1、l教材与参考书教材与参考书:1.纳米生物医药材料纳米生物医药材料 李玉宝李玉宝 主编，化学工主编，化学工业出版社，业出版社，2004年年2.药物新剂型与新技术药物新剂型与新技术 陆彬陆彬 主编，人民卫主编，人民卫生出版社，生出版社，2005年年l 未来经济三大支柱未来经济三大支柱原子原子分子分子宏观物体宏观物体纳米粒子纳米粒子1 nm = ? m0.1-1.0 nm1-100 nm1 mml药物增溶：减小粒径、控制粒径分布等药物增溶：减小粒径、控制粒径分布等可提高药物的溶解性，使药物易于吸收可提高药物的溶解性，使药物易于吸收l可靶向释放（被动靶向分布）可靶向释放（被动靶向分布）l可控释放（尺寸
2、大小）可控释放（尺寸大小）l易于透皮吸收、易于穿过血脑屏障等易于透皮吸收、易于穿过血脑屏障等(%)100% (-1)DC纳米粒中药物的量公式1干燥纳米粒的量(%)100% (-2)EE纳米粒中药物的量公式1最初投入的药量1、纳米粒与原子或分子的关系？、纳米粒与原子或分子的关系？2、试推测一下载药量、包封率与药物投入、试推测一下载药量、包封率与药物投入量的关系？量的关系？3、某种纳米药物载体、某种纳米药物载体1.5 g，当投药量为，当投药量为80 mg时，测得纳米载体中的药物含量为时，测得纳米载体中的药物含量为65 mg，求载药量和包封率是多少？，求载药量和包封率是多少？ 当投药量增加为当投药量
3、增加为100 mg时，载药量和包封时，载药量和包封率是否都会提高？率是否都会提高？l药剂学纳米粒：药剂学纳米粒：l l纳米药物纳米药物纳米载体药物纳米载体药物：溶解或分散有药物：溶解或分散有药物的各种纳米粒，如脂质体，聚合物的各种纳米粒，如脂质体，聚合物胶束胶束纳米颗粒药物纳米颗粒药物：直接由原料药加工：直接由原料药加工成的纳米粒成的纳米粒11000 nm根据药物的性质和制备方法可分为根据药物的性质和制备方法可分为:临界胶束浓度临界胶束浓度 (Critical Micelle Concentration CMC ):表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度，表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度
4、，称为临界胶束浓度称为临界胶束浓度 ，亦称胶团。，亦称胶团。表面活性剂分子：一端亲水，一端亲油（疏表面活性剂分子：一端亲水，一端亲油（疏水）；谓之双亲性（水）；谓之双亲性（amphiphilic)。l胶束：水溶液体系胶束：水溶液体系l反胶束：非水溶液体系反胶束：非水溶液体系各种胶束形态：各种胶束形态：临界胶束浓临界胶束浓度下的物理度下的物理性质变化性质变化胶束增溶机理：胶束增溶机理：聚合物胶束药物载体系统的制备方法聚合物胶束药物载体系统的制备方法脂类化合物悬浮在水中脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。水溶性药物水溶性药物脂溶性药物脂溶性药物磷
5、脂双分子层磷脂双分子层l由智能材料（由智能材料（smart）载体和药物组成，）载体和药物组成，通过对温度、通过对温度、pH值以及光、电、磁等的值以及光、电、磁等的改变来控制材料的性质发生变化，改变来控制材料的性质发生变化， 进而进而控制药物的释放。控制药物的释放。l1）控制释放药物系统与传统药物释放系）控制释放药物系统与传统药物释放系统相比具有哪些优势？统相比具有哪些优势？l2）对于纳米药物载体来说，选择临界胶）对于纳米药物载体来说，选择临界胶束浓度高的还是低的好，为什么？束浓度高的还是低的好，为什么？l3）pH控制药物释放的原理是什么？温控制药物释放的原理是什么？温度控制药物释放的原理是什么
6、？试举例度控制药物释放的原理是什么？试举例说明。说明。根据药物的性质和制备方法可分为根据药物的性质和制备方法可分为:影响因素：物料组成、喷雾速度、干燥时的温影响因素：物料组成、喷雾速度、干燥时的温度，干燥空气流量度，干燥空气流量Tm Tdl影响因素：气流流量和分布，喷液速度、影响因素：气流流量和分布，喷液速度、温度温度l用途较广，但缺点是药粉粒径用途较广，但缺点是药粉粒径 100 um纳米乳（纳米乳（nanoemulsion）：粒径为）：粒径为10100 nm 胶体分散系统胶体分散系统亚微乳（亚微乳（submicroemulsion）：粒径为）：粒径为1001000 nm，呈浑浊或乳状，呈浑浊
7、或乳状微乳（微乳（microemulsion):特点：特点：l有两层或多层液体乳膜结构，可有效控制药物有两层或多层液体乳膜结构，可有效控制药物的扩散速率，起到缓释或控释作用的扩散速率，起到缓释或控释作用l可作为蛋白、多肽药物载体，避免胃肠液破坏可作为蛋白、多肽药物载体，避免胃肠液破坏l良好的靶向给药系统（定向分布、与癌细胞有良好的靶向给药系统（定向分布、与癌细胞有较强的亲和力较强的亲和力W/O 乳化聚合乳化聚合油相油相表面活性剂表面活性剂保护的单体保护的单体水滴水滴引发剂引发剂搅拌片搅拌片(a)(b)(c) 磷酸盐缓冲溶磷酸盐缓冲溶液液 / 乳化剂乳化剂引发聚合引发聚合：阿拉伯胶、明胶、白蛋：
8、阿拉伯胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇醇特点：乳化能力不强，但易形成高分子膜特点：乳化能力不强，但易形成高分子膜而使乳滴稳定；无毒、价廉而使乳滴稳定；无毒、价廉 存在批次差异，易发生微生物污染存在批次差异，易发生微生物污染离子型：离子型：阳离子型：阳离子型：阴离子型：阴离子型：非离子型：非离子型：如：如：span 80及及tween 80已用于制备胰岛素复已用于制备胰岛素复乳和氟尿嘧啶复乳乳和氟尿嘧啶复乳为调整为调整HLB值，常用混合乳化剂值，常用混合乳化剂HLB值：值：hydrophile-lipophile balance，在，在药剂学中
9、是指，表面活性剂分子中亲水药剂学中是指，表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油和水的综合亲和力。和亲油基团对油和水的综合亲和力。 根根据经验，将表面活性剂的据经验，将表面活性剂的HLB值范围限值范围限定在定在020之间。亲水性表面活性剂有较之间。亲水性表面活性剂有较高的高的HLB值，亲油性表面活性剂有较低值，亲油性表面活性剂有较低的的HLB值值。1）复（双）乳法与普通乳液法（一级乳）复（双）乳法与普通乳液法（一级乳）相比较，具有那些优点？相比较，具有那些优点？2）制备贮存式药物微粒有哪些方法？）制备贮存式药物微粒有哪些方法？3）基体式药物微粒和贮存式药物微粒的释）基体式药物微粒和贮存式药物微粒的释
10、药机制有哪些异同点？药机制有哪些异同点？ 优点：优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。中毒、偏低时治疗无效的问题。 控制释放：控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。材料中释放的过程。 药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位用药量少用药量少毒副作用小毒副作用小服用方
11、便，易于被患者接受服用方便，易于被患者接受在通常环境下具有一定化学和物理稳定性在通常环境下具有一定化学和物理稳定性 20世纪世纪50年代前，传统型药物制剂年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（及智能型药物制剂（IDDS或或SDDS）4.2.1 包衣型控释系统药物释放机制包衣型控释系统药物释放机制缓释、缓释、控释包衣：控释包衣： 将药物包裹在多聚物制成的薄膜包衣内是制备口服将药物包裹在多聚物制成的薄膜包衣
12、内是制备口服 缓释和控释制剂最常用和最有效的方法之一。缓释和控释制剂最常用和最有效的方法之一。优点：优点： 药物可以均匀释放药物可以均匀释放 一种药物可通过不同包衣获得不同释放一种药物可通过不同包衣获得不同释放 不同活性成分可分别包衣，彼此不同释放不同活性成分可分别包衣，彼此不同释放1）衣膜溶解）衣膜溶解（包衣膜是可溶性的）（包衣膜是可溶性的）如：肠溶膜控释制剂如：肠溶膜控释制剂（羧化了的聚合物在高（羧化了的聚合物在高pH值时溶解或溶胀值时溶解或溶胀后释药，如聚甲基丙烯酸甲酯包衣膜可在后释药，如聚甲基丙烯酸甲酯包衣膜可在小肠部位控制释放；壳聚糖包衣膜在低小肠部位控制释放；壳聚糖包衣膜在低pH值
13、溶解或溶胀后释药，可在胃部控制值溶解或溶胀后释药，可在胃部控制释放）释放）2）溶质扩散）溶质扩散（药物扩散出，药物可溶性的）（药物扩散出，药物可溶性的）如：微孔膜包衣片如：微孔膜包衣片（采用胃肠道中不溶解的聚合物：醋酸纤维素、（采用胃肠道中不溶解的聚合物：醋酸纤维素、乙基纤维素丙烯酸树脂等为衣膜材料，加入乙基纤维素丙烯酸树脂等为衣膜材料，加入少量致孔剂，如：少量致孔剂，如：PEG、PVP、PVA、糖和、糖和盐等水溶性物质，膜内外浓度差使药物通过盐等水溶性物质，膜内外浓度差使药物通过微孔向膜外扩散）微孔向膜外扩散）聚乙烯吡咯烷酮：聚乙烯吡咯烷酮： Polyvinylpyrolidone 3）渗透
14、压作用）渗透压作用（加入盐类、促渗透聚合物等（加入盐类、促渗透聚合物等来促进药物溶出）来促进药物溶出）如：渗透泵控释制剂如：渗透泵控释制剂 利用渗透压原理，在体内恒速释药。促渗利用渗透压原理，在体内恒速释药。促渗透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动力将药物推出释药小孔，故又称推进剂。力将药物推出释药小孔，故又称推进剂。常用的有：常用的有：PVP（1万万36万）；交联万）；交联PEG（200-30000）；聚丙烯酸（）；聚丙烯酸（8万万20万）等万）等4.2.2 骨架型缓释、控释系统：骨架型缓释、控释系统：药物以一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融药物以一种
15、或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的片状、颗粒或其他形式的制剂，使药合技术制成的片状、颗粒或其他形式的制剂，使药物以可控的速度释放物以可控的速度释放 特点：特点：缓慢释放药物，延长作用时间，减少用药次数缓慢释放药物，延长作用时间，减少用药次数减少某些药物对胃肠道的刺激及毒副作用减少某些药物对胃肠道的刺激及毒副作用不溶性骨架片（聚苯乙烯、聚丙烯酸酯等）不溶性骨架片（聚苯乙烯、聚丙烯酸酯等） （药物溶解并通过骨架中的孔道缓慢向外扩散）（药物溶解并通过骨架中的孔道缓慢向外扩散）溶蚀性骨架片（聚酯、聚酸酐等）溶蚀性骨架片（聚酯、聚酸酐等） （药物随材料水解和溶蚀逐渐分散、溶出）（药物随材料水
16、解和溶蚀逐渐分散、溶出）亲水凝胶骨架片（壳聚糖凝胶、亲水凝胶骨架片（壳聚糖凝胶、PNIPAm) （随亲水骨架溶胀、溶解，药物通过扩散作用缓慢（随亲水骨架溶胀、溶解，药物通过扩散作用缓慢释放）释放）4.2.3 微球和微囊型控释系统：微球和微囊型控释系统： 特点：特点：载药微粒可被器官或组织吸收，载药微粒可被器官或组织吸收，经细胞胞饮作用进入胞内，能延长药效，经细胞胞饮作用进入胞内，能延长药效，降低毒性，提高生物利用度和活性。还降低毒性，提高生物利用度和活性。还易于制成靶向制剂。易于制成靶向制剂。利用天然的或合成的高分子聚合物作利用天然的或合成的高分子聚合物作为药物释放控制的载体，制备成直径为药物
17、释放控制的载体，制备成直径以纳米级的球或囊状颗粒。以纳米级的球或囊状颗粒。扩散扩散 （药物从多聚物控释载体中直接扩散出来）（药物从多聚物控释载体中直接扩散出来）溶胀后扩散溶胀后扩散 （介质常为受环境调节的凝胶，进入体内后溶胀、（介质常为受环境调节的凝胶，进入体内后溶胀、孔径增大从而释药）孔径增大从而释药）降解后释放降解后释放 （载体多为生物可降解多聚体，在体内降解从而释（载体多为生物可降解多聚体，在体内降解从而释药）药）脂类化合物悬浮在水中形成脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。的具有双层封闭结构的泡囊结构。l 优点：优点：l脂溶性和水溶性药物都可包裹脂溶性和水溶性药物都可包
18、裹l在体内有定向分布特征（肝、脾、肺在体内有定向分布特征（肝、脾、肺 等），天然靶向性等），天然靶向性l易于通过物理或化学处理获得主动靶易于通过物理或化学处理获得主动靶向性向性l毒副作用小毒副作用小l能降低药物清除速率能降低药物清除速率l能增加药物稳定性能增加药物稳定性l制备工艺简单制备工艺简单吸附吸附（脂质体作用的开始）脂质体作用的开始）脂交换脂交换（脂质体脂类与细胞膜脂类）脂质体脂类与细胞膜脂类）内吞内吞（主要作用机制）（主要作用机制） 提高靶向性：（提高靶向性：（1 1）空白）空白脂质体饱和脂质体饱和RES； （2）粒径）粒径30nm融合融合扩散扩散（脂质体凝胶制剂脂质体凝胶制剂/透皮吸
19、收、肠道粘膜吸附、透皮吸收、肠道粘膜吸附、扩散、融合释放药物）扩散、融合释放药物）l1、聚乳酸是一种生物可降解材料，用它、聚乳酸是一种生物可降解材料，用它作为药物载体制备的纳米药物颗粒，其作为药物载体制备的纳米药物颗粒，其可能的药物释放机制是什么？可能的药物释放机制是什么？l2、脂类很难突破网状内皮系统（、脂类很难突破网状内皮系统（RES）进入和定位到靶区，怎样提高脂质体载进入和定位到靶区，怎样提高脂质体载药体系的靶向性？药体系的靶向性？天然天然合成合成或半或半合成合成有机材料有机材料无机材料无机材料高分子材料高分子材料有机材料有机材料无机材料无机材料高分子材料高分子材料复合材料复合材料具有生
20、物相容性具有生物相容性降解产物必须无毒和不发生炎症反应降解产物必须无毒和不发生炎症反应高分子的降解必须发生在一个合理的期间高分子的降解必须发生在一个合理的期间具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能明胶、胶原、环糊精、纤维明胶、胶原、环糊精、纤维素、壳聚糖等素、壳聚糖等例如：甲醛交联明胶进例如：甲醛交联明胶进行化学改性；戊二醛交联行化学改性；戊二醛交联壳聚糖等壳聚糖等聚硅氧烷、聚酯、聚酸酐、聚硅氧烷、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇(PVA)、PVP等等聚酯、聚酸酐、聚酰胺等聚酯、聚酸酐、聚酰胺等 生物相容性好，无毒副作用
21、生物相容性好，无毒副作用力学性能较差，批次差异，药物释放速度不可调控力学性能较差，批次差异，药物释放速度不可调控力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰修饰需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄类载体材料的选择范围较窄。 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Ap
22、plication of Collagen in Drug Delivery”2) “Recombinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delivery Reviews从动物的骨头或结缔组织提炼出来（由煮过的从动物的骨头或结缔组织提炼出来（由煮过的动物骨头，皮肤和筋腱制成的），带浅黄色的动物骨头，皮肤和筋腱制成的），带浅黄色的胶质，主要胶质，主要 成份为蛋白质成份为蛋白质l明胶是氨基酸与肽交联形成的支链聚合物，明胶是氨基酸与肽交联形成的支链聚
23、合物，分子量为分子量为Mav1500025000的混合物的混合物l酸法明胶（酸法明胶（A型）：型）：等电点等电点=7-9, 10g/L的溶的溶液液25的的pH为为3.8-6.0l碱法明胶（碱法明胶（B型）：型）：等电点等电点=4.7-5, 10g/L的的溶液溶液25的的pH为为5.0-7.4l两者的成囊性和成球性无明显差别，可根两者的成囊性和成球性无明显差别，可根据药物对酸碱性的要求选用据药物对酸碱性的要求选用A型或型或B型型优点：优点：（1）良好的生物降解性，降解产物无毒）良好的生物降解性，降解产物无毒（2）良好的生物及组织相容性，几乎无抗原性）良好的生物及组织相容性，几乎无抗原性（3）具有
24、可以连接其它配体的活性基团）具有可以连接其它配体的活性基团（4）可以用多种方法制备微囊或微球）可以用多种方法制备微囊或微球（5）可采用醛类或辐射方法交联固化，缓释的时间）可采用醛类或辐射方法交联固化，缓释的时间长短由交联度调控长短由交联度调控（6）较大的包封率和载药量，载药微球可长期贮存）较大的包封率和载药量，载药微球可长期贮存（25年以上）无明显变化年以上）无明显变化应用：应用： 明胶载药微球明胶载药微球 ，如阿霉素明胶微球、如阿霉素明胶微球、 丝丝裂霉素明胶微球、甲胺喋呤明胶微球等裂霉素明胶微球、甲胺喋呤明胶微球等 阿霉素磁性明胶微球可靶向释放在癌症阿霉素磁性明胶微球可靶向释放在癌症病灶部
25、位病灶部位 节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产 量丰富，价格低廉量丰富，价格低廉以以-1，4键合的多糖，氨基可带有正键合的多糖，氨基可带有正 电荷电荷 无免疫原性无免疫原性-很好的植入材料很好的植入材料 可进行化学修饰可进行化学修饰-强度不同的纤维材料强度不同的纤维材料 可进行交联可进行交联-凝胶材料凝胶材料 利用带电性能可以调控物理和化学性质，利用带电性能可以调控物理和化学性质，具有智能靶向控制释放功能（胃部释放）具有智能靶向控制释放功能（胃部释放）Chandy T, Rao G H, Wilson R F, Das G S, “Development of P
26、oly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2), 77-86Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2)
27、, 69-75：由微生物制成，分子量由一万到十几万，由微生物制成，分子量由一万到十几万， 研究最多的是聚研究最多的是聚-羟基丁酸酯（羟基丁酸酯（PHBPHB）COCH2CHCH3On均聚物高度结晶性、脆、憎水性均聚物高度结晶性、脆、憎水性低毒、可在体内降解成低毒、可在体内降解成D-3D-3羟基丁酸（人体血液成分）羟基丁酸（人体血液成分）可进行共聚改性可进行共聚改性 药物控释载体药物控释载体 缝合线缝合线 人工皮肤人工皮肤聚羟基丁酸与聚羟基丁酸与 30% 30% 羟基戊酸共聚，商品名羟基戊酸共聚，商品名为为: Biopol: Biopol. . 材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结材料由原来的
28、高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料晶度低、柔顺、易于加工的医用材料. .5.3.5 海藻酸盐（多糖类化合物）海藻酸盐（多糖类化合物）l来源：从褐藻中稀碱提取而得来源：从褐藻中稀碱提取而得性质：性质：钠盐可溶于不同温度的水中，不溶钠盐可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，其钙盐不于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，其钙盐不溶于水，但在不同溶于水，但在不同pH值下会发生离子交换值下会发生离子交换成为海藻酸（酸性条件）或其一价盐（中成为海藻酸（酸性条件）或其一价盐（中性或碱性条件）。性或碱性条件）。 CaCl2海藻酸钠海藻酸钠 成囊或球成囊或球具有结肠靶向性具有结肠靶
29、向性5.3.6 蛋白类：蛋白类：白蛋白白蛋白（人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）（人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）玉米蛋白玉米蛋白鸡蛋白鸡蛋白小牛酪蛋白小牛酪蛋白均为生物可降解材料，无明显抗原性均为生物可降解材料，无明显抗原性温度加热固化交联或化学交联剂（？）固化温度加热固化交联或化学交联剂（？）固化5.3.7 淀粉与葡聚糖淀粉与葡聚糖来源：来源：玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等来源不同，分子中的直链和支链的结构不同来源不同，分子中的直链和支链的结构不同羟乙淀粉、羧甲淀粉等衍生物常作为载体材料羟乙淀粉、羧甲淀粉等衍生物常作为载体材料制备：制备：淀粉微球、纳米粒子，淀粉
30、涂敷的磁性淀粉微球、纳米粒子，淀粉涂敷的磁性或其它功能性微粒或其它功能性微粒来源：水果、农作物、植物中，如：麦类作物来源：水果、农作物、植物中，如：麦类作物青稞中青稞中葡聚糖平均含量为葡聚糖平均含量为5.25 l特点：特点：（1）抗血小板活性）抗血小板活性（2）抗纤维蛋白活性）抗纤维蛋白活性（3）低血容量情况下的血浆容量扩增）低血容量情况下的血浆容量扩增（4）通过降低血液浓度和阻止红血球聚集改善微循环）通过降低血液浓度和阻止红血球聚集改善微循环（5）葡聚糖具有降血脂、降胆固醇和预防心血管葡聚糖具有降血脂、降胆固醇和预防心血管疾病的作用，后又陆续发现疾病的作用，后又陆续发现葡聚糖的调节血糖、葡聚
31、糖的调节血糖、提高免疫力、抗肿瘤的作用提高免疫力、抗肿瘤的作用 l应用：应用：immunomagnetic iron-dextran nanoparticles and application in rapid isolation of E.coli O157:H7 from foodsOHOOHOHHHHCH2OCH2COONaHOHOHCH2OCH2COONaORHHOHORn 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物纤维素的羟基羧甲基醚化的产物阴离子型高分子电解质阴离子型高分子电解质, , 溶于水成粘稠溶液溶于水成粘稠溶液, , 加热会成果冻加热会成果冻. .常与明胶配合作复合囊材常与明胶配合作复合
32、囊材(1-5g/L SCMS(1-5g/L SCMS和和30g/L30g/L明胶按体积比明胶按体积比2:12:1混合混合), ), 用于口服肠道用于口服肠道靶向药剂靶向药剂. . HOORORHHHCH2ORHOHOHCH2OR1ORHHOHORnR：CH3COR1：CCOOHO Ref.: 中国药学杂志，中国药学杂志，2006，41（12），），885889OHOORORHHHCH2ORHOHOHCH2ORORHHHORn R：HCH3CH2CH3n: Polymer degreeOHOORORHHHCH2ORHOHOHCH2ORORHHHORn R：HCH3CH2CH(OH)CH3n: P
33、olymer degreeOCH2COnOOOOO CH2COnSn(Oct)2or ZnCl2degradationHO CH2COOHOCH2COnCH3OOOOH3CCH3Sn(Oct)2or ZnCl2degradationHOCH2COOHOCH2COnCH3CH3D-PLAL-PLADL-PLA（外消旋）（外消旋）DL-PLA（内消旋）（内消旋） OCH2CH2CH2CH2CH2COn RCOCROOnR=H , CH2R=H , CH2 PRRNnPNPNPNClClClClClCl开 环 Cat聚 合PNClClnRNH2or ROH氨 基 酸(NH2RCOOH)PNRRnR=
34、RNH or RO / NHROOH 天然载体天然载体人工合成载体人工合成载体 生物可降解性载体生物可降解性载体非生物降解性载体非生物降解性载体聚甲基丙烯酸聚甲基丙烯酸2羟乙酯（羟乙酯（PHEMA) （1）亲水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬细胞吞噬性）亲水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬细胞吞噬性 （2）PEG修饰纳米给药系统：能阻止药物微粒的凝修饰纳米给药系统：能阻止药物微粒的凝集使药物稳定，且能躲避网状内皮系统的识别和吞集使药物稳定，且能躲避网状内皮系统的识别和吞噬，延长纳米粒在体内循环时间，提高生物利用度噬，延长纳米粒在体内循环时间，提高生物利用度（3）PEG修饰蛋白质类药物：有效延长半衰期，保修
35、饰蛋白质类药物：有效延长半衰期，保留药物生物活性，提高药用蛋白质的生物利用度；留药物生物活性，提高药用蛋白质的生物利用度；（4）PEG与药物键合形成疏水性药物的与药物键合形成疏水性药物的PEG前药，前药，提高药物生物利用度，增加药物稳定性和难溶性药提高药物生物利用度，增加药物稳定性和难溶性药物的水溶性物的水溶性 1、 可用作注射用的复合溶剂，栓剂基质，软膏基质，可用作注射用的复合溶剂，栓剂基质，软膏基质，助悬剂助悬剂2、 用作固体分散体的载体增加难溶性药物的溶出速率，用作固体分散体的载体增加难溶性药物的溶出速率，如：肖玉秀等如：肖玉秀等1利用熔融法制备的以利用熔融法制备的以PEG2000为载为
36、载体的阿司匹林一体的阿司匹林一PEG 2000(1：9)固体分散体，其药固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物。物溶出速度显著高于原料药及物理混合物。 3、 修饰蛋白修饰蛋白 1991年年PEG修饰的腺苷脱氨基酶修饰的腺苷脱氨基酶(PEGADA) 2成为通过美国成为通过美国FDA认证的第一种修饰蛋白，它用于认证的第一种修饰蛋白，它用于治疗因腺苷脱氨基酶缺乏引起的严重综合免疫缺陷治疗因腺苷脱氨基酶缺乏引起的严重综合免疫缺陷症。被修饰后的大分子的免疫原性大大降低，体内症。被修饰后的大分子的免疫原性大大降低，体内循环时间明显延长。循环时间明显延长。4、 疏水性药物制成疏水性药物制成PE
37、G前药前药 Greenwald等等3发现用发现用PEG修饰过的紫杉醇修饰过的紫杉醇可以提高原药的水溶性，延长其在体内的半衰可以提高原药的水溶性，延长其在体内的半衰期，还可以减小紫杉醇的毒副作用，并证明可期，还可以减小紫杉醇的毒副作用，并证明可用作前药。用作前药。 5 、修饰脂质体、修饰脂质体4 目前，目前，PEG修饰的阿霉素脂质体在国外已修饰的阿霉素脂质体在国外已经批准上市，与原型药物相比，降低了心脏毒经批准上市，与原型药物相比，降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内更好地发挥性，增强了病人的耐受性，在体内更好地发挥了控释和靶向药物的作用。了控释和靶向药物的作用。 6、 修饰其他载体，如修
38、饰其他载体，如PEG与聚乳酸共聚，与聚乳酸共聚，PEG接枝共聚等接枝共聚等References:1.肖玉秀耿灏张凯阿司匹林固体分散物的研究肖玉秀耿灏张凯阿司匹林固体分散物的研究中中国现代应用药学志国现代应用药学志,1999,16 (5)：2022 2. Inada Y., Furukawa M., Sasaki H.,et al,Biomedical and biotechnological applications of PEG- and PM-modified proteinsJ,Trends Biotechnol.,1995, 13: 8691 3. Greenwald R.B.，Cho
39、e Y.H.，Conover C.D.,et a1,Efective drug delivery by PEGylated drug conjugatesJ,Adv Drug Deliv Rev,2003,55(2):2172504. Yan J.Q., Tong Y., Wang J.Y., Preparation and antitumor effect of taxol-containing lipesome J,Pharm Biotech (in Chinese), 1996,3(3):154157 OCH2COnOCH2COnCH3OOOOH3CCH3Sn(Oct)2or ZnCl2
40、degradationHOCH2COOHOCH2COnCH3CH3 优点：优点：1、海藻盐纳米凝胶是水溶性的、海藻盐纳米凝胶是水溶性的2、物理交联，不产生其它副作用、物理交联，不产生其它副作用3、pH敏感，可控与靶向释放敏感，可控与靶向释放4、加工过程均在水性介质中，中性环、加工过程均在水性介质中，中性环境境 ，可以保护蛋白质药物的活性，可以保护蛋白质药物的活性药物药物1:1包合物包合物1:2包合物包合物1:1包合物包合物 +水凝胶：是由亲水性高分子借助化学键或其水凝胶：是由亲水性高分子借助化学键或其它键（氢键、离子键、疏水键等）交联形它键（氢键、离子键、疏水键等）交联形成的一类可吸水膨胀的三
41、维网络材料）成的一类可吸水膨胀的三维网络材料）特点：特点：l三维网络、吸水膨胀三维网络、吸水膨胀l高度的生物相容性高度的生物相容性l环境响应（温度、环境响应（温度、pH、离子强度等、离子强度等)lRef.: 药物新剂型与新技术第二版，陆彬主编，药物新剂型与新技术第二版，陆彬主编，193页页水凝胶载体释药机制：水凝胶载体释药机制：溶胀扩散控制溶胀扩散控制材料溶蚀控制材料溶蚀控制水凝胶载体种类：水凝胶载体种类：天然：聚多糖、聚藻酸、葡聚糖、纤维素、蛋天然：聚多糖、聚藻酸、葡聚糖、纤维素、蛋白质（明胶、白蛋白）等白质（明胶、白蛋白）等合成：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯合成：聚丙烯酸、聚甲基丙烯
42、酸、聚甲基丙烯酸酸2羟乙酯（羟乙酯（PHEMA)等等l水凝胶的制备方法：水凝胶的制备方法：（1）交联剂存在时的聚合反应（）交联剂存在时的聚合反应（PHEMA）（2）水溶性聚合物的共价交联（壳聚糖等）水溶性聚合物的共价交联（壳聚糖等）（3）离子配位物理交联（海藻酸盐）离子配位物理交联（海藻酸盐）（4）特异性反应（如蛋白质类可逆性变性、盐）特异性反应（如蛋白质类可逆性变性、盐析）析）pH敏感敏感：壳聚糖凝胶，戊二醛或三聚磷盐交联：壳聚糖凝胶，戊二醛或三聚磷盐交联7.3.4 药物智能释放系统药物智能释放系统lpH响应机制响应机制:l温度敏感温度敏感：（PNIPAAm)l结构式：结构式：CH2CHCO
43、NRRR R= H,CH3CH2CH3CHCH3CH3etc.or,l温度敏感释放机制：温度敏感释放机制：挤出（挤出（LCST）扩散（扩散（LCST）l温度温度lpHl光敏光敏l磁性磁性l实现病灶部位的靶向控制释放实现病灶部位的靶向控制释放水难溶性药物水难溶性药物 树枝状大分子（水溶性）树枝状大分子（水溶性）难溶性药物溶解难溶性药物溶解lRef: J. Controlled Release, 93(2003), 124.A：低温条件下温：低温条件下温敏材料呈无规线团敏材料呈无规线团状，药物可缓慢释状，药物可缓慢释放放B：温度升高至：温度升高至LCST后，温敏材后，温敏材料收缩，药物释放料收缩，
44、药物释放通道通道 打开，药物快打开，药物快速释放速释放 LCSTABC药物释放药物释放药物释放温度升高ABLCST（1）Dendrimers分子与分子与DNA分子结合成分子结合成复合物（复合物（Dendrimers-DNA)（2） Dendrimers-DNA复合物（阳离子）复合物（阳离子）与细胞膜表面糖蛋白（负电荷）结合与细胞膜表面糖蛋白（负电荷）结合（3）通过胞吞机制进入细胞质）通过胞吞机制进入细胞质（1）非生物材料，无免疫原性）非生物材料，无免疫原性（2）与病毒载体不同，无遗传毒性和细胞毒性，）与病毒载体不同，无遗传毒性和细胞毒性，不会导致细胞转移与死亡不会导致细胞转移与死亡（3）树枝状
45、结构，大量表面电荷分布，基因转移）树枝状结构，大量表面电荷分布，基因转移效率较高效率较高（4）可介导外源基因在宿主细胞染色体）可介导外源基因在宿主细胞染色体DNA中的中的整合，获得转基因的长期、稳定表达整合，获得转基因的长期、稳定表达（5）可保护转导基因不被破坏，更稳定发挥作用）可保护转导基因不被破坏，更稳定发挥作用（6）具有抵抗或杀死某种病毒（包括）具有抵抗或杀死某种病毒（包括HIV）的作用）的作用l材料的表征包括材料的表征包括显微结构研究显微结构研究性能测试性能测试结构性能关系结构性能关系材料深加工、改造与使用过程中的变化材料深加工、改造与使用过程中的变化机理机理l纳米材料的重要微观特征：
46、纳米材料的重要微观特征：l（1）粒子的尺寸、分布和形貌）粒子的尺寸、分布和形貌l（2）表面与界面特性）表面与界面特性l（3）粒子的完整性和缺陷）粒子的完整性和缺陷l（4）相组成和分布）相组成和分布l（5）界面的厚度和凝聚力，跨界面的成）界面的厚度和凝聚力，跨界面的成分分布（层状结构）分分布（层状结构）9.2 纳米材料的结构表征方法纳米材料的结构表征方法 按仪器原理可分为：按仪器原理可分为：（1）直接观察的显微仪器：）直接观察的显微仪器：高分辨透射电镜高分辨透射电镜 （HRTEM）、扫描探针显微镜（）、扫描探针显微镜（SPM）、）、 原子力显微镜（原子力显微镜（AFM）、场离子显微镜（）、场离子
47、显微镜（FIM）（2）非直接观察测试仪器：）非直接观察测试仪器：X射线衍射仪（射线衍射仪（XRD）、）、 激光粒度分析仪器、穆斯堡尔谱仪（激光粒度分析仪器、穆斯堡尔谱仪（MS）、）、 拉曼散射仪（拉曼散射仪（RS）、中子衍射仪、核磁共振）、中子衍射仪、核磁共振（3）其他测试仪器：）其他测试仪器：示差扫描库仑仪、原子吸收示差扫描库仑仪、原子吸收 光谱仪、荧光仪、光谱仪、荧光仪、ZETA电位仪、质谱仪、电位仪、质谱仪、 电子能谱仪、表面力仪、摩擦力显微镜等电子能谱仪、表面力仪、摩擦力显微镜等lX射线衍射射线衍射 XRDl透射电子显微镜透射电子显微镜 TEMl扫描电子显微镜扫描电子显微镜SEMl激光
48、粒度仪激光粒度仪l激光小角散射法等激光小角散射法等l分辨率约为分辨率约为1nm左右左右l用于用于 研究纳米材料的结晶情况，观察纳米研究纳米材料的结晶情况，观察纳米粒子的形貌、分散情况，粒子的形貌、分散情况， 测量和评估纳米测量和评估纳米粒子的粒径。粒子的粒径。图图9-1 纳米微球透射电镜图纳米微球透射电镜图(TEM)图图9-2 扫描电子显微镜扫描电子显微镜(SEM)l用于测定粒子内部晶态及非晶态结构用于测定粒子内部晶态及非晶态结构图图9-2 X-射线衍射图射线衍射图1020304050602 theta (degree)PEGDAGNP 贮存3个月PEGSAGNP 贮存3个月PEGDAGNP
49、贮存8个月PEGSAGNP 贮存8个月l包包 括：括：l扫描隧道电子显微镜扫描隧道电子显微镜l原子力显微镜原子力显微镜l扫描力显微镜扫描力显微镜l弹道电子发射显微镜弹道电子发射显微镜l扫描近场光学显微镜扫描近场光学显微镜l扫描热显微镜扫描热显微镜l磁力显微镜磁力显微镜l光子扫描隧道显微镜等光子扫描隧道显微镜等 原子力显微镜原子力显微镜AFM原理：通过测量扫描探针和样品表面间原理：通过测量扫描探针和样品表面间的相互作用力，获得表面点力的图。的相互作用力，获得表面点力的图。图图9-3 原子力显微镜图原子力显微镜图图图9-3 原子力显微镜图原子力显微镜图l高分辨率高分辨率 STM和和AFMl 透射电
50、子显微镜透射电子显微镜TEMl低分辨率低分辨率 扫描电子显微镜扫描电子显微镜SEM几种常见结构分析方法分辨率从高到低：几种常见结构分析方法分辨率从高到低：l紫外可见光谱法紫外可见光谱法 UV-Visl红外红外( IR )及拉曼光谱及拉曼光谱l傅里叶变换红外光谱法傅里叶变换红外光谱法 FTIRl穆斯堡尔谱学穆斯堡尔谱学l有机质谱法有机质谱法 OMSl主要包括：主要包括：l差热分析差热分析 DTAl示差扫描热分析示差扫描热分析 DSCl热重分析热重分析 TGl如：把如：把Al2O3、SiC、金刚石纳米粒子填、金刚石纳米粒子填充在充在Ni、Cr及其合金中形成复合镀层，及其合金中形成复合镀层，可以显著
