绝对致死量5 5. 最小致死量最小致死量6 6. 最大耐受量最大耐受量7. 7. 最小有作用剂量（最小中毒量）最小有作用剂量（最小中毒量）附附药物毒理学药物毒
22、理学25255/19/20225/19/20221. 1. 剂量剂量(dose)(dose)二、中毒二、中毒三、阈值三、阈值四、半数致死量四、半数致死量五、绝对致死量五、绝对致死量六、最小致死量六、最小致死量七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用剂量（最小中毒量）八、最小有作用剂量（最小中毒量）九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应附附v 外剂量（给药时的剂量）外剂量（给药时的剂量）v 内剂量（吸收入体内的量）内剂量（吸收入体内的量）v 靶剂量或靶浓度（分布于靶器官的量）靶剂量或靶浓度
23、（分布于靶器官的量）剂量剂量 泛指给予机体药物的量或机体各部位接触的量。泛指给予机体药物的量或机体各部位接触的量。药物毒理学药物毒理学26265/19/20225/19/20221. 1. 剂量剂量(dose)(dose)二、中毒二、中毒三、阈值三、阈值四、半数致死量四、半数致死量五、绝对致死量五、绝对致死量六、最小致死量六、最小致死量七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用剂量（最小中毒量）八、最小有作用剂量（最小中毒量）九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应附附v 外剂量外剂量（给药
24、时的剂量）（给药时的剂量）v 内剂量（吸收入体内的量）内剂量（吸收入体内的量）v 靶剂量或靶浓度（分布于靶器官的量）靶剂量或靶浓度（分布于靶器官的量） 外剂量以每单位体重给予药物的重量来表示。外剂量以每单位体重给予药物的重量来表示。 如如 g/kg g/kg体重体重,mg/kg,mg/kg体重体重, ml/kg, ml/kg体重。体重。 剂量剂量 泛指给予机体药物的量或机体各部位接触的量。泛指给予机体药物的量或机体各部位接触的量。药物毒理学药物毒理学27275/19/20225/19/20221. 1. 剂量剂量2 2. 中毒中毒(poisoning)(poisoning)三、阈值三、阈值四、
25、半数致死量四、半数致死量五、绝对致死量五、绝对致死量六、最小致死量六、最小致死量七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用剂量（最小中毒量）八、最小有作用剂量（最小中毒量）九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应附附机体与药物接触后引起的疾病叫机体与药物接触后引起的疾病叫中毒中毒。 按表现出现时间长短，有急性中毒和慢按表现出现时间长短，有急性中毒和慢性中毒之分；性中毒之分； 按作用部位，有局部作用和全身作用之分。按作用部位，有局部作用和全身作用之分。药物毒理学药物毒理学28285/19/20
26、225/19/20221 1. 剂量剂量2 2. 中毒中毒3 3. 阈值（阈值（doorsill valuedoorsill value） 四、半数致死量四、半数致死量五、绝对致死量五、绝对致死量六、最小致死量六、最小致死量七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用剂量（最小中毒量）八、最小有作用剂量（最小中毒量）九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应附附 药物使机体（人或实验动物）刚开始发生药物使机体（人或实验动物）刚开始发生效应的剂量或浓度。当剂量或浓度稍低于阈值效应的剂量或浓度。当剂
27、量或浓度稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。发生。 一种药物对每种效应都可有一个阈值，因一种药物对每种效应都可有一个阈值，因此，一种药物有多个阈值。此，一种药物有多个阈值。药物毒理学药物毒理学29295/19/20225/19/20221. 1. 剂量剂量2 2. 中毒中毒3. 3. 阈值阈值 4. 4. 绝对致死量（绝对致死量（LDLD100100）五、最小致死量五、最小致死量六、最大耐受量六、最大耐受量七、最小有作用剂量（最小中毒量）七、最小有作用剂量（最小中毒量）附附指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量。指药物能引起一群实验动
28、物全部死亡的剂量。药物毒理学药物毒理学30305/19/20225/19/20221. 1. 剂量剂量2. 2. 中毒中毒3. 3. 阈值阈值4. 4. 半数致死量半数致死量5. 5. 最小致死量（最小致死量（MLDMLD或或LDLD0101）七、最大耐受量七、最大耐受量八、最小有作用剂量（最小中毒量）八、最小有作用剂量（最小中毒量）九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应附附 指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量。引起个别动物死亡的
29、剂量。药物毒理学药物毒理学31315/19/20225/19/20221. 1. 剂量剂量2. 2. 中毒中毒3. 3. 阈值阈值4. 4. 半数致死量半数致死量5. 5. 绝对致死量绝对致死量6. 6. 最大耐受量（最大耐受量（MTDMTD）八、最小有作用剂量（最小中毒量）八、最小有作用剂量（最小中毒量）九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应附附 指药物在动物实验中不引起实验动物死亡指药物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量。的最大剂量。药物毒理学药物毒理学32325/19/2022
30、5/19/20221. 1. 剂量剂量2. 2. 中毒中毒3. 3. 阈值阈值4. 4. 半数致死量半数致死量5. 5. 绝对致死量绝对致死量6. 6. 最小致死量最小致死量7. 7. 最小有作用剂量（最小中毒量）最小有作用剂量（最小中毒量）附附 是能使机体在某项观察指标发生异常变化是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。应的最低剂量。药物毒理学药物毒理学33335/19/20225/19/2022药物毒理学药物毒理学34345/19/20225/19/2022一、药物对靶器官毒性作用（机理）的研究一、药
31、物对靶器官毒性作用（机理）的研究肝脏肝脏肾脏肾脏心血管系统心血管系统呼吸系统呼吸系统神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统血液系统血液系统皮肤皮肤眼眼药物毒理学药物毒理学35355/19/20225/19/2022一、药物对靶器官毒性作用（机理）的研究一、药物对靶器官毒性作用（机理）的研究肝脏肝脏肾脏肾脏心血管系统心血管系统呼吸系统呼吸系统神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统血液系统血液系统皮肤皮肤眼眼第三章第三章 第十二章第十二章药物毒理学药物毒理学5/19/20225/19/20223636 二、药物一般毒性试验的研究二、药物一般毒性试验的研究 急性毒性试验急
32、性毒性试验 长期毒性试验长期毒性试验 局部毒性试验局部毒性试验药物毒理学药物毒理学5/19/20225/19/20223737 二、药物一般毒性试验的研究二、药物一般毒性试验的研究 急性毒性试验急性毒性试验 长期毒性试验长期毒性试验 局部毒性试验局部毒性试验第二十章第二十章 全身用药的毒理研究全身用药的毒理研究第二十二章第二十二章 局部用药的毒理研究局部用药的毒理研究药物毒理学药物毒理学5/19/20225/19/20223838 三、药物特殊毒性试验的研究三、药物特殊毒性试验的研究药物致癌作用（试验）药物致癌作用（试验）药物的生殖和发育毒性（试验）药物的生殖和发育毒性（试验）药物遗传毒性（药
33、物遗传毒性（致突变试验）致突变试验）药物成瘾和依赖性试验药物成瘾和依赖性试验生物、基因类药物安全性评价生物、基因类药物安全性评价药用纳米材料的安全性药用纳米材料的安全性第十三章第十三章 第十五章第十五章第二十三章第二十三章第十六章第十六章 第十八章第十八章药物毒理学药物毒理学5/19/20225/19/20223939本教材其他章节本教材其他章节第二章第二章 药物的毒物代谢动力性药物的毒物代谢动力性（不讲）（不讲）第十九章第十九章 药物非临床评价与药物非临床评价与GLPGLP实验室实验室第二十一章第二十一章 一般药理学研究一般药理学研究第二十四章第二十四章 药物临床应用的毒性问题药物临床应用的
34、毒性问题药物毒理学药物毒理学5/19/20225/19/20224040 新药新药临床前临床前毒理学研究也称毒理学研究也称非临床非临床安全性评价。安全性评价。现有的新药临床前安全性评价还存在局限性，其原因在于：现有的新药临床前安全性评价还存在局限性，其原因在于：1. 1. 由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；以临床试验的人体反应为平衡标准以临床试验的人体反应为平衡标准真阴性真阴性 动物实验结果与动物实验结果与 临床试验结果临床试验结果相一致相一致假阳性假阳性 动物实验结果与动物实验结果与 临床试验结果临床试验结果不一致不一致假阴性假阴性动物实验结果与动物
35、实验结果与 临床试验结果临床试验结果不一致不一致种属相似性种属相似性种属差异性种属差异性动物实验结果与动物实验结果与 临床试验结果临床试验结果相一致相一致真阳性真阳性 假阳性假阳性 在动物中出现的毒性反在动物中出现的毒性反应在人并不存在应在人并不存在种属差异性种属差异性以临床试验的人体反应为平衡标准以临床试验的人体反应为平衡标准假阴性假阴性在动物中未出现的毒性在动物中未出现的毒性反应，却在人体中产生反应，却在人体中产生种属差异性种属差异性以临床试验的人体反应为平衡标准以临床试验的人体反应为平衡标准真阴性真阴性 动物实验结果与动物实验结果与 临床试验结果临床试验结果相一致相一致假阳性假阳性 动物
36、实验结果与动物实验结果与 临床试验结果临床试验结果不一致不一致假阴性假阴性动物实验结果与动物实验结果与 临床试验结果临床试验结果不一致不一致种属相似性种属相似性种属差异性种属差异性动物实验结果与动物实验结果与 临床试验结果临床试验结果相一致相一致真阳性真阳性 不能将从不能将从动物得到动物得到的研究结的研究结果完全搬果完全搬到另一种到另一种动物或人动物或人身上，或身上，或直接指导直接指导临床使用临床使用结结 论论以临床试验的人体反应为平衡标准以临床试验的人体反应为平衡标准药物毒理学药物毒理学5/19/20225/19/20224545 新药临床前毒理学研究也称非临床安全性评价。新药临床前毒理学研
37、究也称非临床安全性评价。现有的新药临床前安全性评价还存在局限性的原因：现有的新药临床前安全性评价还存在局限性的原因：1. 1. 由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；2. 2. 毒理实验动物数量有限，发生率很低的毒性反应毒理实验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现；在现行的评价方法中很难发现； 从概率论的角度，要确定发生率为从概率论的角度，要确定发生率为5%5%的反应的反应（P=0.05P=0.05）, ,至少需要至少需要5858只动物；发生率为只动物；发生率为1%1%或或0.1%0.1%的的反应反应, ,则至少分别需要则至少分别需
38、要299299或或29952995只动物。只动物。药物毒理学药物毒理学5/19/20225/19/20224646 新药临床前毒理学研究也称非临床安全性评价。新药临床前毒理学研究也称非临床安全性评价。现有的新药临床前安全性评价还存在局限性的原因：现有的新药临床前安全性评价还存在局限性的原因：1. 1. 由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；2. 2. 毒理实验动物数量有限，发生率很低的毒性反应毒理实验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现；在现行的评价方法中很难发现；3. 3. 常规毒理实验用动物多为实验室培育的健康动物常规毒理实验用
39、动物多为实验室培育的健康动物品种，年龄及其他生理状态较一致，而临床用药对象品种，年龄及其他生理状态较一致，而临床用药对象通常为病人，处于不同的病理生理状态，可对药物的通常为病人，处于不同的病理生理状态，可对药物的敏感性不同，因而对药物的反应也可能相差很大；敏感性不同，因而对药物的反应也可能相差很大；4. 4. 现有的毒理学评价指标及研究方法尚不能满足新现有的毒理学评价指标及研究方法尚不能满足新药安全性评价的需要。药安全性评价的需要。5/19/202247医疗需要医疗需要 合成化合物或提取有效成分合成化合物或提取有效成分 疾病动物模型药效筛选疾病动物模型药效筛选/ /毒理学评价毒理学评价 ( (
40、安全安全?)?) 临床临床期期期期期期期期 非临床阶段非临床阶段新药研发过程新药研发过程 临床阶段临床阶段-药物毒理学研究在新药药物毒理学研究在新药临床试验阶段临床试验阶段的任务的任务I I期临床研究期临床研究II II期临床研究期临床研究IIIIII期临床研究期临床研究不良反应监测不良反应监测探索安全的人用剂量探索安全的人用剂量安全性安全性 大范围的社会考察大范围的社会考察提高疗效，提高疗效，降低不良反应降低不良反应疗效（有效性）疗效（有效性）不良反应（安全性）不良反应（安全性）药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务I I期临床研究期临床研究II II期
41、临床研究期临床研究IIIIII期临床研究期临床研究不良反应监测不良反应监测探索安全的人用剂量探索安全的人用剂量安全性安全性 大范围的社会考察大范围的社会考察疗效（有效性）疗效（有效性）不良反应（安全性）不良反应（安全性）I I期临床研究期临床研究自主进行的应用研究阶段自主进行的应用研究阶段提高疗效，提高疗效，降低不良反应降低不良反应病人病人 动动 物物 在在DNA中积累并引起线粒体障碍中积累并引起线粒体障碍 迟发性肝毒性迟发性肝毒性 非阿尿苷（非阿尿苷（FlAu）药物毒理学药物毒理学5/19/20225/19/20225151 那么，是不是已经发生严重不良反应的药品都应该停止生那么，是不是已经
42、发生严重不良反应的药品都应该停止生产？产？ 不是！这取决于这种药品获益与风险的综合衡量。不是！这取决于这种药品获益与风险的综合衡量。 因此，非阿尿苷被停止试验。这一案例说明有些新药虽然因此，非阿尿苷被停止试验。这一案例说明有些新药虽然在临床试验前已经进行了大量动物实验，但在临床试验中仍可能在临床试验前已经进行了大量动物实验，但在临床试验中仍可能出现不良反应。出现不良反应。药物毒理学药物毒理学52525/19/20225/19/2022一、药物毒理学研究的目的一、药物毒理学研究的目的 1 1了解药物的毒性反应了解药物的毒性反应2 2确定毒性作用的剂量范围确定毒性作用的剂量范围3 3了解药物的毒性
43、作用是否具有可逆性了解药物的毒性作用是否具有可逆性4 4研究解毒药及药物中毒后的解救措施研究解毒药及药物中毒后的解救措施5 5通过对实验动物的重复给药，为阐明药物的毒性通过对实验动物的重复给药，为阐明药物的毒性 作用及疗效机制提供线索作用及疗效机制提供线索6 6为生命科学提供资料为生命科学提供资料7 7开发新药开发新药药物毒理学药物毒理学53535/19/20225/19/2022一、药物毒理学研究的目的一、药物毒理学研究的目的 二、药物毒理学研究的任务二、药物毒理学研究的任务 药物毒理学担负着所有药物（药物毒理学担负着所有药物（现有的和新生产的现有的和新生产的）对）对健康影响的安全评价，探讨
44、药物对靶器官的毒性作用健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理、对人的危害及防止发生危害的安全剂量。机理、对人的危害及防止发生危害的安全剂量。 没有这门科学，人们就无法去认识对人类具有潜在危没有这门科学，人们就无法去认识对人类具有潜在危险的药物。随着药物毒理学这门科学的完善，才能避险的药物。随着药物毒理学这门科学的完善，才能避免以往出现的药害事件。免以往出现的药害事件。54545/19/20225/19/2022药害事件药害事件 1沙利度胺与海豹肢畸形沙利度胺与海豹肢畸形药物药物沙利度胺（沙利度胺（thalidomide），商品名），商品名“gripprx”，又名反应停；又名反应停；
45、时间时间1953作为抗生素合成的，作为抗生素合成的，1957年上市；年上市；镇静催眠；治疗妊娠呕吐；镇静催眠；治疗妊娠呕吐；作用作用药物毒理学药物毒理学55555/19/20225/19/2022非处方药。企图自杀者服至非处方药。企图自杀者服至14g仍可清醒过来。仍可清醒过来。反应停在西德的销售量反应停在西德的销售量年份年份 销售量（公斤）销售量（公斤）1957 331957 331958 7281958 7281959 38001959 38001960 144801960 1448019611961至至8 8月止月止 11060 11060 药物毒理学药物毒理学56565/19/20225
46、/19/2022药害事件药害事件 1沙利度胺与海豹肢畸形沙利度胺与海豹肢畸形药物药物沙利度胺（沙利度胺（thalidomide），商品名），商品名“gripprx”，又名反应停；又名反应停；时间时间1953作为抗生素合成的，作为抗生素合成的，1957年上市；年上市；镇静催眠；治疗妊娠呕吐；镇静催眠；治疗妊娠呕吐；作用作用国家国家危害危害婴儿海豹肢畸形婴儿海豹肢畸形12000余例；余例；德国等西欧国家；德国等西欧国家；药物毒理学药物毒理学57575/19/20225/19/2022海豹肢畸形海豹肢畸形药物毒理学药物毒理学58585/19/20225/19/2022药物毒理学药物毒理学59595/
47、19/20225/19/2022药害事件药害事件 1沙利度胺与海豹肢畸形沙利度胺与海豹肢畸形药物药物沙利度胺（沙利度胺（thalidomide），商品名），商品名“gripprx”，又名反应停；又名反应停；时间时间1953作为抗生素合成的，作为抗生素合成的，1957年上市；年上市；镇静催眠；治疗妊娠呕吐；镇静催眠；治疗妊娠呕吐；作用作用国家国家危害危害婴儿海豹肢畸形婴儿海豹肢畸形12000余例；余例；德国等西欧国家；德国等西欧国家；原因原因软骨发育不全，长骨生长受阻。软骨发育不全，长骨生长受阻。药物毒理学药物毒理学60605/19/20225/19/2022v 两位英雄两位英雄麦克布里德麦克布
48、里德 凯尔西凯尔西v 1998年这一颇具争议的药物在美国上市年这一颇具争议的药物在美国上市药物毒理学药物毒理学61615/19/20225/19/2022 关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体病例数缺乏确关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体病例数缺乏确切资料。据估计，西德切资料。据估计，西德1000010000病例，日本病例，日本10001000例，例，美国美国40004000例，加拿大例，加拿大200200例，斯堪的纳维亚国家例，斯堪的纳维亚国家280280例，比利时例，比利时6060例，例，挪威挪威2828例。其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹麦、阿根例。其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹
49、麦、阿根廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和中国台湾省等均有病例廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和中国台湾省等均有病例发生。发生。药物毒理学药物毒理学62625/19/20225/19/2022止泻药；止泻药；药害事件药害事件 2喹碘方与喹碘方与SMON药物药物作用作用国家国家危害危害喹碘方喹碘方近近1万例；表现为下半身感觉和运动障碍，重症者万例；表现为下半身感觉和运动障碍，重症者上肢无力，视力减退，甚至失明。上肢无力，视力减退，甚至失明。日本；日本；时间时间19501970年间；年间；1970年年9月日本厚生省停止其出售；月日本厚生省停止其出售；病理病理脊髓中长的上行传导束脊髓中长的上行传导束(薄
50、束、楔束薄束、楔束)、锥体束和末、锥体束和末梢神经脱髓鞘改变，视神经变性。梢神经脱髓鞘改变，视神经变性。63635/19/20225/19/2022乙烯雌酚乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚乙底酚,人造求偶素；人造求偶素；药害事件药害事件 3 3乙烯雌酚与少女阴道癌乙烯雌酚与少女阴道癌药物药物时间时间国家国家危害危害1966-1972年；年；作用作用保胎；保胎；美国；美国；少女阴道癌少女阴道癌(8-25岁岁,91 例例)(迟发性毒作用迟发性毒作用);“乙烯雌酚乙烯雌酚”女儿较其他人患阴道癌的危险性女儿较其他人患阴道癌的危险性高高132倍。倍。64645/19/20225/19/2022磺
